Vad gör ett läkemedel till en primär humörstabilisator? | molekylär psykiatri

Vad gör ett läkemedel till en primär humörstabilisator? | molekylär psykiatri

Anonim

Abstrakt

Uttrycket "humörstabilisator" har använts för ett antal mediciner för behandling av patienter med bipolär störning. Den operativa definitionen av egenskaperna hos ett humörstabiliserande läkemedel har varierat beroende på egenskaperna hos specifika läkemedel och sjukdomens kliniska egenskaper. Slumpmässiga kontrollerade försök med agenter som accepterats eller föreslagits som humörstabilisatorer granskas för att samla tillgängliga bevis till stöd för detta påstående. Dessutom granskas potentiella farmakologiska mekanismer som ligger bakom humörstabiliserande effekter av etablerade föreningar.

Introduktion

Bipolär störning är en vanlig, återkommande, ofta livslång, större psykiatrisk störning och ett stort folkhälsoproblem. 1 Denna sjukdom kännetecknas av återkommande maniska, blandade och depressiva episoder. Dessa avsnitt består i sin tur av störningar i humör, tanke, beteende och uppfattning. 2 Utan behandling är bipolär sjukdom associerad med betydande risker för sjuklighet och dödlighet. Data från ett antal långsiktiga utfallsstudier indikerar att full återhämtning från diskreta humörepisoder ofta ligger efter symptomatisk förbättring under många månader. 3, 4, 5 Prognos för full återhämtning från akuta episoder verkar också påverkas av antalet tidigare episoder, och återkommande episoder är förknippade med risken för progressiv försämring av funktionen. Svar på minst en primär humörstabilisator, litium, verkar vara omvänt relaterad till antalet tidigare humörsepisoder en patient har upplevt. 6 Bipolär sjukdom var den sjätte ledande orsaken till funktionshinder världen över 1990. 7 Denna sjukdom kan också vara dödlig. Minst 25% av patienterna försöker självmord, och patienter med blandade episoder visar ökade frekvenser av självmordstankar. 8, 9 Dessa potentiellt förödande effekter av bipolär störning gör tidig noggrann diagnos och grundlig behandling nödvändig. Sedan litium infördes för mer än 50 år sedan har farmakologisk behandling varit hörnstenen i hanteringen av denna sjukdom. 10

Kliniska behandlingsmål

De diagnostiska kriterierna för mani och depression, som specificeras i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition-Text Revision (DSM-IV-TR) , 11 består av symtom som återspeglar störningar i humör, tanke, beteende och uppfattning. Andra symptom på mani som inte listas i DSM-IV-TR inkluderar ångest, fientlighet, impulsivitet, våld, dålig insikt, förvirring, nedsatt minne och sensorisk hyperakuitet. 12 Sammantaget är dessa symtom målen för farmakologiska och psykoterapeutiska ingrepp och kräver mer olika terapeutiska åtgärder än vad uttrycket "humörstabilisering" antyder.

Den stereotypa karakteriseringen av mani som ett tillstånd av varaktig eufori och grandiositet gäller för en minoritet av patienterna. Data från många fenomenologiska studier av maniskt syndrom indikerar att de flesta patienter upplever irritabilitet (80%), deprimerad humör (72%) och humörlabilitet (69%), så ofta som eufori (71%). 13 Övervägande av specifika humörstillstånd eller deras kombination bestäms delvis av svårighetsgraden av sjukdomar och komorbida psykiatriska sjukdomar, såsom alkohol- och droganvändningsstörningar och ångeststörningar. 14

Kognitiv dysfunktion i varierande grad är vanligt vid mani och depression. Storslagenhet (78%) och racingtankar (71%) är vanliga icke-psykotiska kognitiva störningar i mani. 13 Nedsatt insikt och bristande igenkänning av symtom är också vanliga i mani. 14 Ouppmärksamhet, obeslutsamhet och psykomotorisk retardering är vanliga kognitiva symtom på depression.

Studier av prevalensen av beteendessymtom hos mani fann att de vanligaste manifestationerna var tryckspråk (98%), logorré (89%), psykomotorisk agitation (87%), minskat behov av sömn (81%), hypersexualitet (57%) och extravagant beteende (55%). 13 Andra, mindre frekventa, symtom inkluderade våld (49%), religiositet (39%), regression (28%) och katatoni (22%), vilket är vanligare vid humörstörningar än schizofreni. 13 Även om patienter med bipolär depression ofta uppvisar symtom som inte kan skiljas från (unipolär) större depressiv störning, tyder vissa studier på att atypiska egenskaper hos hypersomni, hyperfagi och blyförlamning kan vara vanligare hos bipolära patienter. 15

Psykotiska eller perceptuella symtom är en vanlig komplikation av mani. I studier granskade av Goodwin och Jamison upplevde 13 åtminstone två tredjedelar av patienter med bipolär störning psykos under en humörepisod, och i nyligen uppgifter från Stanley Foundation Bipolar Network rapporterade mer än 90% av patienterna att de upplevde psykotiska symtom under minst en humörepisod (Keck PE et al , opublicerade data). Alla former av psykos, inklusive hallucinationer, illusioner (humör-kongruenta och humör-inkongruenta; förstklassiga Schneiderianska symtom) och formell tankestörning, kan uppstå under maniska eller blandade avsnitt. 16 Förekomsten av psykos vid bipolär depression har undersökts mindre omfattande, men kan förekomma hos upp till en tredjedel av patienterna. 17 Eftersom de akuta affektiva episoderna av bipolär sjukdom kännetecknas av detta brett spektrum av symtom, skulle primära humörstabiliserande medel idealiskt ha effekt vid behandling av flera symptomdomäner.

Kurs av sjukdomar och förebyggande av återfall

Bipolär sjukdom är en återkommande sjukdom hos mer än 90% av patienterna som upplever en manisk index-episod. 18 Förebyggandet av humörepisoder, utrotning av subepromodssymptom på interepisoden och hämning av den inneboende cykliciteten och humörbarheten som kännetecknar sjukdomen är de viktigaste målen för långvarig farmakologisk hantering av bipolär störning. Tyvärr, på grund av många metodologiska hinder, har randomiserade kontrollerade studier av underhållsbehandling vid bipolär störning varit svåra att utföra. 19 Traditionellt sett har humörstabiliserande mediciner, t.ex. litium, divalproex och karbamazepin, varit antimaniska medel. 20 Effekten vid behandling av akut mani innebär emellertid inte nödvändigtvis att ett medel också har antidepressiva eller profylaktiska effekter. Det är möjligt att ett medel som är effektivt för att förhindra humörepisoder kan ha begränsat till ingen effekt vid behandling av akuta episoder. En sådan medicinering med selektiv profylaktisk fördel skulle hantera kärnkrafterna för bipolär störning, dess cykliskhet och benägenhet för återfall. Hittills har en sådan agent ännu inte identifierats.

Primära humörstabilisatorer

Även om bipolär störning är en ärftlig biologisk sjukdom, förblir dess etiologi och patofysiologi otydlig. Således har farmakologisk behandling av bipolär störning empiriskt baserats på resultaten av randomiserade kontrollerade studier av medel som observerats av kliniker-forskare för att vara terapeutiska för olika symtom på sjukdomen. Humörstabiliserande mediciner är effektiva för att lindra symtomen på sjukdomen, men kan inte sägas återställa normal homeostas till de underliggande biologiska mekanismerna för sjukdomen baserat på aktuell förståelse. Framväxande data från neuroimaging och prekliniska studier tyder på att bipolär störning kan vara förknippad med nedsatt strukturell plasticitet och cellers elasticitet. 21, 22

Under åren har termen "stämningsstabilisator" blivit synonymt med litiums terapeutiska effekter: förbättring av humör och psykotiska symtom under maniska episoder och förebyggande av efterföljande humörsepisoder med underhållsbehandling på terapeutiska nivåer. 20 Betydande forskningsinsatser har ägnats åt att avslöja mekanismen / mekanismerna genom vilka litium utövar sina humörstabiliserande åtgärder. 21, 22 Parallellt med grundläggande forskning inom litiumneurofarmakologi avslöjade data från kliniska studier luckor i litiums terapeutiska effekter. Patienter med svår mani, 13 snabb cykling 23 och blandade episoder 24 har rapporterats ha lägre svarsfrekvens på litium än patienter utan dessa kliniska egenskaper. Förutom dessa begränsningar av litiums effektivitet, är litium förknippat med ett antal besvärande dagliga effekter som begränsar dess tolerabilitet hos en betydande minoritet av patienterna. 25 Dessa begränsningar har stimulerat utvecklingen av farmakologiska alternativ för patienter som är intoleranta eller dåligt känsliga för litium. Under flera decennier efter introduktionen av litium var det dock små framsteg i utvecklingen av andra mediciner med humörstabiliserande egenskaper. Under de senaste åren har en spridning av nya medel aktivt studerat sina potentiella humörstabiliserande egenskaper. 26

Divalproex godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) 1994 för behandling av maniska episoder associerade med bipolär sjukdom. Olanzapine fick liknande godkännande år 2000. Divalproex och olanzapin utvidgade det terapeutiska utbudet av humörstabiliserande medel med samma effekt i maniska och blandade episoder 24, 27 och akut effekt hos patienter med snabb cykling. 27, 28 Data från slumpmässiga kontrollerade studier indikerar att divalproex och olanzapin effektivt förbättrar beteendemässiga, perceptuella och kognitiva symtom hos patienter med akuta maniska eller blandade episoder. 27, 29, 30, 31, 32 Nya uppgifter indikerar också att, till skillnad från typiska antipsykotiska medel, som utövar antimaniska effekter men också kan vara depressogena, förbättrade olanzapin både maniska och depressiva symtom jämfört med haloperidol. 32

Det finns för närvarande inga publicerade data från randomiserade kontrollerade studier beträffande effekten av divalproex eller olanzapin vid behandling av akut bipolär depression. Endast indirekta bevis finns tillgängliga som antyder att dessa medel också kan ha antidepressiva effekter vid bipolär depression. 24, 27, 32, 33, 34 I en placebokontrollerad randomiserad jämförelse av effekten av divalproex och litium vid förebyggande av återfall till maniska eller depressiva episoder, var det ingen signifikant skillnad i tid för återfall mellan de tre behandlingsgrupperna. 35 I en sekundäranalys var det dock signifikant mindre troligt att patienter som började försöket med divalproex och randomiserades för att fortsätta divalproex återfall än patienter som randomiserats till placebo. Det finns inga publicerade randomiserade kontrollerade studier av olanzapin vid underhållsbehandling av bipolär störning. Data från öppna studier antyder att det kan ha effekt vid långvarig hantering av patienter med bipolär störning, 36, 37, men dessa observationer kräver bekräftelse i kontrollerade studier.

Även om data som är tillräckliga för en godkänd amerikansk FDA-indikation för att behandla någon fas av bipolär störning saknas för karbamazepin, tyder studier på akut mani, depression och profylax att detta medel också har humörstabiliserande egenskaper. 38 Effekten av karbamazepin vid behandling av akut mani var överlägsen placebo i en övergångsstudie, 39 och jämförbar med litium 40, 41 och klorpromazin 42, 43 i jämförelsestudier. Tre små placebokontrollerade studier visade att karbamazepin hade effekt som monoterapi eller i samband med litium hos patienter med bipolär depression. 44, 45, 46 Effekten av karbamazepin som underhållsbehandling har mindre tydligt underbyggts. 47 Tolkning av resultaten från den enda placebokontrollerade studien begränsas av användningen av antimaniska och antidepressiva läkemedel för genombrottssymtom under försöket. 48 Två jämförelsestudier med litium avslutades nyligen. 49, 50 I den första studien krävde patienter som fick karbamazepin signifikant mer kompletterande mediciner för genombrottssymtom och upplevde betydligt fler biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts. 49 I den andra studien var återfallshastigheterna inte signifikant olika mellan litium- och karbamazepinbehandlade patienter. 50

Kandidatagenter

I slutet av 1980-talet och början av 1990-talet föreslogs de tymoleptiska egenskaperna hos den prototypiska atypiska antipsykotiska, clozapin, förstördes för att vara humörstabiliserande och därmed åtskilda från den specifika antimaniska aktiviteten hos typiska medel. 51 Dessa observationer har huvudsakligen baserats på fallrapporter och fallserier hos patienter med bipolär störning och den bipolära subtypen av schizoaffektiv störning. 51, 52, 53, 54 Två randomiserade kontrollerade studier av clozapinbehandling av patienter med bipolär sjukdom har hittills publicerats. 55, 56 En slumpmässig, kontrollerad studie fann jämförbar effekt för clozapin och klorpromazin vid behandlingen av inlagda patienter med akut bipolär mani. 55 Den andra slumpmässiga kontrollerade studien jämförde tillsatsen av clozapin kontra behandling som vanligt hos patienter som uppvisade maniska symtom med behandlingsrefraktär bipolär eller schizoaffektiv störning. 56 I denna långvariga underhållsstudie var clozapin överlägsen behandlingen som vanligt.

Från dessa initiala intryck av clozapins uppenbara humörstabiliserande aktivitet, liksom bevisen på olanzapins effektivitet i behandlingen av maniska och blandade avsnitt hos patienter med bipolär störning, har ett stort intresse vuxit för potentialen hos andra atypiska antipsykotika som humörstabiliserande medel. . Hittills finns det inga kontrollerade studier av någon atypisk antipsykotisk vid akut behandling av bipolär depression, endast preliminära observationer från fallserier. 36, 37, 57, 58, 59liknande sätt finns det inga förblindade kontrollerade studier av dessa medel vid underhållsbehandlingen av bipolär störning. Risperidon var jämförbar i effekt med haloperidol och litium i en liten 4-veckors jämförelsestudie på inlagda patienter med akut bipolär mani. 60 Denna studie hade otillräcklig kraft för att upptäcka möjliga skillnader i effektivitet bland dessa medel. En andra kontrollerad studie av risperidon jämförde dess effekt med haloperidol och placebo som kompletterande behandling med litium eller divalproex. 61 Båda antipsykotika gav signifikant större minskningar av maniska symtom än placebo under de första två veckorna av försöket. Ziprasidon har studerats i en stor, multicenter, placebokontrollerad studie hos patienter med akut bipolär mani. 62 I denna studie var ziprasidon överlägsen placebo när det gäller att minska maniska, psykotiska, kognitiva och beteendemässiga symtom. Dessa fynd bekräftade tidigare intryck av ziprasidons tymoleptiska effekter från kontrollerade studier hos patienter med schizoaffektiv störning. 63 Data från kontrollerade studier av quetiapin vid bipolär sjukdom är inte tillgängliga. Preliminära observationer från fallserier tyder emellertid på att detta medel också kan ha antimaniska 63, 64 och antidepressiva effekter vid bipolär störning. 65

Nya antiepileptiska medel studeras också aktivt som potentiella humörstabiliserande medel. Gabapentin, lamotrigin, oxkarbazepin och topiramat har studerats i randomiserade kontrollerade studier hos patienter med bipolär sjukdom. Två studier bedömde effekten av gabapentin vid behandling av affektiva symtom. 66, 67 I båda studierna var effekten av gabapentin inte signifikant annorlunda än placebo.

Lamotrigin har studerats i randomiserade kontrollerade studier i alla faser av bipolär störning. Tre studier bedömde effekten av lamotrigin i behandlingen av akut bipolär mani eller hypomani. 67, 68, 69 Den första studien randomiserade patienter med bipolära I- och II-störningar till lamotrigin, gabapentin eller placebo i en crossover-serie av 6-veckors monoterapiförsök. 67 Det fanns inga signifikanta skillnader mellan de tre behandlingsgrupperna i minskning av maniska symtom. I den andra studien randomiserades polikliniska patienter med maniska, blandade eller hypomana symtom som var otillräckligt responsiva eller intoleranta mot litium vid terapeutiska doser för att få lamotrigin eller placebo under 8 veckor. 68 Lamotrigin eller placebo tillsattes antingen till pågående litiumbehandling eller administrerades som monoterapi till patienter som inte tål litiumbiverkningar. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan lamotrigin och placebo i minskning av maniska symtom eller svarsfrekvens. I en annan liten inpatientstudie var lamotrigin jämförbart med litium för att minska akuta maniska symtom. 69 Dessa två senare studier hade emellertid otillräckliga provstorlekar för att upptäcka signifikant skillnad mellan behandlingsgrupper, och litiumkomparatorstudien saknade en placebogrupp och använde en låg terapeutisk litiumdos på 800 mg dag 1. Till skillnad från dessa tvetydiga resultat i bipolära maniundersökningar var lamotrigin överlägset placebo i en stor, multicenter, placebokontrollerad, parallellgruppstudie som monoterapi hos patienter med akut bipolär depression. 70 Dessutom fanns det inga signifikanta skillnader i andelen patienter som växlade till maniska eller blandade episoder mellan lamotrigin- och placebo-behandlingsgrupperna. Slutligen jämfördes lamotrigin med placebo i en underhållsstudie mot förebyggande av återfall vid polikliniker med snabba bipolära I- och II-störningar. 71 Lamotrigin var överlägsen placebo i tid efter behov av kompletterande mediciner och varaktighet i studien för bipolära II-patienter, men inte bipolära I-patienter. Dessa resultat överensstämmer med hypotesen att lamotrigin kan ha antidepressiva, men inga signifikanta antimaniska effekter vid bipolär störning. Denna profil har använts för att föreslå en alternativ definition av en humörstabilisator, ett läkemedel som effektivt behandlar åtminstone en aspekt av bipolär störning utan att förvärra andra faser av sjukdomen. 20

Oxcarbazepin, ett antiepileptiskt läkemedel relaterat till karbamazepin, har studerats i två aktiva komparatorförsök i akut bipolär mani: en vs haloperidol 72 och en mot litium. 73 Det fanns inga signifikanta skillnader i effekt bland behandlingsgrupperna i dessa två studier. Studierna saknade dock tillräcklig kraft för att upptäcka potentiell terapeutisk skillnad och innehöll ingen av placebo-kontrollgrupperna. Inga studier har, såvitt vi vet, utvärderat effekten av oxkarbazepin vid behandling av bipolär depression. Två studier av underhållsbehandling med oxkarbazepin var för små för att tolka. 74, 75

Topiramate har studerats i en randomiserad placebokontrollerad studie hos patienter med akut bipolär mani. 76 En interimsanalys av denna studie avslöjade effekttrender för topiramat (vid ungefär 250 mg dag -1 och 500 mg dag −1 ) jämfört med placebo i minskning av maniska symtom. Vid slutet av studien fanns det emellertid inga signifikanta skillnader i effektiviteten i minskning av maniska symtom bland topiramatdosgrupperna och placebo.

Primära humörstabilisatorer och verkningsmekanismer

Ett antal farmakologiska medel har eller studerats som potentiella humörstabilisatorer. Data som stöder effekt vid behandling av olika symptomdomäner i mani är störst för litium, divalproex, olanzapin, typiska antipsykotika och ziprasidon. Mer beskedna bevis finns för karbamazepin, oxkarbazepin, risperidon och lamotrigin som antimaniska medel. Humörstabilisatorer som antidepressiva medel vid akut bipolär depression har studerats mycket mindre. Övertygande data för effekt vid bipolär depression är endast tillgängliga för litium och lamotrigin. På liknande sätt finns underhållseffektivitetsdata från randomiserade kontrollerade studier endast tillgängliga för litium, med mer begränsade data för divalproex, karbamazepin och lamotrigin. Dessa läkemedel representerar ett brett utbud av molekyler med en ännu större mångfald av farmakologiska mekanismer. Vissa vanliga mekanismer kan delas mellan vissa agenter. Till exempel kan de atypiska antipsykotika utöva antimaniska effekter via dopamin D2-receptorantagonism och antidepressiv aktivitet genom serotonin 5HT2-receptorantagonism. 77, 78, 79 Även om dessa föreslagna mekanismer kan vara alltför förenklade, representerar de verkliga farmakologiska skillnader mellan atypiska och typiska antipsykotika, som i sin tur kan återspegla de enkelriktade (antimaniska) effekterna av typiska medel jämfört med bidirektionella (antimaniska och antidepressiva) effekter av atypiska. Effekterna av beprövade och förmodade humörstabilisatorer på andra neurotransmitter-system och receptorer kan också vara relevanta för deras tymoleptiska effekter. Dysregulering av neurotransmission innefattande katekolaminer, 80 acetylkolin, 81 serotonin, 82 GABA 83 och glutamat 84 har varit inblandade i patofysiologin för bipolär störning. Neuronal sensibilisering och tändning har också föreslagits som möjliga patofysiologiska mekanismer. 85 Nyligen har hjärnan härledd neurotrofisk faktor visat sig kontrollera dopamin D3-receptoruttryck och utlösa beteendemässig sensibilisering genom att inducera överuttryck av denna receptor. 86 Effekterna av atypiska antipsykotika på D 3- receptorer kan representera en outforskad mekanism som bidrar till deras humörstabiliserande egenskaper. 87

Dessa eller andra receptorinteraktioner kan också helt enkelt representera de mest öppna och lätt mätbara farmakologiska egenskaperna hos atypiska medel. Effekterna av de atypiska antipsykotika och nya antiepileptika på andra messenger-system och cellöverlevnadsvägar, inklusive cAMP-svarelementbindande protein, hjärnan härledd neurotrofisk faktor, Bcl-2 och mitogenaktiverade proteinkinaser, har ännu inte studerats ingående. Vissa av dessa medel kan ha humörstabiliserande effekter via dessa mekanismer. 21, 22, 88

Humörstabiliserande medel kan också utöva terapeutiska effekter via mekanismer som endast är indirekt eller perifert relaterade till patofysiologin för bipolär störning. Sådana effekter kan vara additiva eller synergistiska och öka möjligheten att behandling med mer än ett medel, var och en utövar effekter på olika punkter längs en patofysiologisk process, kan vara mer fördelaktigt vid akut och långvarig behandling än behandling med enbart enbart medel. Denna möjlighet har nyligen stöds av preliminär akut behandling 61, 89 och underhållsstudier. 50, 90

Slutsatser

Under de senaste åren har snabba framsteg inom grundläggande och klinisk neurovetenskap gett ett antal potentiella primära humörstabiliserande mediciner och ett lovande sätt att utforska och förstå de mekanismer som dessa medel kan utöva sina terapeutiska effekter. I takt med att ytterligare framsteg uppstår bör behandlingen, prognosen och livskvaliteten hos patienter med bipolär störning avsevärt förbättras.