Vad har framtiden för behandlingen av fuchs endotel dystrofi; kommer "keratoplasti" fortfarande att vara ett giltigt förfarande? | öga

Vad har framtiden för behandlingen av fuchs endotel dystrofi; kommer "keratoplasti" fortfarande att vara ett giltigt förfarande? | öga

Anonim

ämnen

  • sjukdomar
  • Transplantation

Abstrakt

Fuchs endotelisk hornhinnedystrofi (FECD) är en välkänd hornhinnesjukdom kännetecknad av närvaron av kollagena vårtor som sträcker sig från Descemet membran (guttae) och endotelcellulär dysfunktion på grund av cellförlust och / eller degeneration. På grund av den karakteristiska onormala cellmorfologin som ses med spekulär mikroskopi såväl som den begränsade regenererande kapaciteten in vivo , ansågs endotelcellerna vara "dystrofiska". FECD hanteras därför vanligtvis genom utbyte av endotel med donatorvävnad med hjälp av en penetrerande eller endotelial keratoplasti. Det senare förfarandet har nu förfinats till den isolerade transplantationen av ett givande Descemet-membran och dess endotel, benämnt Descemet-membranendotelkeratoplasti (DMEK). Oväntat tycktes den kliniska observationen som gjordes efter DMEK utmana det nuvarande konceptet om tillståndet av endotelet i FECD; vi observerade faktiskt en viktig roll för den "dystrofiska" värdendotelet vid återendotelisering av den denuded DM och efterföljande hornhinneavstånd. Dessutom fick nyligen genomförda studier avseende patofysiologi för FECD oss att inse att endotelcellerna inte är "dystrofiska" i sig , men under tiden kan ha fått en dysfunktion istället. I detta dokument beskrivs skälen bakom detta nya koncept och diskuterar utifrån detta möjligheterna för framtida, mindre invasiva behandlingsmetoder för FECD.

Introduktion

Fuchs endotelisk hornhinnedystrofi (FECD) är en endotelcelldysfunktion på grund av cellförlust och / eller degeneration. 1, 2 Störningen har fyra distinkta stadier. I de tidiga stadierna reduceras synskärpan med "guttae", det vill säga kollagena vårtor som sträcker sig från Descemet-membranet som komprometterar den optiska funktionen hos hornhinnan. 1, 2 I de avancerade stadierna visar hornhinnan ödem som ett resultat av minskad endotelpumpfunktion. 2, 3, 4, 5, 6 Denna enhet erkändes först av Dr Ernst Fuchs i början av 1900-talet, med den enda tillgängligheten av en upplyst slitslampa med ljus. Endotelens funktion var ännu inte känd, och eftersom tillståndet verkade irreversibelt ansågs hornhinnan vara "dystrofiskt". Tillståndet beskrevs först vara en "epitel dystrofi", och termen utvecklades senare till en "kombinerad dystrofi" och "endotel dystrofi". Den övergripande kliniska bilden tycktes passa in i definitionen av termen "hornhinnedystrofi", som först användes för att hänvisa till "en grupp ärftliga hornhinnesjukdomar som är typiska bilaterala, symmetriska, långsamt progressiva och utan relation till miljö- eller systemfaktorer". 7

Vi vill dock utmana detta koncept; enligt vår mening är endotelcellerna inte "dystrofiska" i sig , men i de flesta fall kan de ha fått en dysfunktion istället. Denna idé är baserad på kliniska observationer som nyligen visade den viktiga rollen för den "dystrofiska" värdendotelet vid hornhinneavstånd efter endotelkeratoplasti, 8, 9, 10 och aktuell kunskap om patofysiologi för FECD. 11, 12 Mer detaljerad kunskap om FECD-etiologi kan till och med öppna dörren till utvecklingen av nya, mindre invasiva behandlingsmetoder och få långtgående konsekvenser för patienter, hornhinnekirurger och ögonbanker.

Metod : PubMed och Google Scholar användes för att söka i litteraturen. De huvudsakliga söktermen som användes var: 'Corneal dystrofi', 'Fuchs endotelial dystrofi', 'Pathophysiology AND Fuchs endothelial dystrophy', 'Gen AND Fuchs endothelial dystrophy', 'Oxidativ stress OCH Fuchs endotel dystrofi', 'Gene AND Fuchs endotel dystrofi', 'Oxidativ stress OCH Fuchs endotel dystrofi', 'Keratoplasty' keroplastik ', ' Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty ', ' Sårläkning OCH hornhinneaendotel, 'Regenerering OCH hornhinneaendotel, ' Migration OCH hornhinneaendotel ', ' Kultur OCH hornhinneaendotel ', Stamceller OCH hornhinneaendotel', 'Spontan clearance OCH keratoplasti ', ' Donatorendotelceller OCH keratoplasti ', ' Mottagare OCH värd- OCH endotelceller OCH keratoplasti '.

Kliniska observationer efter endocel-membranendotelkeratoplasti som tyder på en roll för det "dystrofiska" mottagarendotelet vid hornhinneavstånd

Endotelceller från hornhinnan anses vara "dystrofiska" och har begränsat till ingen regenerativ kapacitet in vivo . 3, 6, 13 Därför accepteras generellt ersättning av det sjuka endotelet med frisk donatorvävnad genom en penetrerande eller endotelial keratoplasti som det enda effektiva behandlingsalternativet för FECD. 14 Med utvecklingen av endotelkeratoplastik har förfarandet förfinats till isolerad transplantation av en donator Descemet-membran och dess endotel. Denna procedur är känd som 'Descemet membrane endothelial keratoplasty' (DMEK). 14, 15, 16 Kliniska observationer gjorda efter 8, 9, 10 DM ganska oväntat ledde till att vi omprövade antagandet att FECD är ett irreversibelt patologiskt tillstånd på grund av "dystrofiska" endotelceller. I DMEK-ögon sågs en snabbare clearance i hornhinnens periferi än i den centrala hornhinnan som låg över transplantationen. 9 I DMEK-ögon med en excentriskt placerad eller en delvis frilagd transplantation visade också området mellan kanten av descemetorhexis och kanten på transplantationen ofta snabbare spel än området över transplantationen. Denna observation gällde även om transplantationskanten visade en utåtrullad, potentiellt "blockerande" endotelcellmigration av givare mot den perifera värdhornhinnan. 8, 9 Den mest slående observationen sågs i DMEK-ögon komplicerade av fullständig avskiljning av givaren Descemet-transplantat, där hornhinnan fortfarande rensades i de flesta fall. 9 Med andra ord, mottagaren bar bakre stroma (avvisad efter descemetorhexis) på något sätt återendotelialiserades. 10

Denna "spontana clearance" av värdhornea observerades först när indikationen för operation var FECD, medan ingen förbättring sågs i ögon som opererades för bullous keratopati. 10 Detta antyder att clearance av hornhinnan var beroende av den underliggande patogenesen ansvarig för endotelial dysfunktion, vilket kan förklaras av värdens perifera endotel som har en betydande roll i den tidiga återbefolkningen av den denuded mottagare bakre stroma. Närvaron av ett givartransplantat kan emellertid vara obligatoriskt för migrering av ett mottagande perifert endotel över denuded posterior stroma, eftersom det tycktes vara helt frånvarande hos en patient i vilken ett DMEK-förfarande avbröts efter att descemetorhexis (dvs. utan ympning) implantation), 9 och endast delvis framgångsrik i en icke-Randomiserad, prospektiv klinisk studie, där patienter genomgick en descemetorhexis utan endotelial keratoplasti. 17 Dessa data tyder på att uttrycket "dystrofi" i själva verket kan vara vilseledande, eftersom det definierar en irreversibel cellulär patologi, medan de kliniskt observerade endoteliala sårläkningsmönstren tycks visa det motsatta. detta är ett reversibelt tillstånd, där värdhinneal endotelet är i stånd att återställa sin normala mosaik på den nakna stromen efter avlägsnande av det patologiskt förändrade Descemet-membranet.

Hur kan dessa resultat förklaras? För att svara på denna fråga måste vi undersöka vad som för närvarande är känt om patofysiologin för FECD och sårläkningsmönster för det normala och FECD hornhinneaendotelet (figur 1).

Sårläkande respons och regenererande potential hos mottagande endotelceller hos normala hornhinnor och FECD. Här tas ultraviolett (UV) strålning som ett exempel för att demonstrera sårläkningssvaret hos normal och FECD hornhinneaendotel på oxidativ stressinducerad skada och apoptos. Eftersom den centrala hornhinnan är tunnare jämfört med den perifera hornhinnan föreslås att UV-strålning har de mest skadliga effekterna (i form av oxidativ stress) på de centrala endotelcellerna, medan de perifera endotelcellerna är skyddade från oxidativ stressinducerad skada (a, d). Även om celler har flera försvarsmekanismer mot kortvarig exponering för oxidativ stress, under långvarig exponering, kommer skadan som inte kan repareras att ackumuleras, och följaktligen dör cellen av apoptos. När det gäller hornhinneaendotel, lämnar detta ett gap mellan resten av endotelcellerna, vilket kan äventyra endotelpumpen och orsaka stromal svullnad. I den normala hornhinnan (b, c) täcks denna defekt förmodligen av den centripetala migrationen av stamliknande celler i periferin (pilarna i b) som under migration till hornhinnans centrum blir mogna endotelceller, avsedda för hålla hornhinnan tunn och transparent. I FECD-hornhinnor (e) är emellertid de centrala endotelcellerna ännu mer mottagliga för UV-inducerad skada, vilket resulterar i ett högre antal apoptotiska celler och fler luckor mellan celler. Här kan inte defekten täckas av de perifera stamliknande cellerna på grund av den fysiska barriären i form av gutta (svarta strukturer). Därför måste de angränsande endotelcellerna sträcka sig för att täcka det gap som den förlorade cellen har skapat. Så småningom, när tarmen utvecklas och sammanfaller, förloras dessa celler också, och hornhinnan sönderdelas och kräver en keratoplastikprocedur för att återställa normal syn (f). När DMEK utförs avlägsnas barriären i form av guttae med descemetorhexis, och när transplantatet (grönt) implanteras kan de perifera stamliknande cellerna migrera till mitten (pilarna) (g). I slutändan återställs endotelpumpen och hornhinnan blir tunn och transparent igen. I god tid, när centripetalmigrationen av mottagande stamliknande celler fortsätter, kan de blandas mellan givarcellerna (grön) (h).

Bild i full storlek

Patofysiologi för FECD

Även om det inte är mycket känt om den patologiska mekanismen bakom FECD, misstänks det att genetiska mutationer och miljöfaktorer, och eventuellt deras interaktioner, 11, 12 ligger till grund för sjukdomen. När vi tittar på vad som för närvarande är känt om den genetiska bakgrunden till FECD, har muterade gener bara hittats i ärvda fall och i vissa sporadiska fall. Exempelvis har FECD associerats med sällsynta mutationer i SLC4A11 (löst bärarfamilj 4, natriumborattransporter, medlem 11), 18, 19 TCF4 (transkriptionsfaktor 4), 20, 21, 22, 23, 24, 25 TCF8 (transkription faktor 8), 26, 27 CLU (klusterin), 24 och LOXHD1 (lipoxygenas-homologiområden 1). 28 Dessa mutationer är emellertid inte identifierade i alla kohorter av FECD-patienter. 29, 30 Förutom mutationer i kända gener har kopplingsstudier identifierat mutationer i kromosomala loci såsom i kromosom 5 (FCD3), 31 9 (FCD4), 27 13 (FCD1), 32 18 (FCD2), 33 och potential kopplingar vid kromosom 1, 7, 15, 17 och X, 20 av vilka de specifika muterade generna ännu inte har identifierats. Vissa av dessa mutationer har också identifierats i andra typer av endoteldystrofi; SLC4A11- mutationen har också identifierats i medfödd ärftlig endotel dystrofi 34, 35 och perceptiv dövhet (Harboyan syndrom), 36 och mutationer i TCF8 har också identifierats i posterior polymorf hornhinnedystrofi. 37, 38 Detta antyder att endoteldystrofier hos hornhinnan inte kan vara separata sjukdomar, men kan representera ett fenotypiskt kontinuum med en betydande genetisk överlappning, trots diskreta kliniska manifestationer. 27

I de flesta fall är FECD emellertid inte associerad med en specifik genetisk mutation, utan kan snarare bero på ett försämrat försvar mot miljöfaktorer, såsom oxidativ stress. 39 De viktigaste inducerarna av oxidativ stress i hornhinnan är ultraviolett strålning, temperaturförändringar och vattenhaltiga humorlösliga faktorer (figur 1). 40, 41, 42 Corneal endotelceller tros vara särskilt sårbara för oxidativ stressinducerad skada eftersom de inte sprider sig och har en hög grad av metabolisk aktivitet på grund av deras pumpfunktion. 39, 43 Lyckligtvis har dessa celler flera försvarsmekanismer mot de skadliga effekterna av oxidativ stress, 44, 45 och reducerar därmed skador och främjar cellöverlevnad. Men om oxidativ stress kvarstår, misslyckas försvarsmekanismerna, varigenom cellen kan ackumuleras skada. Som en förebyggande åtgärd blir cellen senescent eller dör i fall av allvarlig skada av apoptos. 44 Intressant nog har flera författare funnit bevis på ökad apoptos som har en roll i endotelcellförlust, som observerats i FECD. 46, 47 Vidare visades det att försvarsmekanismen för FECD-endotel mot oxidativ stressinducerad skada är försämrad jämfört med normala celler, 39, 45, 48, 49 som stöds av de observerade signifikanta högre nivåerna av (baslinje) oxidativ stressinducerad skada, 43, 45, 48 och förändringar i endotelcellsmorfologi som är karakteristisk för oxidativ stress. 50 Dessa data antyder att kronisk oxidativ stress bidrar till patofysiologin för FECD, och att det minskade försvarssystemet gör FECD endotelceller ännu mer mottagliga för oxidativ stressinducerad skada än normala celler redan är. Det bör noteras att hornhinnecentret är det ställe där oxidativ stress förmodligen är mest framträdande. 40 Detta kan förklara varför FECD initierar i hornhinnecentret, eftersom endotelceller i detta område utsätts för de högsta nivåerna av oxidativ stressinducerad skada. Huruvida oxidativ stress också är ansvarig för den tidiga induktionen av guttae måste bestämmas. Denna teori skulle dock överensstämma med avvikande proteinuttryck, vilket är en av konsekvenserna av oxidativ stressinducerad skada. 51

Sårläkningsmönster för det normala och FECD hornhinnea endotelet

Tills nyligen trodde man (eftersom endotelceller tros inte ha någon regenererande potential) att när en hornhinnecell är "förlorad", inducerar den ett sårläkande svar där defekten av den förlorade cellen täcks av en angränsande endotelcell genom migration och förlängning. 13 En nyligen genomförd studie av He et al , 40 föreslog emellertid att hornhinnens periferi innehåller en behållare av stamliknande celler som ersätter skadade eller döda endotel med kontinuerliga centripetala migrationsmönster (figur 1b och c). Dessa stamliknande celler är förmodligen skyddade från oxidativ stressinducerad skada på grund av deras specifika placering vid själva kanten av den bakre hornhinnan. 40 Vid migrering till hornhinnans centrum utsätts emellertid de stamliknande cellerna för oxidativ stress, vilket inducerar deras mognad till endotelceller i slutstadiet, avsedda att hålla hornhinnan i ett deturgescent tillstånd. 40 Denna sårläkningsmekanism skulle kunna försämras i FECD på grund av närvaron av guttae, som fungerar som en fysisk barriär mot centripetalvandringen av dessa perifera stamliknande celler (figur 1e). Följaktligen, som i FECD, är den centrala hornhinnan uttömd från endotelceller på grund av en ansamling av oxidativ stressinducerad skada, kommer det enda sårläkande svaret från de intilliggande endotelcellerna, som måste sträcka sig och förlänga för att täcka defekten och upprätthålla endotelcellerna pump. När guttae utvecklas försämras dessa försök till sårläkning ännu mer. Detta kan leda till en ond cirkel, där cellerna som täcker det nakna området också skadas och går förlorade. Så småningom finns för få celler kvar för att upprätthålla endotelpumpen. Detta resulterar i nedbrytning av hornhinnan och kräver en keratoplastikprocedur för att återställa normal syn (figur 1f).

Möjliga mekanismer bakom clearance efter hornhinnan efter DMEK

Hur förklarar ovanstående de tidigare nämnda kliniska observationerna som antyder mottagarens endotelmigration efter DMEK? Med tanke på det ovanstående kan borttagning av den fysiska barriären (guttae) med hjälp av en penetrerande eller endotelial keratoplasti möjliggöra för de perifera stamliknande cellerna att fritt migrera igen och blandas mellan givarcellerna (figur 1g och h). 52, 53, 54 Detta kan också förklara den längre överlevnaden av hornhinnetransplantat hos patienter med hög ECD i hornhinnens periferi, 55, 56 desto snabbare utrymme i hornhinnens periferi än i den centrala hornhinnan efter DMEK, 9 och snabbare clearance över avståndet mellan kanten av descemetorhexis och kanten på transplantationen än över själva transplantationen. 8, 9 Vid "spontan clearance" kan en liknande mekanism ha ägt rum där genom att ta bort barriären (guttae), kan de perifera stamliknande cellerna återigen täcka den denuded stroma genom att migrera till hornhinnens centrum (figurer 2a-c). Således indikerar de ovan nämnda studierna att i FECD är endotelcellerna inte nödvändigtvis "dystrofiska". Detta bekräftas vidare av en nyligen offentliggjord publikation som visar att bland de 'dysfunktionella' FECD-endotelcellerna finns endotelceller med regenererande potential. 57

Mekanismer bakom spontan godkännande och en enda descemetorhexis i hanteringen av FECD. I fallet med spontan godkännande antas att givartransplantatet på något sätt inducerar mottagarens endotelmigration. Genom att ta bort tarmarna som fungerar som hinder för migrering av perifera stamliknande celler (a) och infoga en fritt flytande givarvävnad (grön) (endast fäst vid snittet för stabil positionering) indikerar kliniska observationer att migrationen av mottagaren stamliknande celler induceras (b). Följaktligen täcks den nakna stromen av mottagande endotelceller (c), endotelpumpen återställs och hornhinnan återförs till dess deturgescerande tillstånd. Alternativt kan i vissa fall en descemetorhexis utan samtidig transplantation av givarvävnad vara tillräcklig för att inducera mottagarens endotelmigration (d – f). En av förutsättningarna för framgång är den tidiga upptäckten av sjukdomen, när tarmarna inte har kommit fram till den yttersta periferin ännu, och tillräckligt med perifera stamliknande celler återstår för att täcka den nakna stroma (d). Efter avlägsnande av den fysiska barriären med hjälp av descemetorhexis kan spridning och migrering av de perifera stamliknande cellerna initieras (e), vilket resulterar i en återställning av den normala endotelmosaiken och pumpfunktionen, därmed en tunn och transparent hornhinna.

Bild i full storlek

Framtidsperspektiv

Om detta visar sig vara korrekt kan det öppna dörren för att också ompröva den nuvarande keratoplastikhanteringen av FECD, vilket är samma för alla varianter. I framtiden kan skräddarsydda behandlingsalternativ utvecklas baserat på de olika varianterna av FECD. Men innan vi går in i denna spännande era måste många frågor besvaras. Först och främst måste de olika störningarna som nu alla erkänns som FECD identifieras individuellt och det bör bedömas i vilken utsträckning genetiska mutationer och miljöfaktorer är involverade i sjukdomens början, svårighetsgrad och progression. Till exempel, även om prevalensen av TCF4- mutationen är låg, är den förknippad med en mycket hög risk för att utveckla FECD. Andra exempel inkluderar förlust-av-funktionsmutationer i TCF8, som kan interagera med FCD4 för att modulera FECD-svårighetsgraden, 27 och FCD3-mutationer som kliniskt presenterar mildare fenotyper än FCD1 och FCD2. 31 Detta innebär att genetiska mutationer, antingen ensamma eller i samverkan med andra faktorer, kan användas för att identifiera risken för att utveckla sjukdom eller fungera som prognostiska faktorer för att bestämma sjukdomens svårighetsgrad och progression. 58

En annan viktig fråga är om alla endotelceller påverkas av störningen i de olika FECD-varianterna eller om det finns en mosaik av celler som inte är påverkade och påverkade? Dessutom uppstår frågan om en keratoplastikprocedur, som den för närvarande utförs, fortfarande kommer att krävas för att återställa synen i alla dessa olika varianter? Kanske i vissa fall, där förlust av endotelceller främst beror på apoptos, kan läkemedel som hämmar apoptos kunna försena eller till och med stoppa FECD-progression. 46 En av de största utmaningarna i detta tillvägagångssätt är att identifiera sjukdomen i ett tillräckligt tidigt skede, där interventionen fortfarande har effekt.

Dessutom måste det bestämmas vilket potentiellt bidrag mottagarendotelet har för att återställa det cellulära monoskiktet över hornhinnan, och om förekomsten av givarvävnad verkligen är obligatorisk för migrering av mottagande endotelceller. Om de mottagande endotelcellerna kan reparera defekten oberoende av givarvävnad, kan den kirurgiska behandlingen riktas mot att ta bort Descemet-membranet och dess guttae snarare än att transplantera givarendotel (figur 2d – f). Uppenbarligen kan bara borttagandet av Descemet-membranet redan vara effektivt för att uppnå hornhinneavstånd i vissa fall, men dessa resultat kanske inte är konsekventa. 9, 17

Om å andra sidan mottagande perifera endotelceller behöver stimuleras mot migrerande och / eller regenerativ aktivitet av givarvävnaden, en central descemetorhexis i kombination med fritt flytande donatorvävnad, även känd som "Descemet membranendotelöverföring" ( DMET), 10 kan vara effektiva för att återställa synen (figurerna 2a – c). Alternativt kan transplantation av odlade donator-härledda endotelceller från hornhinnan eller differentierade stamceller 59 vara framtida alternativ. Dessa celler kan fästas vid en Descemet-membranliknande biomatrix 59 eller injiceras som enstaka celler i den främre kammaren tillsammans med en adjuvans, vilket inducerar deras fästning vid den nakna stroma. 60, 61, 62 De senare strategierna kan också avsevärt minska behovet av givarvävnad, vilket gör att en ännu större grupp patienter kan behandlas.

Slutord

Minimering av kirurgiska ingrepp för behandling av FECD skulle gynna patienter, hornhinnekirurger och ögonbanker mycket. För patienter skulle den visuella prognosen förmodligen vara bättre, eftersom fysiologisk återbefolkning och nästan perfekt anatomisk restaurering av värdceller kan visa sig överlägsen alla tillgängliga keratoplastikprocedurer. För hornhinnekirurger skulle hela hanteringen av endoteliala störningar i hornhinnan bli mindre utmanande med minskad risk för transplantatavskiljningar och andra komplikationer. För ögonbanker kan begäran om vävnad förskjutas mot isolerade donator-Descemet-implantat och / eller cellkultur, vilket möjliggör en mycket effektivare användning av donatorvävnad. I slutändan kanske vi till och med förstår att konventionell och / eller endotel keratoplasti bara var vetenskapliga sidsteg i hanteringen av FECD. Våra vävnaders regenerativa kapacitet kan ännu visa sig vara den mest förlåtande jämfört med alla nuvarande kirurgiska metoder. I slutändan kan det vara Mother Nature, inte hornhinnekirurgen som gör ett bättre reparationsarbete.