Konsolidering av vtd, utan bisfosfonater, minskar benresorption och är förknippad med en mycket låg förekomst av skelettrelaterade händelser hos myelompatienter efter asct | leukemi

Konsolidering av vtd, utan bisfosfonater, minskar benresorption och är förknippad med en mycket låg förekomst av skelettrelaterade händelser hos myelompatienter efter asct | leukemi

Anonim

ämnen

  • Ben
  • Drogterapi
  • myelom

Abstrakt

Vi utvärderade prospektivt effekten av bortezomib, talidomid och dexametason (VTD) på benmetabolismen hos 42 myelompatienter som genomgick en autolog stamcellstransplantation (ASCT). VTD startade dagen 100 efter ASCT; patienter fick fyra cykler av VTD (första blocket), följdes utan behandling under 100 dagar och fick sedan ytterligare fyra VTD-cykler (andra blocket). Under denna 12-månadersperiod administrerades inte bisfosfonater. Bästa svar inkluderade sträng fullständig remission (sCR) hos 15 (35, 7%) patienter, fullständigt svar (CR) hos 13 (30, 9%), vgPR hos 7 (16, 6%), PR hos 4 (9, 5%), medan 3 (7, 1% patienter utvecklade en progressiv sjukdom (PD). Det är viktigt att 33, 3% och 47, 6% av patienterna förbättrade sin responsstatus efter det första respektive andra VTD-blocket. VTD-konsolidering resulterade i en signifikant reduktion av cirkulerande C-terminal tvärbindande telopeptid av kollagen typ I (CTX), löslig receptoraktivator av kärnfaktor-kappa B-liganden (sRANKL) och osteocalcin (OC), medan benspecifikt alkaliskt fosfatas (bALP) förblev stabilt jämfört med pre-VTD-värden. Under studieperioden utvecklade bara en patient med PD en skelettrelaterad händelse (det vill säga strålning till ben). Median tid till progression (TTP) efter ASCT var 34 månader och median tid för nästa behandling var 40 månader. Vi drar slutsatsen att VTD-konsolidering efter ASCT minskar benresorption och är förknippad med en mycket låg förekomst av skelettrelaterade händelser (SRE) trots avsaknaden av bisfosfonater; det senare verkar inte vara nödvändigt i detta sammanhang.

Introduktion

Kombinationen av bortezomib, talidomid och dexametason (VTD) konsolidering efter en hög dos av melphalan med en autolog stamcellstransplantation (ASCT) har gett mycket uppmuntrande resultat i att förbättra en bättre kvalitet på responsen och förlänga progressionsfri överlevnad hos myelompatienter. 1, 2, 3 VTD-konsolidering visade sig också vara överlägsen TD för förbättring av progressionsfri överlevnad, även efter dubbel ASCT. 4 Även om VTD förbättrar den minimala återstående sjukdomsfrekvensen, har dess effekt på bensjukdom, den största komplikationen av multipelt myelom, inte studerats.

Bortezomib monoterapi eller i kombination med dexametason är förknippat med en ökad osteoblastisk aktivitet, minskad osteoklastfunktion och minskad angiogenes vid återfall / eldfast myelom. 6, 7, 8 Samtidig administrering av zoledronsyra i alla rapporterade studier fram till datum kan antyda en synergistisk effekt på osteoklast / osteoblast-interaktioner av de två medlen men har inte tillåtit en oberoende utvärdering av anti-myelomregimer på benmetabolismen. Fördelen med zoledronsyra hos patienter som har uppnått ett fullständigt svar (CR) på anti-myelomterapi är dessutom diskutabelt. 9 Kombinationen av bortezomib med andra medel, såsom talidomid, melphalan och dexametason, även om det reducerade osteoklastaktiviteten, förstärkte det inte osteoblastfunktionen vid återfall / eldfast multipel myelom. 10 Effekten av bortezomibkombinationer på benmetabolism och skelettrelaterade händelser (SRE) hos patienter med en låg myelombörda, såsom i de efter ASCT, med eller utan administrering av zoledronsyra har emellertid aldrig utvärderats. Syftet med denna framtida utvärdering var att bedöma effekten av VTD-konsolidering på benmetabolismen och förekomsten av SRE, i frånvaro av bisfosfonat, hos myelompatienter efter ASCT.

Patienter och metoder

Detta var en öppen, prospektiv utvärdering av effekten av VTD-konsolidering på benmetabolism och SRE hos myelompatienter som genomgick en ASCT.

Studiemål

Studiens primära mål var att bedöma effekten av VTD-konsolidering på markörer för benmetabolism och på förekomsten av SRE i frånvaro av användning av bisfosfonat. De sekundära målen var att bestämma svaret på VTD-konsolidering; förbättring av responsens kvalitet, tid till respons, förekomst av biverkningar och allvarliga biverkningar, tid till progression (TTP) och tid till nästa behandling (TtNT).

Inklusionskriterier

Patienter 18 år med multipelt myelom vid första remission efter ASCT, Karnofsky prestationsstatus 60 (patienter med lägre prestationsstatus på grund av myelombensjukdom kunde också inkluderas), trombocytantal> 50 × 10 9 / l, neutrofilantal> 0, 75 × 10 9 / l, hemoglobin 7, 0 g / dl (användningen av rekombinant humant erytropoietin eller röda blodkroppstransfusioner för att hålla hemoglobinnivåer över 7, 0 g / dl var inte ett uteslutningskriterium), serum ALT och AST  tre gånger högre normalgräns, serum bilirubin wo två gånger övre normalgräns, serum Kalcium 10, 5 mg / dl, undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier

Perifer neuro-pati (PN) eller neuropatisk smärta grad 2 eller högre enligt definitionen av NCI CTCAE version 3, användning av vilken typ av bisfosfonat som helst under utvärderingsperioden, närvaro av en annan cancer, allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kan störa deltagande i det informerade samtycket, känd eller misstänkt överkänslighet eller intolerans mot bortezomib, bor, mannitol, talidomid och dexametason, okontrollerad diabetes (om alla får antidiabetiska medel, måste patienterna ha en stabil dos i minst 3 månader före den första dosen av studieläkemedel), okontrollerad eller allvarlig hjärt- och kärlsjukdom inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader efter registrering, New York Heart Association (NYHA) hjärtsvikt klass III eller IV (bilaga 3, NYHA klassificering av hjärtsjukdom), okontrollerad angina, perikardiell sjukdom eller hjärtamyloidos, akut diffus infiltrativ lungsjukdom, historia av hypotoni eller patient med sänkt blodtryck (sittande sy stoliskt blodtryck 100 mm Hg och / eller sittande diastoliskt blodtryck 60 mm Hg), mottagande av läkemedel eller medel som hämmar (till exempel cimetidin, erytromycin, fluoxetin, ketokonazol, paroxetin) eller inducerar (till exempel karbamazepin, glukokortikoid), fenobarbital, rifampin) CYP2C19 eller CYP3A4 inom 14 dagar innan den första dosen av VTD (protonpumpshämmare tillåts), behov av behandling med samtidig CYP 3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, flukonazol, klaritromycin, erytromycin, norfloxacin, fluvoxamin, cimetidin, indinavir, ritonavir) eller inducerare (till exempel efavirenz, barbiturater, fenytoin, rifampin, glitazoner).

Behandlingsschema

Patienterna fick inget bisfosfonat under eller efter ASCT såväl som under VTD-konsolideringsperioden (total period på 12, 5 månader). VTD startades på dag 100 efter ASCT. Bortezomib administrerades intravenöst i en dos av 1, 0 mg / m 2 dag 1, 4, 8 och 11, medan talidomid gavs i en dos av 100 mg / dag, po, på dagarna 1–21 och dexametason i en dos av 40 mg / dag på dagarna 1-4 av en 21-dagars cykel. Patienterna fick fyra cykler av VTD (första blocket), följdes utan behandling under 100 dagar och fick sedan ytterligare fyra cykler med VTD (andra blocket). Bortezomib-dosen reducerades till 0, 7 mg / m 2 dag 1, 4, 8, 11 och därefter till 0, 7 mg / m 2 dag 1 och 8 hos patienter som upplevde grad 2 PN, medan behandling hölls för patienter med grad 3 icke-hematologisk toxicitet eller hematologisk toxicitet av grad 4 tills förbättring till grad 1 eller bättre. Alla patienter fick profylax med valacyklovir i en dos av 500 mg dagligen och TMP / SMX i en dos av en DS-tablett tre gånger i veckan, samt profylax för djupvenetrombos med aspirin i en dos av 100 mg / dag om inte de redan var på coumadin eller på lågmolekylär heparin för befintlig djup ventrombos eller för andra indikationer, vanligtvis förmaksflimmer.

Utvärdering av svar och säkerhet

Svarsbedömning baserades på kriterierna för International Myeloma Working Group. National Cancer Institute: s vanliga toxicitetskriterier (version 3) användes för att klassificera negativa effekter av toxicitet relaterad till behandling.

Studien godkändes av respektive etiska kommittéer i enlighet med Helsingforsdeklarationen och den internationella konferensen om harmonisering för god klinisk praxis. Alla patienter gav informerat samtycke innan de deltog i studien.

Utvärdering av SRE och benombyggnad

Patienter utvärderades med avseende på SRE under hela undersökningsperioden (12 månader), skelettundersökningar med konventionell radiografi utfördes före ASCT, i slutet av det andra VTD-blocket och sedan varhelst kliniskt indikerades.

Benombyggnad studerades genom mätning av följande serumindex före och efter varje block av VTD (fyra mätningar för varje patient; på dag 1 / cykel 1 och på dag 21 / cykel fyra av varje VTD-block): (i) osteoklastregulatorer sRANKL och osteoprotegerin (OPG), (ii) osteoblastinhibitor dickkopf-1 (Dkk-1), (iii) benresorptionsmarkörer CTX och tartratresistent syrafosfatasisoform 5b (TRACP-5b) och (iv) benbildningsmarkörer bALP och OC.

Tjugoseks friska individer (14 män och 12 kvinnor), som fungerade som kontroller, testades också för markörer av benombyggnad. Deras medianålder var 60 år (intervall: 35–70 år). Varje kontroll undersöktes för att säkerställa att det inte fanns några bevis på bensjukdom (osteoporos eller artros), autoimmun störning, Pagets sjukdom eller någon typ av sprick under de senaste 24 månaderna. Varje kontroll skulle inte få medicinering som kunde förändra den normala benomsättningen under de senaste sex månaderna.

Efter venpunktion separerades serum inom 4 timmar och lagrades vid -70 ° C fram till mätningsdagen. En enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA), enligt tillverkarens instruktioner, användes för detektering av serum: sRANKL (Biomedica Medizinprodukte, Gesellschaft GmbH & Co KG, Wien, Österrike) med intra- och inter-assayskoefficient för variation (CV) ) <5% respektive <9%; OPG (Biomedica Medizinprodukte) med intra- och inter-analys-CV <10% respektive <8%; Dkk-1 (Biomedica Medizinprodukte) med intra- och inter-analys-CV <8% respektive <12%; TRACP-5b (BoneTRAP, Immunodiagnostic Systems, Boldon, Tyne & Wear, UK) med intra- och inter-analys CV <13, 9% respektive <9, 2%; CTX (Serum Croslaps, Immunodiagnostic Systems) med intra- och inter-analys CV <3% respektive <10, 9%; bALP (Metra BAP, Quidel Corporation, San Diego, CA, USA) med intra- och inter-analys CV <5, 8% respektive <7, 6%, och OC (N / MID Osteocalcin, Immunodiagnostic Systems Nordic A / S, Herlev, Danmark), med CV- och inter-analys-CV <2, 2% respektive <5, 1%. Alla prover från samma patient mättes på samma ELISA-platta.

Statistisk analys

Mann-Whitney U- testet användes för att utvärdera skillnader mellan patienter och kontroller. Wilcoxon rankningstestet uppskattade skillnader mellan patienter vid olika tidpunkter tillsammans med studentt-test. Spearmans icke-parametriska korrelationstest bestämde korrelationerna mellan utvärderade parametrar. Kaplan – Meier-metoden användes för att uppskatta TTP- och TtNT-sannolikheter, med skillnader jämfört med det tvåsidiga log-rank-testet för att identifiera potentiella prognostiska faktorer. Tid till svar, TTP och TtNT beräknades från ASCT-tiden. Alla P- värden var tvåsidiga och konfidensintervall avser 95% gränser.

Resultat

Patienter och svarsdata

Mellan september 2007 och mars 2010 behandlades och utvärderades 42 på varandra följande patienter för svar. Patientens egenskaper visas i tabell 1. Trettiosex patienter avslutade båda VTD-blocken medan sex patienter slutförde endast det första blocket (ett på grund av progressiv sjukdom och fem på grund av toxicitet). Före VTD-administration hade nio (21, 4%) patienter uppnått en strikt fullständig remission (sCR), sju (16, 6%) var i CR, 16 (38%) var i mycket god partiell remission (vgPR) och 10 (23, 8%) var i PR. Efter det första blocket av VTD förbättrade 14/42 (33, 3%) patienter sin responsstatus; totalt uppnådde 11 (26, 1%) patienter en sCR, 14 (33, 3%) CR, 10 (23, 8%) vgPR och fem (11, 9%) PR (figur 1). Två patienter utvecklades under perioden mellan de två VTD-blocken: en med symptomatisk progression som inte fortsatte på det andra VTD-blocket och en som utvecklade ett biokemiskt återfall, fick det andra VTD-blocket och uppnådde ett PR. Bland 36 patienter som fick det andra VTD-blocket förbättrade 20 (55, 5%) sin svarstatus ytterligare. Efter det andra VTD-blocket uppnådde 15 patienter en sCR, 10 CR, 5 vgPR, 4 PR och två patienter hade ett biokemiskt återfall. När det gäller bästa svar uppnådde 15 (35, 7%) av de 42 utvärderbara patienterna en sCR, 13 (30, 9%) CR, 7 (16, 6%) vgPR, 4 (9, 5%) PR och 3 (7, 1%) utvecklade en progressiv sjukdom (Figur 1).

Full storlek bord

Svar före VTD-konsolidering och efter de två blocken av konsolideringsterapi. Efter det första VTD-blocket förbättrade 33% av patienterna deras responsstatus och 59% av patienterna hade uppnått en CR eller bättre. Detta förbättrades ytterligare efter det andra VTD-blocket, när 69% av patienterna som fortsatte behandlingen uppnådde en CR eller bättre med 42% av sCR.

Bild i full storlek

Effekt av VTD på SRE och benombyggnad

Innan ett ASCT hade 12/42 (28, 5%) patienter en SRE; alla hade en patologisk kotfraktur och två av dem fick strålbehandling under induktionsfasen av behandlingen. Under studieperioden (12, 5 månader) observerades ingen ny SRE med undantag av en kvinnlig patient som gick mellan de två VTD-blocken och behövde strålterapi till bäckenet.

Före VTD-administration, även om de flesta av patienterna var på en vgPR eller bättre, hade de ökade serumnivåer av sRANKL ( P = 0, 037), Dkk-1 ( P <0, 001), CTX ( P = 0, 017), TRACP-5b ( P <0, 001) jämfört med friska kontroller (tabell 2). Nivåerna av Dkk-1 och sRANKL / OPG-förhållandet positivt korrelerade med benresorptionsmarkörer, CTX respektive TRACP-5b ( P <0, 01 för alla jämförelser). Det första blocket av VTD resulterade i en signifikant reduktion av sRANKL ( P = 0, 02), sRANKL / OPG-förhållande ( P = 0, 001; Figur 2a), CTX ( P = 0, 05; Figur 2b), men också av bALP ( P = 0, 001; Figur 3a) och OC ( P = 0, 002; Figur 3b), medan Dkk-1 inte visade några förändringar. Förändringar av de studerade molekylerna var oberoende av ytterligare respons på behandlingen.

Full storlek bord

Reduktion av sRANKL / OPG ( a ) efter den första VTD-cykeln förblev sRANKL / OPG-cirkulationsnivåerna minskade under hela studieperioden. VTD-konsolidering var också associerad med en dramatisk reduktion av CTX ( b ), som fortsatte att reduceras både efter det första och andra VTD-blocket.

Bild i full storlek

Konsolidering av VTD hade ingen "verklig" effekt på benbildningsmarkörer. Trots förändringarna av bALP ( a ) i slutet av terapin fanns det ingen skillnad från basvärden, medan OC reducerades efter det första VTD-blocket och förblev undertryckt under hela studietiden ( b ).

Bild i full storlek

Innan administrationen av det andra VTD-blocket reducerades CTX jämfört med nivåer efter det första VTD-blocket ( P = 0, 005) och minskades ytterligare efter avslutad studie ( P = 0, 025; Figur 2b) och skilde sig inte från kontrollvärden. Dkk-1, OC och sRANKL / OPG-förhållandet hade inga ytterligare förändringar, medan bALP ökades före ( P = 0, 035) och minskade efter det andra blocket av VTD ( P = 0, 05), men förblev stabilt jämfört med pre-VTD-värden ( Figur 3a).

Säkerhet för VTD-konsolidering

Alla biverkningar rapporterade i denna studie visas i tabell 3. Inga grad 4-händelser inträffade. PN observerades hos 25 patienter: 12 patienter (28, 5%) utvecklade grad 1 PN, 9 (21, 4%) utvecklade grad 2 PN och 4 (9, 5%) utvecklade grad 3 PN. Fyra patienter som utvecklade grad 3 PN tillsammans med en patient som utvecklade grad 3 pneumonit fick inte det andra VTD-blocket. Ingen patient utvecklade trombos i djup ven. Fjorton patienter (33, 3%) upplevde minst en smittsam episod; majoriteten inkluderade virus- eller bakterieinfektioner i övre luftvägarna. En patient utvecklade grad 3-infektion. Sammantaget krävde 10 (23, 8%) respektive 15 (35, 7%) patienter en minskning av dosen bortezomib respektive talidomid med minst en dosnivå, och 5 (11, 9%) patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar.

Full storlek bord

VTD-konsolidering och överlevnad

Median uppföljningen efter en ASCT var 48 månader (intervall: 13–73 månader) och 24 av 42 (57%) patienter har kommit framåt. Median TTP efter en ASCT var 34 månader (konfidensintervall 95% 27, 7–40, 2; figur 4a), medan mediatiden till nästa behandling var 40 månader (konfidensintervall 95% 25, 7–54, 2; figur 4b).

Median TTP efter ASCT var 34 månader ( a ) och median TtNT var 40 månader ( b ).

Bild i full storlek

Efter de två blocken av VTD-konsolidering hade patienter som hade uppnått en CR eller bättre en längre TTP och TtNT jämfört med patienter som hade uppnått en PR eller en vgPR: (median TTP: inte nådd mot 22 månader, P = 0, 05; median TtNT : 52 mot 33 månader, P = 0, 035; figur 5). Sannolikheten för 3- och 4-år utan progression var 55% för patienter som hade uppnått en sCR eller CR (för båda tidspunkterna) respektive 27% och 0% för patienter som hade uppnått en vgPR eller en PR.

Både TTP och TtNT förlängdes hos patienter som uppnådde en sCR eller en CR jämfört med patienter som uppnådde en vgPR eller en PR. Sannolikheten för 3- och 4-år utan progression var 55% för patienter som hade uppnått sCR eller CR respektive 27 respektive 0% för patienter som hade uppnått en vgPR eller en PR ( a ). Median TtNT var 52 respektive 33 månader ( b ).

Bild i full storlek

Beträffande benmarkörer kan endast sRANKL-värden före VTD-konsolidering förutsäga TTP. Mer specifikt hade patienter med låga nivåer av sRANKL (lägre kvartil, n = 10) en längre median TTP jämfört med alla andra patienter (inte nådd kontra 21 månader; P = 0, 058). Ingen annan korrelation mellan benmarkörer och TTP eller TtNT observerades i denna patientgrupp. Sannolikheten för 5 år för total överlevnad från tiden för en ASCT var 70%.

Diskussion

Den primära slutpunkten för denna framtida utvärdering var effekten av vårt VTD-schema, bestående av två block av VTD-konsolidering (åtta cykler totalt), på benmetabolism och SRE hos myelompatienter som är vid första remission efter ASCT och som inte får någon bisfosfonatterapi. Detta är den första studien till vår kunskap som utvärderar benmetabolism i konsolideringsfasen av myelomterapi. Vi observerade att under 12-månadersperioden för studien fanns det bara en SRE hos en patient som fortsatte mellan de två VTD-blocken. Denna observation är viktig eftersom det diskuteras i myelomsamhället om den optimala varaktigheten av bisfosfonatadministrering hos patienter vid diagnos, på grund av kostnaden för behandling och utvecklingen av biverkningar, såsom osteonecrosis i käken och akut nedsatt njurfunktion. En metaanalys från Cochrane-gruppen har visat att vi för att förhindra SRE hos en patient måste behandla 6–15 multipla myelompatienter med zoledronsyra eller pamidronat. 11 De senaste rekommendationerna från International Myeloma Working Group tyder på att patienter som har uppnått en CR eller en vgPR bör få bisfosfonater i minst 12 men högst 24 månader. 9 Våra data stöder uppfattningen att patienter som får en ASCT plus VTD-konsolidering och har svarat på terapi, inte behöver bisfosfonatbehandling minst 12 månader efter ASCT, så länge myelom inte fortskrider.

Dessa resultat av VTD-konsolidering på SRE stärks ytterligare genom dess effekter på benmetabolismen. Myelompatienter efter ASCT hade förhöjd benresorption på grund av förhöjd sRANKL / OPG-förhållande och Dkk-1-nivåer trots det höga antalet patienter med minst en vgPR post ASCT (32/42 patienter, 76%). Ökad benresorption med förhöjd sRANKL / OPG-förhållande och cirkulerande Dkk-1 har redan rapporterats hos myelompatienter som har fått induktionsterapi med konventionella kemoterapeutiska medel före ASCT. 12, 13, 14 Det verkar som om användningen av nya medel vid induktionsbehandling och en ASCT fortsätter att uppleva höga nivåer av sRANKL och Dkk-1 som leder till ökad benresorption efter ASCT. VTD-konsolidering resulterade i en minskning av sRANKL / OPG efter det första behandlingsblocket som ledde till en dramatisk reduktion av benresorptionsmarkör CTX som fortsatte att minska mellan de två VTD-blocken och slutligen normaliserades efter det andra VTD-blocket. Detta resultat är i överensstämmelse med tidigare rapporterade data om effekten av bortezomib- eller talidomidbaserade regimer på benombyggnad av myelompatienter där båda medlen dramatiskt minskade benresorptionen. 6, 10, 15, 16 Det är emellertid första gången detta resultat visades i frånvaro av bisfosfonat. I alla ovannämnda studier gavs bortezomib- eller talidomidbaserade regimer i kombination med zoledronsyra. Våra data antyder att eventuellt bisfosfonater som är potenta hämmare av osteoklastisk benresorption inte är nödvändiga när VTD ges som konsolidering efter ASCT med tanke på att VTD lyckades normalisera benresorption efter 9 månaders behandling. Det är emellertid mycket svårt att skilja en möjlig direkt effekt av VTD på benresorption från en indirekt effekt av det djupa svaret på grund av VTD, vilket bidrar till minskningen av benresorption.

Vi observerade också att markörerna för benbildning inte ökade även om bortezomib inkluderades i konsolideringsbehandlingen och trots den låga tumörbördan hos majoriteten av patienterna. OC reducerades efter det första VTD-blocket och ökade aldrig under hela studietiden, medan bALP minskades efter det första VTD-blocket, ökade mellan de två blocken och minskade igen efter det andra VTD-blocket som nådde pre-VTD-värdena. Vi har tidigare visat att en ASCT efter en konventionell kemoterapi började öka de undertryckta benbildningsmarkörerna OC och bALP 9 respektive 11 månader efter ASCT. 13 Dessutom har vår grupp också visat att när bortezomib kombineras med andra medel som är giftiga för osteoblasterna, såsom talidomid eller melphalan, förlorar den mycket av sin benanabola effekt. 10 En av de möjliga förklaringarna till detta resultat är bristen på minskning av Dkk-1 hos våra patienter. Dkk-1 är en potent osteoblast-hämmare som produceras av myelomceller 17 och därför förväntade vi oss se minskningar i dess serumvärden då majoriteten av patienterna förbättrade deras svarstatus. Vidare minskar bortezomib antingen ensam eller i kombination med melphalan och kortikosteroider Dkk-1 cirkulerande nivåer. 6, 18 Orsaken till de förhöjda Dkk-1-nivåerna i vår studie verkar bero på förekomsten av talidomid. Arkansas-gruppen har rapporterat att talidomid förbättrar uttrycket av Dkk-1 mRNA och DKK-1 protein in vitro . 19, 20 Oavsett orsaken är det uppenbart att VTD-konsolideringen inte lyckades öka benbildningsmarkörerna men detta kunde inte påverka dess gynnsamma effekt på SRE. Detta har främst bidragit till att förbättra djupet av respons hos majoriteten av patienterna. Innan VTD-konsolidering hade 38% av patienterna uppnått en sCR eller en CR medan i slutet av studien hade 66% av patienterna lyckats uppnå en sCR eller en CR, med en anmärkningsvärd 36% av sCR. I den stora italienska fas 3-studien producerade två 35-dagars cykler av VTD-konsolidering efter 3 cykler av VTD-induktion och två tandem ASCT en CR-hastighet på nära 61%. 4 I vår studie hade vi liknande höga svarsfrekvenser men utan administration av en andra ASCT.

Våra svarsdata var bättre jämfört med de som nyligen rapporterats av IFM där 2 cykler av VTD-konsolidering efter ASCT producerade en 52% av CR-ränta. 2 Återigen måste vi betona den olika övergripande strategin som vi använder i vår studie bestående av fyra VTD-cykler, följt av 100 dagars observation och sedan fyra extra cykler för ett andra VTD-block jämfört med två VTD-cykler i den franska studien. Detta kan förklara den högre och djupare svarsfrekvensen i vår studie. Uppnåendet av CR eller bättre har överenskommits globalt för att vara målet för behandling för patienter som är berättigade till en ASCT. 19, 20 Den höga sCR- och CR-graden som rapporterats i vår studie stärker rollen för VTD-konsolidering efter ASCT eftersom det förbättrade TTP och TtNt jämfört med patienter som uppnådde en PR eller en vgPR och det kan vara grunden för ytterligare utvärdering av denna konsolideringsstrategi ensam eller till och med följt av underhållsterapi. Vår studie inleddes 2007 då inga data om underhåll efter högdosterapi fanns tillgängliga. Idag vet vi att underhåll av lenalidomid efter ASCT är förknippat med en signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad till 46 respektive 41 månader i de två stora fas 3-rapporterade studierna. 21, 22

VTD i denna studie var mycket hanterbar när det gäller en säkerhetsprofil. Det ytterligare blocket av VTD ökade inte toxiciteten. Sammantaget var avbrottet på grund av biverkningar nära 12% och observerades med det första blocket av VTD. Det var ingen ökning i avbrytningshastigheten med det andra VTD-blocket. Ingen död rapporterades i någon av blocken. Förekomsten av biverkningar av grad 3 var 33% medan det inte fanns någon händelse av grad 4. Incidensen av grad 3 PN var 9, 5%, medan det inte fanns någon tromboembolisk händelse eller en andra primär malignitet.

Denna studie visade att VTD-regimet, som ges som två block med fyra cykler, i samband med en enda ASCT och i frånvaro av bisfosfonat, korrelerar med normalisering av biokemiska markörer i serum av benresorption och mycket låg förekomst av SRE. Vi föreslår att dessa patienter inte behöver något bisfosfonat i avsaknad av en sjukdomsprogression. Dessutom bidrog vårt VTD-schema avsevärt till att förbättra kliniska resultat med en acceptabel toxicitetsprofil.