Vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason hos patienter med återfall eller eldfast myelom | blodcancer journal

Vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason hos patienter med återfall eller eldfast myelom | blodcancer journal

Anonim

ämnen

  • Kombination av läkemedelsbehandling
  • myelom
  • En rättelse till denna artikel publicerades den 11 april 2014

Den här artikeln har uppdaterats

Abstrakt

Tillsatsen av vorinostat till lenalidomid / dexametason representerar en ny kombinationsterapi vid multipelt myelom (MM), informerat av laboratorieundersökningar som tyder på synergi. Detta var en fas I, multicenter, öppen etikett, icke-randomiserad, dosupptrappande studie hos patienter med återfall eller återfall och refraktär MM. Klinisk utvärdering, elektrokardiogram, laboratoriestudier och biverkningar erhölls och utvärderades. Den maximalt tolererade dosen nåddes inte på grund av att två dosbegränsande toxiciteter inte förekom i sex testade patienter vid någon av doseringsnivåerna. Patienter tolererade den högsta testade dosen (nivå 5) och detta ansågs vara den maximala administrerade dosen: vid 400 mg vorinostat på dagarna 1–7 och 15–21, 25 mg lenalidomid på dagarna 1–21 och 40 mg dexametason på dagarna 1, 8, 15 och 22, per 28-dagars cykel. Läkemedelsrelaterade biverkningar rapporterades hos 90% av patienterna allvarliga biverkningar rapporterades hos 45% av patienterna och 22% av alla patienter hade biverkningar som övervägs, eventuellt relaterade till läkemedelsstudie av utredarna. Ett bekräftat partiellt svar eller bättre rapporterades för 14/30 patienter (47%) bedömda för effekt, inklusive 31% av patienter som tidigare behandlats med lenalidomid. Vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason visade sig vara acceptabelt med lämplig stödjande vård, med uppmuntrande aktivitet observerad.

Introduktion

Multipelt myelom (MM) är en relativt frekvent hematolog malignitet kännetecknad av ansamling av klonala plasmaceller. Trots de senaste förbättringarna i behandlingen med betydande ökningar i överlevnaden, är sjukdomen fortfarande obotlig hos de flesta patienter. 1 Efter återfall av sjukdomar är grundläggande terapi för patienter immunmodulerande läkemedel (talidomid, lenalidomid och pomalidomid), proteasom-hämmare (bortezomib och carfilzomib) och kortikosteroider som används enskilt, i kombination med varandra eller i kombination med andra mindre aktiva medel. 2, 3 Dessutom är proteasominhibitorn carfilzomib och det immunmodulerande medlet pomalidomid nu godkänt för behandling av återfall och eldfast MM, vilket ger nya alternativ för denna särskilt sårbara patientgrupp. 4, 5, 6 Trots denna kontinuitet av framsteg förblir återfall och refraktära MM-patienter ett otillfredsställt medicinskt behov, och kombinationstrategier ger en grundpel för förvaltningen. 2 Data tyder på att tillsatsen av histondeacetylas-hämmare (HDAC) -hämmare till behandlingsregimer kan synergistiskt öka aktiviteten för anticancermedel i både MM och andra tumörtyper. 7, 8 HDAC-hämning leder till hyperacetylering av nukleosomala histoner och en motsvarande hämning vid transkription av vissa gener, av vilka vissa är involverade i cellproliferation. Detta kan resultera i en fenotypisk förändring av transformerade celler, inklusive tillväxtstopp, apoptos eller senescens. 9 Vorinostat är en potent bred, oral HDAC-hämmare som binder direkt till den katalytiska fickan hos HDAC-enzymerna 10, 11 och godkändes i USA 2006 för behandling av patienter med kutan T-celllymfom. 12 Tidigare studier har visat att vorinostat är en potent inducerare av apoptos i MM-celler. 13 Tillsammans med flera andra onkologiska indikationer har vorinostat testats i MM både som monoterapi, där det har uppnått en stabil sjukdom och i kombinationsregimer. 13, 14, 15 I kombination med bortezomib kan det uppnå förbättrad hämning av proteinuppdelning 16 och ökade svar i kliniska studier. 17 En annan oral HDAC-hämmare (panobinostat) i kombination med bortezomib uppnår liknande svar i återfalls eldfast MM. 18 I denna rapport presenterar vi resultaten från en fasökningsstudie i fas I för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten för en kombination av vorinostat, kombinerat med lenalidomid och dexametason, hos patienter med återfall eller refraktär MM.

Material och metoder

Studera design

Detta var en fas I, multicenter, öppen etikett, icke-randomiserad, dosupptrappande studie hos patienter med återfall eller återfall och refraktär MM (NCT nr NCT00642954). Patienter som uppfyllde alla inkludering / uteslutningskriterier och som undertecknade formuläret med informerat samtycke tilldelades ett tilldelningsnummer. Patienterna behandlades med vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason i 28-dagars behandlingscykler. Tre dosnivåer användes i denna studie för att bestämma den maximalt tolererade dosen (MTD) för kombinationsregimen. Åtminstone tre patienter infördes vid varje dosnivå. Dosbegränsande toxicitet (DLT) räknades endast under den första behandlingscykeln. Nya dosnivåer började ackumuleras först efter att alla patienter på den aktuella dosnivån observerades under minst en cykel. Huvudutredaren på varje plats konsulterade med sponsorn för att bestämma lämplig dosnivå för en ny patient. Patienter fick upp till åtta cykler eller tills oacceptabel toxicitet, sjukdomsprogression eller tillbakadragande av samtycke. Patienter som inte hade sjukdomsprogression och fortsatte att uppfylla behörighetskriterierna med tillfredsställande tolerans efter åtta cykler erbjöds fortsatt behandling vid samma dosnivå i en förlängningsstudie.

Urvalskriterier

Patienter med 18 års ålder på dagen för undertecknande av informerat samtycke med en fast diagnos av MM baserat på standardkriterierna för myelomdiagnostik var berättigade till registrering. Patienter måste ha haft mätbara återfall eller återfall och refraktär MM efter den senaste behandlingsregimen enligt den europeiska gruppen för blod- och märgstransplantationskriterier, och måste också ha haft prestandastatus 2 i Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale. Alla patienter enades om att följa de regionala kraven för lenalidomidrådgivning, graviditetstest och födelsekontroll, och vara villiga och kunna uppfylla de regionala kraven (t.ex. periodiska graviditetstester och säkerhetslaboratorier).

behandlingar

Patienter tilldelades doskohorten öppen vid tidpunkten för individuell registrering. Doserna av studieläkemedel eskalerades såsom visas i tabell 1. Vid varje dosnivå registrerades, utvärderades tre patienter, behandlades och observerades under en hel cykel. Dosökningen fortsatte i frånvaro av observerade DLT: er. Behandlingen administrerades på poliklinisk basis: en behandlingscykel var 28 dagar lång. Cykler 1–8 ansågs som basprotokollet, medan cykler utöver det ansågs som förlängning. Vorinostat och dexametason fördelades på dag 1 i varje 28-dagars cykel när patienten anlände till det kliniska besöket. Lenalidomide föreskrevs genom och i överensstämmelse med regionala krav för både amerikanska webbplatser och europeiska webbplatser.

Full storlek bord

Vorinostat togs inom 30 minuter efter en måltid, om möjligt. Patienterna uppmanades att ta alla tre studieläkemedel vid ungefär samma tid varje dag fortlöpande. För alla tre studieläkemedel fanns inga substitutioner för doser som missades, hostades upp eller kräkades. Användning av låg dos (t.ex. 81 mg qd) acetylsalicylsyra rekommenderades för att ge profylax mot tromboemboliska händelser under protokollbehandling.

I avsaknad av förseningar i behandlingen på grund av biverkningar och om patienten hade upplevt ett svar eller klinisk nytta, kan behandling med vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason ha fortsatt tills ett av flera kriterier tillämpades: progressiv sjukdom, samtidiga sjukdomar som förhindrade ytterligare administrering av behandling, oacceptabla biverkningar, patienten drog tillbaka samtycke, om en förändring av terapin skulle, i utredarens åsikt, vara i patientens bästa intresse, allmänna eller specifika förändringar i patientens tillstånd som gjorde att patienterna inte var berättigade för vidare behandling, bristande efterlevnad av studiemedicinering eller protokollkrav utvärderingar och studiebesök, och patienten förlorades efter uppföljning.

mätningar

MTD definierades som den högsta testade dosen vid vilken sex patienter hade behandlats med högst en av sex patienter som upplevde en DLT under den första behandlingscykeln. Hematologiska DLT: er definierades som antingen grad 4-neutropeni som varade under 7 dagar under varaktighet, vilken som helst grad 4-trombocytopeni eller någon grad 5-hematologisk toxicitet. Icke-hematologisk DLT definierades som vilken grad 3 eller högre icke-hematologisk toxicitet med specifika undantag som anges i protokollet.

Övergripande säkerhetsmätningar, inklusive fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram, bestämning av Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus, laboratorieundersökningar och biverkningar, erhölls och utvärderades före läkemedelsadministrering och med bestämda intervaller under hela studien.

Svar på studieterapi utvärderades med användning av modifierade European Society for Blood and Marrow Transplantation-kriterier inklusive komplett svar, nära fullständigt svar, mycket bra partiell respons (VGPR), partiell respons (PR), minimal respons (MR), stabil sjukdom (SD) / ingen förändring och progressiv sjukdom. Detta användes för att uppskatta svarsfrekvens (RR), tid till svar, svarstid och tid till progression för kombinationsregimen.

Statistisk metod

Det primära syftet med denna studie var att bestämma MTD för kombinationsregimet av vorinostat, lenalidomid och dexametason hos patienter med återfall eller refraktär MM. Detta mål behandlades genom att utvärdera DLT-data och andra säkerhetsuppgifter.

3 + 3-designen användes. Antalet patienter som ingick i varje dosnivå, 3–6, var standardantalet som användes för att bestämma MTD. När MTD hade fastställts skulle ytterligare patienter upp till totalt 14 patienter registreras på MTD för att bekräfta säkerhet och tolerabilitet. Det maximala antalet patienter var 44. Med 14 patienter uteslutte den övre gränsen för 80% konfidensintervall för DLT-hastighet en hastighet på 33% om två eller färre patienter utvecklade DLT.

Säkerhetsanalyserna baserades på alla patienter som behandlades (APaT). Denna population bestod av alla inskrivna patienter som hade fått minst en dos studiemedicin. Effektivitetsanalyserna baserades på utvärderbara patienter med lämpliga tillgängliga mätningar för svar. Alla analyser genererades som sammanfattningar eller listor. Inga andra statistiska hypotestest utfördes. För de binära slutpunkterna användes den exakta metoden vid beräkning av konfidensintervall. För slutpunkter från tid till händelse användes Kaplan – Meier-metoden vid beräkning av median.

Resultat

Det fanns 32 patienter som screenades för inkludering i denna studie, med en patient utesluten under screening som ett resultat av att de inte uppfyllde inkluderingskriterierna för njurfunktion (figur 1). Totalt registrerades därför 31 patienter på fem platser i Frankrike, Grekland och USA. Patientegenskaper för alla inskrivna patienter listas i tabell 2.

Image

CONSORT-diagram.

Bild i full storlek

Full storlek bord

En sammanfattning av bäst bekräftade svar presenteras i tabell 3. En patient var inte utvärderbar med avseende på effekt eftersom studiebehandlingen avbröts utan någon bedömning av responsen efter baslinjen. Den totala RR (PR eller bättre) för studien (bäst bekräftade svar) var 47%. Den totala RR var 43% för de 14 patienterna i dosökningskohorten (DEC) och 50% för de 16 patienterna i den maximala planerade dos (MPD) kohorten. Mediantiden för svar för DEC var 91 dagar (intervall: 29–499 dagar) och för MPD var det 57 dagar (intervall: 29–86 dagar). Den median svarstiden för DEC var 134 dagar (intervall 106–302 dagar) och för MPD var det 139 dagar (intervall 97–547 dagar). Den kliniska nyttan (MR eller bättre) för alla patienter (bäst bekräftade svar) var 57% och 63% och 50% för MPD respektive DEC.

Full storlek bord

Bekräftade svar med avseende på lenalidomidstatus presenteras i figur 2a. Bland patienter som inte hade fått lenalidomidbehandling innan de deltog i denna studie (lenalidomid naiv), hade 24% ett bekräftat svar från VGPR eller bättre, 35% hade ett bekräftat svar av PR, 18% hade ett bekräftat svar av MR och 24% hade SD. För patienter som tidigare fått lenalidomidbehandling för myelom, hade 15% ett bekräftat svar från VGPR eller bättre, och ytterligare 15% hade ett bekräftat svar av PR, med 31% som hade SD; hos patienter vars sjukdom ansågs återfall och refraktär mot tidigare lenalidomidbehandling, hade 10% ett bekräftat svar på PR och 40% hade SD.

Image

( a ) Bekräftade svar från tidigare lenalidomidhistoria. ( b ) Bekräftade svar från tidigare proteasominhibitorhistorik.

Bild i full storlek

Bekräftade svar med avseende på tidigare behandling med proteasominhibitor presenteras i figur 2b. Hos patienter som inte hade fått behandling med proteasominhibitor innan de deltog i denna studie (proteasominhibitor naiv; n = 10) hade 30% ett bekräftat svar från VGPR eller bättre, 40% hade ett bekräftat svar på PR, 10% hade ett bekräftat svar av MR och 20% hade SD. För patienter som hade fått tidigare proteasominhibitorbehandling för myelom ( n = 19), hade 11% ett bekräftat svar från VGPR eller bättre, 21% hade ett bekräftat svar av PR, 11% hade ett bekräftat svar av MR och 32% hade SD . Bland patienter vars sjukdom ansågs återfall och refraktär mot tidigare proteasominhibitorbehandling ( n = 13) hade 15% ett bekräftat svar på PR, 15% hade ett bekräftat svar av MR och 39% hade SD.

Alla 31 patienter (100%) som deltog i denna studie upplevde minst en AE (tabell 4). Totalt hade 28 (90%) patienter minst en AE som ansågs vara behandlingsrelaterad. Totalt 14 patienter (45%) upplevde minst en allvarlig AE under studiebehandlingen (sex i DEC och åtta i MPD-kohorten), varav 7 ansågs relaterade till terapi. En högre procentandel av patienterna i MPD-kohorten upplevde allvarliga läkemedelsrelaterade händelser (5 patienter (29%) kontra 2 patienter (14%)), avslutade studiebehandlingen på grund av en AE (7 patienter (41%) mot 3 patienter (21) %) eller läkemedelsrelaterad AE (4 patienter (24%) kontra 2 patienter (14%)) jämfört med DEC-gruppen. De vanligast rapporterade AE: erna inkluderade anemi (58%; 64% i DEC och 53% i MPD-kohorten), trombocytopeni (58%; 43% i DEC och 71% i MPD-kohorten), diarré (55%; 64 % i DEC och 47% i MPD-kohorten), trötthet (55%; 43% i DEC och 65% i MPD-kohorten) och hosta (45%; 50% i DEC och 41% i MPD-kohorten) men visade sig generellt hanterbart med dosreduktion och stödjande vård.

Full storlek bord

Diskussion

Detta var en öppen etikett, multicenter, icke-randomiserad fas I-dosökningsstudie utformad för att bestämma MTD för den fullständiga orala kombinationen av vorinostat, lenalidomid och dexametason hos patienter med återfall eller återfall och refraktär MM. Sekundära mål inkluderade säkerhet och tolerabilitet, med det undersökande målet att utvärdera klinisk aktivitet för detta nya kombinationsprogram. Denna rapport visar att MTD för kombinationen av vorinostat, lenalidomid och dexametason inte uppnåddes på grund av att två DLT: er förekom inte per sex patienter vid någon av de testade dosnivåerna. Patienterna tolererade den högsta administrerade dosnivån i studien (400 mg vorinostat på dagarna 1–7 och dagarna 15–21, 25 mg lenalidomid på dagarna 1–21 och 40 mg dexametason på dagarna 1, 8, 15 och 22), vilket var beaktade den rekommenderade fas II-dosen. En högre andel allvarliga AE och avbrott på grund av AE sågs i den högsta administrerade dosnivån jämfört med DEC. Imidlertid kan vorinostat i kombination med lenalidomid och dexametason betraktas som allmänt tolererbart med lämplig stödjande vård.

Med tanke på de successivt lägre RR: erna för behandling efter återfall hos patienter med MM, stöder det faktum att 31% av patienterna som tidigare behandlats med lenalidomid och 32% av patienterna som tidigare behandlats med proteasom-hämmare bekräftade svar från PR eller bättre stödjer hypotesen att vorinostat, lenalidomid och dexametason är aktivt hos patienter med återfall eller återfall och refraktär MM. Även om ytterligare forskning krävs för att avgränsa den exakta verkningsmekanismen som ligger till grund för den kliniska aktiviteten som observerats med kombinationen av vorinostat, lenalidomid och dexametason, har intressanta resultat sett med andra HDAC-kombinationer i behandlingen av MM. Trippelkombinationer av HDAC-panobinostat med dexametason och antingen bortezomib eller lenalidomid har visat aktivitet större än kombinationer av HDAC och dexametason enbart. 18 Deregulering av gener som härrörde från dessa trippelkombinationer visade sig också vara annorlunda och åtskilda från deregulering sett med monoterapi. 13 Mer selektiva HDAC 6-hämmare har också visat synergistisk aktivitet med proteasom-hämmare och lenalidomid, med potential för förbättrad tolerabilitet. 19

Flera lovande och rationellt utformade terapier i behandlingen av MM inkluderar kombinationen av proteasominhibitorerna bortezomib eller karfilzomib med lenalidomid och dexametason. 20 dosökningsförsök i förbehandlade populationer av MM-patienter visade sig lovande, men med högre frekvenser av allvarliga AE: er rapporterade i carfilzomib-studien. Dessutom visade en retrospektiv kartläggning av 25 lenalidomid / dexametason-eldfasta patienter behandlade med kombinationen av lenalidomid, vorinostat och dexametason en VGPR-hastighet på 4%, en PR-hastighet på 24% och en MR-hastighet på 20% för en ORR på 28 % och CBR på 48%. 21 Ytterligare data om kombinationsterapi i MM bör vara kommande.

Sammantaget hade kombinationen av vorinostat med lenalidomid och dexametason en acceptabel säkerhetsprofil vid MTD. Dessutom resulterade denna kombinationsregim i kliniska svar i en kraftigt förbehandlad population av återfall eller återfall och refraktär MM. Även om svar i allmänhet var bättre i lenalidomid- eller proteasominhibitor-naiva populationer, observerades klinisk aktivitet hos lenalidomid- och proteasominhibitorbehandlade patienter. Patienter som behandlades på MTD hade en högre toxicitet (även om den fortfarande är allmänt tolererbar) än patienter som behandlades i DEC, men visade en trend med högre RR, kortare svarstider och en längre responsperiod, vilket tyder på att denna regim motiverar ytterligare utvärdering i återfall eller eldfast MM. Ytterligare forskning kommer att definiera denna kombinations roll i denna miljö och bland mindre tyngre förbehandlade patienter.

Förändra historien