Tumörbekämpande virushem i | natur

Tumörbekämpande virushem i | natur

Anonim

ämnen

  • Bioteknik
  • Cancerterapi
  • Medicinsk forskning

En tidig klinisk prövning visar leverans och replikering av ett cancerdödande virus i metastaserad tumörvävnad. Dessa lovande resultat kan ge en grund för systemisk viroterapi för patienter med cancer. Se Brev s.99

Kliniska framsteg inom cancerforskningen är ofta långsamma att realiseras, delvis på grund av att en behandlings effektivitet måste balanseras mot dess potentiella toxicitet för normala vävnader. Infektion av tumörer med onkolytiska (cancerdödande) virus har undersökts som en ny typ av behandling som inte är korsresistent med godkända cancerterapier och, eftersom det är målspecifikt, kan ha färre toxiska biverkningar. På sidan 99 i denna fråga har Breitbach et al . 1 beskriver en klinisk fas I-studie där ett intravenöst avgivet onkolytiskt poxvirus var kapabelt att replikera selektivt i metastaserade tumörer. Detta är en milstolpe i utvecklingen av ett effektivt onkolytiskt medel för systemisk administrering.

Onkolytiska virus blev ett uppmärksamhetsfokus för cancerterapi efter observationer att naturlig viral infektion eller vaccination kan leda till spontan regression av maligniteter 2 . Obehindrat av interferon-medierat antiviralt försvar, vilket komprometteras i många tumörer 3, attackerar dessa virus specifikt cancerceller genom att få inträde genom receptorer som är överuttryckta i dessa celler och / eller genom att utnyttja molekylvägar förknippade med malig transformation för deras replikering 4, 5 . När viruset börjar replikeras på tumörstället ökar dess destruktiva effekt. Strategier utvecklas för att göra denna process ännu effektivare genom att använda genetiskt manipulerade onkolytiska virus som innehåller terapeutiska eller immunmodulerande transgener.

Vid avancerad cancer är systemisk spridning av solida tumörer kopplad till en dålig prognos. Innan onkolytiska virus kan användas för att behandla sådana metastaser, måste de kunna nå och replikera på metastatiska platser efter intravenös administrering. Men det finns hinder som måste övervinnas, inklusive det antivirala immunsvaret, och upptaget och förstörelsen av viruset genom det endoteliella retikulumsystemet i levern och mjälten.

Breitbach et al . 1 ta upp utmaningen med ett genetiskt manipulerat onkolytiskt poxvirus som kallas JX-594. Detta är ett koppevaccinderivat av Wyeth-stamvacciniavirus som bär en inaktiverad tymidinkinasgen för att öka tumörspecificiteten och uttrycka två transgener: en kodande för mänsklig granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF) för att stimulera anti-tumörimmunitet och det andra p-galaktosidaset, en surrogatmarkör för att detektera virusgenuttryck.

Författarna spårade viruset hos 23 cancerpatienter, alla med avancerade solida tumörer som var resistenta mot andra behandlingar. Patienterna fick vardera en dos av JX-594 vid en av sex olika dosnivåer genom intravenös injektion; dessa var alla väl tolererade. Den maximala möjliga dosen var 3 x 10 7 plackbildande enheter (PFU) per kg kroppsvikt (motsvarande en total dos på cirka 2 x 10 9 PFU). Denna dos är i linje med doser av andra onkolytiska virus som säkert kan ges intravenöst, inklusive adenovirus, reovirus, paramyxovirus (Newcastlesjukdomvirus och mässling) och Seneca Valley-virus.

Breitbach et al . visade en sådan dosberoende leverans av viruset (8-10 dagar efter intravenös administrering) till metastaserande tumöravlagringar från olika tumörtyper, inklusive leiomyosarkom, mesoteliom och lung-, äggstocks- och kolorektalcancer. Hos åtta patienter som fått 10 9 PFU eller mer per dos, bekräftades leverans och replikering genom kvantitativ polymeraskedjereaktion hos fem patienter och genom immunohistokemi med användning av en polyklonal antivaccinia-antikropp hos sex patienter: granulär cytoplasmisk färgning tydlig i tumörvävnad var indikativ av replikerande virus (viralfabriker; Fig. 1).

Viruset utnyttjar en cancercells okontrollerade epidermala tillväxtfaktorreceptor (EGFR) –RAS signalväg. För att replikera förlitar sig detta tymidinkinas (TK) -tillräckligt virus på expression av TK av cancerceller. De nyligen monterade virusen lämnar sedan cellen för att infektera andra tumörceller. Dessa virus utsöndrar också GM-CSF, en faktor som stimulerar anti-tumörimmunitet. I normala celler blockeras dock viral replikering eftersom detta virus inte effektivt kan utnyttja cellens replikationsmaskineri.

Bild i full storlek

Även om JX-594-administration tycktes resultera i sjukdomskontroll på ett dosberoende sätt, med patienter som behandlades med de högre doserna som gynnades mest, påverkade inte viral infektion och replikering i metastatiska avlagringar det kliniska resultatet. Vissa patienter upplevde klinisk nytta - definierad som sjukdomsstabilisering i mer än tio veckor - även när det inte fanns några bevis på viral replikation i deras tumörbiopsier. Däremot hade två av sex patienter som var JX-594-positiva med immunohistokemi, progressiv sjukdom vid första utvärderingen, även om replikerande virus upptäcktes i deras metastatiska tumörer.

Förklaringen till dessa skillnader kan bero på flera faktorer. Till exempel fick patienter endast en viraldos och behandlingscykel: som med andra cancerterapier är det osannolikt att en enda behandlingsrunda skulle räcka för att stoppa tumörtillväxt. Provtagningsvariabilitet hos patienter, oavsett om de är positiva eller negativa för JX-594, kan också ha förvirrat resultaten. Tillfredsställande var den normala vävnaden hos patienter i vilka replikation detekterades var negativ för replikering genom immunohistokemi.

Trots dessa begränsningar visar dessa resultat på ett övertygande sätt framgångsrik dosberoende leverans och replikering av ett onkolytiskt virus i metastaserande sjukdomar, efter intravenös administrering hos patienter med primära fasta tumörer. Även om onkolytisk viral replikation i metastatiska sjukdomar efter att systemisk administrering har rapporterats tidigare, undermineras dessa studier genom påvisbar replikering endast hos isolerade patienter eller genom metod som inte kan skilja korrekt mellan inmatnings- och avkommevirus. Lovande prekliniska data pekar emellertid på flera strategier för att förbättra systemisk tillförsel av onkolytiska virus, inklusive användning av cellbärare, katjoniska liposomer och polymerer.

Stora randomiserade studier för att testa onkolytiska virus i cancerbehandling pågår eller snart kommer att aktiveras. Dessa kommer att undersöka den potentiella synergistiska cytotoxiciteten mellan onkolytiska virus och mer konventionella terapeutiska tillvägagångssätt som kemoterapi, småmolekylära cellcykelinhibitorer, strålterapi och anti-angiogenesmedel 6, 7, 8, 9 . Dessutom kommer de att utnyttja induktion av ett systemiskt antitumörimmunrespons i samband med onkolytisk tumörcelldöd och uttryck av immunmodulerande transgener 10 .

Exempel på sådana studier inkluderar den snart genomförda fas III-studien av en försvagad stam av herpes simplex-virus-1 som kodar GM-CSF hos patienter med metastaserat melanom; den nyligen aktiverade fas III-försöket som testar tillsats av reovirus till paclitaxel / karboplatin-kemoterapi hos patienter med återkommande huvud- och nackcancer; och en randomiserad fas II-studie som jämför JX-594 med den bästa stödjande vården hos patienter med hepatocellulärt karcinom för vilket behandling med läkemedlet sorafenib har misslyckats.

Till skillnad från asiatiska länder har hittills ingen viroterapi godkänts i USA eller Europa. Resultatet av dessa studier kan förändra detta och generera ytterligare värdefulla kliniska verktyg för onkologer.

kommentarer

Genom att skicka en kommentar samtycker du till att följa våra villkor och gemenskapsriktlinjer. Om du finner något missbruk eller som inte överensstämmer med våra villkor eller riktlinjer ska du markera det som olämpligt.