Sköldkörtelhormonreceptor alfa-genvarianter ökar risken för att utveckla fetma och visar interaktioner mellan gen och diet | internationell journal för övervikt

Sköldkörtelhormonreceptor alfa-genvarianter ökar risken för att utveckla fetma och visar interaktioner mellan gen och diet | internationell journal för övervikt

Anonim

ämnen

  • Sjukdomgenetik
  • Hormonreceptorer
  • Fetma

Abstrakt

Mål:

Sköldkörtelhormonreceptor-beta-resistens har associerats med metaboliska egenskaper. THRA- gensekvensering av en överviktig kvinna (indexfall) som presenterade som empiriskt sköldkörtelhormonreceptor-a (THRA) -resistens, avslöjade en polymorfism (rs12939700) i en kritisk region involverad i TRa-alternativ behandling.

Design och ämnen:

THRA-genvarianter utvärderades i tre oberoende europidpopulationer (i) i två populationskohorter vid baslinjen ( n = 3417 och n = 2265), 6 år senare ( n = 2139) och (ii) i 4734 personer med hög kardiovaskulär risk (HCVR, PREDIMED rättegång).

Resultat:

Den mindre allelen av indexfallspolymorfismen (rs12939700), trots en mycket låg frekvens (4%), var signifikant associerad med högre kroppsmassaindex (BMI) ( P = 0, 042) hos HCVR-individer. En mer frekvent THRA-polymorfism (rs1568400) var associerad med högre BMI hos individer från befolkningen ( P = 0, 00008 och P = 0, 05) efter justering för flera konfunder. Rs1568400 var också starkt associerad med fastande triglycerider (P dominerande = 3, 99 × 10 −5 ). I samma prov, 6 år senare, ökades ålder och könsanpassad risk för att utveckla fetma signifikant i GG-homozygoter (oddskvot 2, 93 (95% konfidensintervall, 1, 05–6, 95)). Däremot observerades ingen samband mellan rs1568400 och BMI hos HCVR-individer, i vilka fetma var mycket utbredd. Detta kan förklaras av närvaron av en interaktion (P 24, 5 g d −1 ), GG-bärare uppvisade en signifikant högre BMI än A-bärare efter kontroll av energiintag och fysisk aktivitet.

Slutsatser:

THRA -genpolymorfismer är associerade med fetmautveckling. Detta är en ny observation som kopplar THRA- lokuset till metaboliska fenotyper.

Introduktion

Epidemin av fetma och tillhörande komorbiditeter, såsom diabetes, är ett av de viktigaste globala folkhälsoproblemen. 1, 2 Fetma är resultatet av en kronisk obalans mellan energiupptagning (matintag), energiförbrukning (basisk ämnesomsättning, termogenes och fysisk aktivitet), och en tendens att avsätta all överskott av energi som antingen fett eller mager massa (näringsdelning). Nästan 70% av interindividuella skillnader i adipositet kan tillskrivas genetiska faktorer. 3, 4, 5 Åtminstone 20 enskilda genstörningar som påverkar den centrala avkänningen och kontrollen av energibalansen resulterar i en autosomal form av mänsklig fetma. 3, 4, 6

Flera endokrina avvikelser predisponerar för fetma, 7 inklusive dysfunktion i sköldkörteln. 8 Triiodothyronine (T 3 ) och tetraiodothyronine (T 4 ) reglerar energimetabolism och termogenes och har kritiska roller i glukos- och lipidmetabolism, matintag och fettsyraoxidation. 8, 9 Även små variationer i sköldkörtelfunktion bidrar till variationer i kroppsmassaindex (BMI) och viktökning med åldrande. 10, 11, 12

Sköldkörtelhormoner är kopplade till lipogenes i lipogena vävnader genom aktiverat sköldkörtelhormonreceptorinducerat genuttryck. 13, 14, 15 De två huvudsakliga isoformerna för sköldkörtelhormonreceptorn uttrycks differentiellt under utvecklingen och distribueras i vuxna vävnader. 16 TRa har specifika roller i hjärtat och hjärtpacemaking. 17, 18 Möss som saknar TRa har en genomsnittlig hjärtfrekvens 20% lägre än hos kontrolldjur. 18 . TRa förmedlar också adaptiv termogenes i brun fettvävnad. 19, 20 TRp reglerar sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och de metaboliska verkningarna av T 3 i levern. 21, 22 De två huvudsakliga isoformerna för sköldkörtelhormonreceptorn, TRal och TRa2, är funktionellt antagonistiska. 19, 22 TRa1 är en autentisk sköldkörtelhormonreceptor som binder T3 och förmedlar dess aktivitet. TRa2 är en variantreceptor som saknar ett funktionellt hormonbindande ställe och motverkar förmågan hos TRal att aktivera gentranskription i närvaro av T3. 23 Således är regleringen av TRa-alternativ bearbetning viktig för att bestämma cellnivåerna för TRal och TRal2-mRNA, som i sin tur är kritiska för att modulera svaret på T3.

TSH-nivåer ökas hos vissa feta personer, vilket tyder på resistens mot sköldkörtelhormon. Detta stöds av observationen av minskade sköldkörtelhormonreceptorer i cirkulerande mononukleära celler hos överviktiga individer 24 och minskad negativ återkoppling mellan TSH och perifera T3-nivåer. 25, 26

Den aktuella studien härrör från en klinisk observation av en överviktig kvinna som visade empiriskt sköldkörtelhormonreceptor-a (THRA) resistens. THRA- gensekvensering visade en polymorfism i en kritisk region involverad i TRa-alternativ behandling. Vi antog sedan att THRA- polymorfismer kan förknippas med fetma.

Material och metoder

Allmänna befolkningsprover

Kohort 1

Data och prover från 3417 uppenbarligen friska försökspersoner erhölls från befolkningsbaserade prospektiva studier som utfördes i fyra regioner i Spanien mellan 1996 och 1999 (700 försökspersoner från norra 27 –Asturien, 760 från nordöstra 28 – Girona, 906 från centrum 29 –Segovia och 1051 från södra 30 i Spanien – Malaga). Berättigade deltagare (alla kaukasier) valdes slumpmässigt från folkräkningen och efter ett screeningsbesök blev de inbjudna att delta. Deltagandet var högre än 70%. Baslinjestudier inkluderade ett standardiserat frågeformulär, fysisk undersökning och laboratorietester. Fastande serum och plasma drogs tillbaka och lagrades vid -80 ° C fram till analys. Två tusen hundra trettio-nio deltagare från centren i norra, nordöstra och södra regionerna i Spanien utvärderades mellan 2003 och 2005 (63% av den ursprungliga kohorten).

Kohort 2

Deltagarna rekryterades som en del av Världshälsoorganisationen-MONICA: s befolkningsundersökning som genomfördes 1995 till 1997 i Lille Urban Community i norra Frankrike ( n = 1155) och i Haute-Garonne län i södra Frankrike ( n = 1170). 31 Protokollet godkändes av lämplig oberoende etisk kommitté i varje centrum.

Kohort med hög kardiovaskulär risk (PREDIMED)

Från oktober 2003 till oktober 2007 valdes ämnen med hög kardiovaskulär risk av läkare i primärvårdscentraler anslutna till 10 undervisningssjukhus i Spanien för att delta i PREDIMED-studien. 32 Stödberättigade försökspersoner var människor i samhälle som uppfyllde minst ett av två kriterier: typ 2-diabetes; eller 3 eller fler kardiovaskulära riskfaktorer (aktuell rökning, hypertoni, dyslipidemi, BMI 25 kg m −2 och familjehistoria med för tidig kardiovaskulär sjukdom). Hypertension definierades som blodtryck 140 / 90 mm Hg eller behandling med antihypertensiv medicinering, och dylipidemia som låg plasma låg-densitet lipoprotein-kolesterol (160 mg dl −1 eller lipidsänkande terapi) eller låg plasma högdensitet lipoprotein- kolesterol (40 mg dl −1 hos män och 50 mg dl −1 hos kvinnor).

Uteslutningskriterier inkluderade historia av hjärt-kärlsjukdomar, allvarlig kronisk sjukdom (terminal cancer, allvarliga lever- eller njursjukdomar och / eller demens) och drog- eller alkoholberoende. I denna substudy analyserade vi de första 4734 personerna som deltog i försöket och gav informerat samtycke för genetiska analyser. Studieprotokollet godkändes av de lokala etiska kommittéerna för varje deltagande institution och alla deltagare gav informerat samtycke.

Laboratoriebestämningar

Analyser som bestämdes för varje deltagare var: glukosnivåer i serum (glukos – oxidasmetod); kolesterol- och triglyceridnivåer genom enzymatiska procedurer; och hög densitet lipoproteinkolesterolnivå efter utfällning med fosfotungstinsyra och magnesiumklorid, såsom tidigare rapporterats. 27, 32 Serum TSH, fritt T4 och fritt T3 mättes i alla centra genom elektrokemiluminescens (Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Tyskland) med intra- och inter-analyskoefficienter med variationer mindre än 5%.

I MONICA-studierna utfördes alla mätningar i ett centralt laboratorium (Purpan Hospital, Toulouse, Frankrike). Fastande triglyceridnivåer mättes med användning av enzymanalyser (Boehringer Mannheim, Mannheim, Tyskland).

Genotypning av THRA-genpolymorfismer

THRA rs12939700 och rs1568400 polymorfismer bestämdes med användning av ett 7900HT Sequence Detection-system (Applied Biosystems by Life Technologies, Norwalk, CT, USA) och förutbestämd fluorescerande allelisk diskriminering TaqMan-analys med standardförfaranden (Assay ID C_9511338_10). För kvalitetskontrolländamål genotypades 10% av slumpmässigt utvalda prover en andra gång, utan avvikelser. Genotypningsframgången var mellan 96, 3 och 98, 5%. Populationerna var i Hardy – Weinberg-jämvikt för de studerade polymorfierna i alla studerade populationer.

Statistiska analyser

t- test och ANOVA användes för att jämföra råa skillnader i medel mellan genotyper när de indikerades. SNP-föreningen beräknades med hjälp av en allmän linjär modell implementerad i SNPassoc-programvaran (Barcelona, ​​Spanien). 33, 34 Logistiska regressionsanalyser genomfördes för att uppskatta oddskvoten och 95% konfidensintervall för fetma beroende på THRA- genotyper. Referensklassen fastställdes som homozygositet för den största allelen bland kontrollerna i alla fall. P- värden härrörde från sannolikhetsförhållandestester. Den bästa modellen valdes med hjälp av Akaike informationskriterier. 34 Multivariat justering av medel genomfördes genom analys av samvariation. Interaktionen mellan THRA- polymorfismen och fettintaget vid bestämning av BMI eller andra antropometriska variabler utfördes genom linjär regressionsanalys. P- värdet för interaktionstermen mellan fettintag (som dikotomisk (avstängd medianvärdet) eller som en 3-kategori-variabler (tertiler)) och THRA- polymorfismen erhölls i den hierarkiska multivariata interaktionsmodellen innehållande dummyvariabler för fett intag, THRA- polymorfism, deras multiplikatoriska term och den ytterligare kontrollen för de angivna kovariaten. Stratifierade analyser efter genotyp utfördes också, och den linjala trenden mellan kategorier av fettintag uppskattades genom analys av samvariation. I MONICA-kohorterna användes generella linjära modeller för att jämföra medelvärden för variabler efter genotypgrupper. De statistiska analyserna utfördes med användning av SPSS-programvara (version 15.0; Chicago, IL, USA).

Resultat

Indexfall

Indexfallet var en överviktig (BMI 31, 2 kg m −2 ) 48-årig kvinna hänvisade till sjukhusets öppenvårdskliniker för utvärdering av sköldkörteldysfunktion. Hypotyreos hade diagnostiserats 6 månader tidigare baserat på serro-tyroxinvärden på 0, 9 ng dl −1 (normalt 0, 8–1, 8) och TSH på 12, 8 mU l −1 (normalt 0, 2–4, 5), och behandlingen med l-tyroxin ökade gradvis upp till 175 μg d −1 . Under denna period fick hon en viktförlust på 18 kg medan hon förblev helt asymptomatisk. Den allmänna undersökningen, inklusive sköldkörteln, var normal; hennes hjärtfrekvens var 56 slag per minut och ett elektrokardiogram avslöjade inga avvikelser. T 4 var 2, 2 ng dl −1 (normal 0, 8–1, 8) och TSH <0, 001 mU l −1 . En överdos av l-tyroxin misstänktes och dosen minskades till 150 μg d −1 . Två månader senare var TSH 1, 2 mU l −1 och T 4 1, 5 ng dl −1 och hjärtfrekvensen förblev oförändrad.

Med tanke på den relativt låga hjärtfrekvensen i närvaro av hypertyreoidism, misstänktes någon form av THRA-resistens. Sekvensering av hela THRA- lokuset visade att patienten var heterozygot för en rs12939700 (C / A) polymorfism belägen i intron 9, anses vara kritisk vid regleringen av skarvning. 35 Vi beslutade också att studera en polymorfism i THRA- genen med den högsta heterozygositeten (rs1568400, −635 A / G) i kopplingsjämvikt med rs12939700.

Polymorfism av indexfallet i högriskpopulationen (PREDIMED)

Denna THRA- polymorfism rs12939700 (A / C) -polymorfism analyserades i 4734 högriskindivider, i vilka en mycket låg frekvens av variantallelen visades. Förekomsten av genotyper hos personer med hög risk var 93% CC ( n = 4401 försökspersoner), 6, 8% CA ( n = 323) och 0, 2% AA ( n = 10). Bärare av A-allelen hade en högre vikt och BMI än CC-homozygoter ( P = 0, 042; Tabell 1). Dessutom hade bärare av A-allelen en högre förekomst av fetma (BMI I30 kg m −2 ) än CC-individer (53, 3% mot 45, 2%; P = 0, 030).

Full storlek bord

Tvärsnittsstudier

Allmän befolkningsstudie. rs1568400 (−635A / G) och fetma-relaterade fenotyper

Frekvenserna för de olika genotyperna var 50, 2% AA, 42, 1% AG och 7, 7% GG och var likartade i de fyra regionerna (det vill säga frekvensen av GG i Girona 8, 0%, i Asturien 7, 9%, i Segovia 7, 3% och i Málaga 8, 7%). Det sammanslagna provet av den allmänna populationen bestod av 3417 individer (54, 3% AA, 51, 4% GA och 47, 6% GG-personer var kvinnor). Bland dem var G-allelbärare (liknande ålder som AA-homozygoter) signifikant mer överviktiga och visade en ökad genomsnittlig midjeomkrets, total kolesterol och fastande triglyceridkoncentrationer (tabell 2 och figur 1). Föreningen med BMI förblev signifikant efter justering för ålder, kön, triglycerider och region ( P = 0, 00008 i en dominerande modell, P = 0, 00034 i en kodominant modell och P = 0, 00011 i en loggadditivmodell). Det fanns också en stark samband mellan rs1568400 SNP och fastande triglyceridnivåer (p dominerande = 3, 99 × 10 −5 ), såsom G-allelbärare visade de högsta triglyceridnivåerna. Denna förening förblev signifikant efter kontroll av ålder, BMI, kön, fastande glukos och region (tabell 3A). Denna polymorfism var inte signifikant associerad med fastande glukos, lågdensitet lipoproteinkolesterol eller högdensitet lipoproteinkolesterol. Föreningarna med fetma och fasta triglycerider replikerades oberoende i MONICA-kohorterna (tabell 3B).

Full storlek bord

Effekt av rs1568400-polymorfismen av THRA- genen på genomsnittligt BMI och genomsnittligt log-fastande triglycerider i ett allmänt populationsprov. Barer är 95% konfidensintervall.

Bild i full storlek

Full storlek bord

Full storlek bord

Längsstudie

Förhållande mellan rs1568400 SNP och utveckling av fetma

Av det initiala allmänna populationsprovet utvärderades 2139 deltagare efter en genomsnittlig uppföljning av 6, 2 ± 0, 8 år. I denna analys exkluderades försökspersoner med onormala TSH-värden (<0, 2 och .04, 0 mU l −1 ) från beräkningarna (tabell 4A) visar de viktigaste egenskaperna för denna population. Ålder, kön och år av uppföljning var liknande hos bärare och icke-bärare av G-allelen från rs1568400. Jämfört med de andra genotyperna hade GG-homozygoter en signifikant högre BMI ( P = 0, 001) både vid baslinjen och vid uppföljningsutvärderingar. På liknande sätt var ökning av genomsnittlig vikt och midjeomkrets också signifikant högre bland GG-homozygoter ( P = 0, 020 respektive 0, 048). Efter justering för ålder, kön och sköldkörtelfunktion ökades förekomsten av fetma signifikant i GG-homozygoter (Odds-förhållande 2, 93 (95% konfidensintervall 1, 05 till 6, 95); P = 0, 01) jämfört med deras icke-homozygota motsvarigheter (tabell 4B).

Full storlek bord

Full storlek bord

Interaktion mellan rs1568400 SNP med fettintag i PREDIMED-kohorten

Denna polymorfism bestämdes i baslinjeprover av 4695 personer med hög risk från PREDIMED-studien. Förekomsten av genotyperna var 50, 9% AA, 40, 2% AG och 8, 9% GG. Vi hittade inga signifikanta samband mellan rs1568400 SNP och fetma-relaterade variabler i denna population (tabell 5). Med tanke på den tidigare föreningen av rs1568400 SNP med BMI i det allmänna populationsprovet, fick bristen på associering hos dessa högriskpersoner oss att leta efter en potentiell gen-diet-interaktion för denna polymorfism.

Full storlek bord

När vi undersökte de viktigaste makronäringsämnena i kosten (det vill säga kolhydrater, proteiner och lipider) uppskattade med frågeformulär för matfrekvens, såg vi en statistiskt signifikant interaktion med det totala fettintaget vid bestämning av BMI ( P <0, 001). Mer djupgående utvärdering av denna interaktion visade att mättat fett hade den högsta effekten på BMI. När vi testade interaktionen mellan rs1568400 SNP och mättat fettintag uttryckt som en dikotom variabel (över och under medianintaget i hela populationen: 24, 5 g d −1 ) vid bestämning av BMI, fann vi en mycket statistiskt signifikant interaktionstermin ( P <0, 001) . Således, när mättat fett var under median (<24, 5 g d −1 ), var rs1568400 SNP inte associerad med BMI (29, 74 +/− 0, 09 kg m −2 för AA + AG vs 29, 37 +/− 0, 33 kg m −2 för GG; P = 0, 306). Men när mättat fettintag var över median (> 24, 5 g d −1 ) var denna polymorfism förknippad med signifikant högre BMI hos GG-individer (29, 38 +/− 0, 09 Kg m −2 för AA + AG vs 30, 49 +/− 0, 29 kg m −2 för GG; P = 0, 015), vilket replikerar föreningen som finns i de allmänna populationsproven. Denna interaktion förblev statistiskt signifikant även efter ytterligare kontroll av ålder, kön, total energiintag och fysisk aktivitet. För att undersöka en möjlig dos-respons-relation beaktades dessutom populationstertiler med mättat fettintag (<21, 1 g d −1 ; 21, 1 till 28, 3 g d −1 och> 28, 3 g d −1 ). I det här fallet observerade vi igen signifikanta effekter av rs1568400 SNP för denna interaktion. I regressionsmodellen erhölls en mycket statistisk signifikant interaktionsterm ( P <0, 001) både i den råa modellen och efter justering för ålder, kön, diabetes, total energiintag och fysisk aktivitet. I den stratifierade analysen beroende på genotypen observerade vi en statistiskt signifikant P- värde för lineal trend över tertiler av fettintag hos personer som var homozygot för G-allelen. Figur 2 visar interaktionseffekten mellan mättat fettintag och rs1568400-varianten vid bestämning av BMI när mättat fett betraktades som intag av tertiler. När mättat fettintag var lågt, var den variant allelen inte associerad med en högre BMI. Men när mättat fettintag var högt var GG-genotypen signifikant associerad med en högre BMI. Liknande interaktionsresultat erhölls när vikt eller midjeomkrets användes som resultat i stället för BMI (data visas inte). Resultaten av denna interaktion var homogena för både män och kvinnor (data visas inte).

Interaktion mellan rs1568400-polymorfismen av THRA- genen med mättat fettintag (tertiler) vid bestämning av BMI i PREDIMED-kohorten.

Bild i full storlek

Diskussion

Genomfattande föreningsstudier har möjliggjort identifiering av många genvarianter relaterade till fetma. Ett annat sätt att identifiera "kandidatgener" är genom genetisk analys av speciella kliniska fall. Indexfallet som presenterades här var en överviktig kvinna som överbehandlades med l-tyroxin. Som biokemiskt hypertyreoid förlorade denna kvinna 18 kg på 6 månader, utan några förändringar i hjärtfrekvensen som kännetecknar förhöjda sköldkörtelhormoner. Sekvensering av THRA- lokuset avslöjade en polymorfism i en kritisk region involverad i regleringen av skarvning. Eftersom detta indexfall var överviktigt analyserade vi två polymorfismer av THRA- lokuset som tillhörde olika block i samband med BMI i tre prover, två erhållna från populationsbaserade studier och den andra från personer med hög kardiovaskulär risk som deltog i PREDIMED-studien. I det senare var polymorfismen närvarande i indexfallet (rs12939700) associerad med fetma. En annan polymorfism (rs1568400) som har en relativt hög frekvens i befolkningen var också förknippad med BMI enligt både tvärsnitt (i två oberoende allmänna populationer i Spanien och Frankrike) och uppföljningsanalyser i den spanska befolkningsbaserade kohorten. Denna associering med fetma bekräftades också i den allmänt tillgängliga genomomfattande föreningsstudien av genetiskt undersökning av antropometriska drag (GIANT) konsortium ( P = 0, 01, n = 119 524 försökspersoner). 6 Intressant nog var en SNP 45, 6 Kb från rs1568400, rs1045929 ( D '= 0, 43, r2 = 0, 056) i sköldkörtelhormonreceptorassocierat protein (TRAP100 / MED24) gen också associerad med fetma ( P = 0, 004). 6 Bristen på sammanslutning av rs12939700 och den svaga föreningen av rs1568400 i GIANT-konsortiumgenomfattande föreningsstudiedata kan bero på de olika arvsmodellerna som användes för att testa föreningen i den aktuella studien, jämfört med de som användes av GIANT-konsortiet . Även om endast P- värdena för föreningen enligt additivmodellen rapporteras av GIANT-konsortium, var vår förening endast betydande när vi använde den dominerande modellen för både rs1568400 och rs12939700. Detta betonar behovet av att rapportera den genomfattande sammansättningsstudiens sammanfattande data i andra arvsmodeller förutom den vanligt använda tillsatsmodellen. Dessutom kan stora metaanalyser, såsom de som utförs av GIANT-konsortiet, förlita sig på genotype-imputation och felaktighet i denna process, som särskilt påverkar lågfrekvensvarianter, såsom rs12939700, kan leda till förlust av kraft för att upptäcka en signifikant associering.

THRA rs1568400-varianten var inte förknippad med fetma i den stora gruppen av individer med ökad kardiovaskulär risk från PREDIMED-kohorten. Detta kan förklaras av det faktum att nästan alla dessa försökspersoner hade en BMI 25 kg m − 2 som ett av inkluderingskriterierna och att det därför fanns få patienter som inte var överviktiga i kohorten. Ändå visade en djup analys av denna utvalda population en gen-diet-interaktion mellan THRA rs1568400 polymorfism och fettintag. Endast individer med GG-genotypen och ett högt intag av mättat fett visade en signifikant förening med ökad BMI. Resultaten hos personer med högrisk var annorlunda än de som observerades i den allmänna befolkningen, förmodligen på grund av att några av de förstnämnda fick råd av sina familjeläkare att minska total energi och mättat fettintag. Föreningen mellan denna polymorfism och fetmaegenskaper kan endast observeras i en obesogen miljö. Det är viktigt att THRA rs1568400 genpolymorfism inte bara var tvärsnitt associerat med fetma. Längsgående hade personer med denna genvariant en tredubbelt ökad risk att utveckla fetma.

Sköldkörtelhormonet stimulerar basal metabolism och adaptiv termogenes. I själva verket är förhållandet mellan sköldkörtelfunktion, energimetabolism och kroppsfett fast etablerat. 19 Hittills har bevis för den möjliga rollen av THRA i fetma och metabolism exklusivt erhållits från djurmodeller. Införandet av en dominerande negativ mutation härrörande från en resistens mot sköldkörtelhormonassocierad THRB- mutation i THRA- genen (P398H) resulterade i ökad fettlighet och känslighet för dietinducerad fetma. 36 Införandet av andra typer av mutationer ledde emellertid till en mager fenotyp. 37, 38

Under de senaste åren har det blivit allt mer erkänt att hypothalamus-hypofys-sköldkörtelaxeln reglerar mättnadssignaler genom MC4R (melanocortinreceptor-4) och NPY / AgRP-neuroner och UCP2. 39, 40, 41 Till skillnad från T3 hade administrationen av den TRp-specifika agonisten GC-1 ingen effekt på matintag hos råttor, vilket antydde att de orexigena effekterna av sköldkörtelhormon också kan förmedlas av THRA. 42 Det har spekulerats att hyperfagi i klassisk resistens mot sköldkörtelhormoner (TRp-driven) medieras av förhöjda sköldkörtelhormoner som verkar centralt via THRA. 43

THRA rs1568400 polymorfism var också associerat med fastande triglycerider (tabellerna 3A och 3B). Denna förening förblev betydande efter att ha kontrollerat för de viktigaste confounders. Dessutom var det en interaktion mellan denna polymorfism och fettintag. Faktum är att THRA är en gen som uttrycks i råttens jejunum och som inte bara är involverad i kolhydrat- och lipidabsorption utan också i utvecklingen av tarmen. 44, 45 Intressant nog visade patienter med klassisk resistens mot sköldkörtelhormoner (vanligtvis associerade med mutationer i sköldkörtelhormonreceptor ß) också något förhöjda fastande triglycerider 43 och inriktningen på sköldkörtelhormonreceptorn med receptor-beta-agonister har tidigare visat sig minska båda plasmakolesterolet och triglyceridnivåer. 46 Faktum är att dyslipidemi är ett välkänt kännetecken för personer med hypotyreos, 47 vilket tyder på att G-bärare uppvisar en viss grad av vävnadshypotyreos.

Sammanfattningsvis har både studien av råa föreningar mellan de utvalda SNP: erna på THRA-läget och studien av interaktioner mellan gen och miljö (fettintag) gett intressanta resultat angående deras associering med fetma och metabola fenotyper. Mekanismerna för dessa föreningar bör studeras ytterligare med tanke på att TRal kan bidra till expanderbarhet av fettvävnad. 48

Författarens bidrag

RE forskade data och bidrog till diskussionen; DC, LG, JMM, SV, GRM, FO, JMG-Z, JS-S, MIC, ER, MS-R, FS undersökte data; M-TM-L, MAMG, PB, ED, DC, JF, PA, WR, AM: bidragit till diskussionen och JMF-R: forskade data och skrev manuskriptet.