Upprätthållit större molekylrespons i frånvaro av antileukemisk behandling efter dasatinib-behandling och autolog perifer blodstamcelltransplantation hos en patient med imatinib-resistent myeloblastisk-fasisk kronisk myelooid leukemi | leukemi

Upprätthållit större molekylrespons i frånvaro av antileukemisk behandling efter dasatinib-behandling och autolog perifer blodstamcelltransplantation hos en patient med imatinib-resistent myeloblastisk-fasisk kronisk myelooid leukemi | leukemi

Anonim

Dasatinib, en dubbel Src- och abl-tyrosinkinasinhibitor, har nyligen godkänts i Philadelphia (Ph) kromosom, Ph-positiv kronisk myeloid leukemi (CML) och Ph-positiv akut lymfoblastisk leukemi med resistens eller intolerans mot imatinib mesylat. 1 Fram till nu har avbrott av imatinib hos CML-patienter alltid varit associerat med ytterligare sjukdomstillstånd, förutom i några få patienter med oupptäckbara bcr – abl-transkript. 2 För första gången rapporterar vi om en CML-patient som behandlats med dasatinib efter imatinibresistens, som upprätthöll låga nivåer av bcr – abl-transkript trots att dasatinib avbröts.

Patienten diagnostiserades med CML i kronisk fas i augusti 2001 vid 53 års ålder. Vid diagnos saknade denna patient cytogenetisk bevis på Ph-kromosomen, men den bcr – abl-omarrangemanget, det molekylära kännetecknet för CML, identifierades genom både fluorescerande in situ hydridisering och omvänd transkription-PCR-tekniker, med närvaro av transkript av typen B3a2. Han fick enbart hydroxyurea fram till progression mot en akut myeloblastisk fas av sjukdomen i december 2003. Vid tidpunkten för progression hittades en onormal karyotyp med en 45, XY, -7, der (19) t (7; 19) (q21) ; p13) i 20 metafaser. Bcr – abl-omarrangemanget detekterades genom fluorescerande in situ hydridisering i 100% av mellanfasceller (500 kärnor analyserade). Den internationella standardiserade (IS) transkriptionsförhållandet bcr – abl / abl var 47% (figur 1). Ett komplett hematologiskt svar, en normal karyotyp och en restsjukdom ner till 0, 27% (figur 1) erhölls efter två kurser med induktionskemoterapi med daunorubicin och cytarabin kombinerat med imatinib vid 600 mg dagligen. Ingen lämplig human leukocytantigen-matchad givare hittades och patienten bibehölls på imatinib med en enda agent.

Image

Utveckling av bcr – abl-transkript genom patientens historia. IS, internationellt standardiserad; MBP-CML, kronisk myelooid leukemi i myeloblastisk fas; MMR, huvudmolekylärt svar; SCT, stamcellstransplantation.

Bild i full storlek

I december 2004 inträffade ett återfall av myeloblastisk fas CML. Karyotypanalys avslöjade avvikelser som är identiska med de som observerades vid den första sprängkrisen. Bcr – abl-omarrangemanget var närvarande i 100% av intervallceller genom fluorescerande in situ hydridisering, och bcr – abl / abl IS-transkriptionsförhållandet ökade till 42% (figur 1). En mutationsanalys av tyrosinkinasdomänen hos abl utförd med PCR och direkt sekvensering avslöjade en Y253H-mutation lokaliserad i adenosintrifosfatbindande slinga (P-Loop) av bcr – abl-oncoproteinet som ger en hög grad av resistens mot imatinib. 3 Imatinib stoppades och patienten startades på enstaka medel dasatinib vid 70 mg två gånger dagligen i januari 2005. Dosen av dasatinib minskades snabbt till 50 mg två gånger dagligen på grund av en grad 2 pleural effusion och gastrointestinal intolerans. Ett komplett hematologiskt svar, en normal karyotyp och ett huvudmolekylärt svar (bcr – abl / abl IS-förhållande 0, 1%) erhölls efter 2 månaders dasatinib-behandling. Efter 10 månaders kontinuerlig behandling visade sig det stora molekylära svaret vara stabilt med ett transkriptförhållande bcr – abl / abl IS ner till 0, 04% (figur 1). Beslutet fattades att samla ett autologt perifert blodstamcelltransplantat och patienten administrerades med 5 μg / kg granulocytkolonistimulerande faktor två gånger om dagen under fem på varandra följande dagar under dasatinib-terapi. På dag 5 var perifert blod CD34 + -cellkoncentration 54, 8 / mm3. Aferes utfördes med användning av en Cobe Spectra-cellavskiljare (Gambro BCT, Stokholm, Sverige) och en cellulär produkt innehållande 6, 86 × 108 8 kärnbildade celler / kg, 5, 55 × 106 6 CD34 + celler / kg och 173, 3 × 104 4 granulocyt-makrofag kolonidannande enhet / kg skördades och kryokonserverades, varvid bcr – abl / abl IS-förhållandet i transplantatet var 0, 09%. Beslutet att fortsätta till en autolog stamcellstransplantation togs således. Behandling med Dasatinib upphörde vid början av konditioneringsregimen som bestod av intravenös busulfan och cyklofosfamid. Autolog perifert blodstamcelltransplantation genomfördes i januari 2006. Efter upptining var cellviabiliteten 92% och den infunderade produkten innehöll 4, 6 × 108 livskraftiga kärnbildade celler / kg och 4, 6 × 106 livskraftiga CD34 + celler / kg. Neutrofil och blodplättåterhämtning erhölls inom 17 dagar utan någon granulocytkolonistimulerande faktorbehandling och ingen allvarlig dokumenterad infektion inträffade. Dasatinib introducerades inte på nytt. Vid den sista uppföljningen i juni 2008 förblev patienten i fullständig hematologisk respons med en normal karyotyp och en stabil restsjukdom uppmätt till 0, 01%, i frånvaro av någon tyrosinkinasinhibitorterapi (figur 1).

Gabriel et al. 4 rapporterade nyligen om en CML-patient i kronisk fas som svarade på dasatinib efter imatinibresistens, i vilken dasatinib kombinerat med granulocytkolonistimulerande faktor var effektiv för perifer mobilisering och insamling av CD34 + -celler. Här visar vi inte bara att vi lyckades samla in och kryopreservera ett högkvalitativt autologt perifert blodstamcelltransplantat som innehåller låga nivåer av återstående sjukdom under dasatinib, utan visar också att dasatinib-behandling före och under CD34 + cellmobilisering och insamling försämrade inte hematopoetisk återhämtning efter transplantation. Slutligen ligger den mest anmärkningsvärda upptäckten i ett stabilt huvudmolekylärt svar trots upphörandet av dasatinib-terapi.

Vi kunde inte undersöka möjliga mekanismer som är involverade i upprätthållandet av låga rester av sjukdomsnivåer i frånvaro av tyrosinkinasinhibitorterapi hos denna patient, och vi rekommenderar inte att dasatinib avbryts för närvarande. Ändå antyder vår observation att autolog hematopoietisk stamcellstransplantation hos patienter som svarar på dasatinib efter imatinibresistens kan vara ett genomförbart terapeutiskt alternativ för CML-patienter i avancerad fas som inte är berättigade till allogen transplantation eller de som saknar en human leukocytantigen-matchad donator. Huruvida underhållsbehandling med dasatinib krävs hos patienter med låga nivåer av återstående sjukdom efter transplantation bör bedömas i en klinisk prövning.