Överlevnad för patienter med kliniskt identifierad monoklonal b-cell-lymfocytos (mbl) i förhållande till den ålder- och könsmatchade allmänna populationen | leukemi

Överlevnad för patienter med kliniskt identifierad monoklonal b-cell-lymfocytos (mbl) i förhållande till den ålder- och könsmatchade allmänna populationen | leukemi

Anonim

Studier som genomförts under de senaste tio åren tyder på att 3–5% av den allmänna befolkningen över 40 år har en klonal population av lymfocyter av kronisk lymfocytisk leukemi (CLL) fenotyp vid utvärdering med användning av känsliga flödescytometrianalyser. 1 Denna upptäckt ledde till skapandet av den nya diagnostiska enheten monoklonal B-celllymfocytos (MBL), 2 som anses vara föregångare till CLL och andra undertyper av lågkvalitativt icke-Hodgkins lymfom. 3 B-cellklonen för majoriteten av individer med MBL har samma immunofenotyp som CLL (CLL-liknande MBL). Även om vissa data tyder på högre tröskelvärden för B-celler kan bättre stratifiera patientens resultat, har 4, 5 de aktuella diagnostiska kriterierna för CLL-liknande MBL-specificerade patienter en klonal B-cellpopulation av lämplig immunofenotyp, ett absolut B-cellantal <5 × 10 9 / l, och inga andra egenskaper hos en lymfoproliferativ störning (till exempel lymfadenopati, organomegali och B-symtom). 2 Personer med en klon av CLL-fenotyp som har ett B-cellantal 5 × 10 9 / l och / eller lymfadenopati klassificeras som att ha CLL. 6

MBL: s naturhistoria verkar variera baserat på det absoluta antalet B-celler. 4, 7, 8 Ur ett epidemiologiskt perspektiv har majoriteten av individer med MBL mycket små klonala lymfocytpopulationer, ett B-cellantal inom det normala intervallet och verkar vara med låg sannolikhet för att utveckla CLL. 9 Sådana individer med "låg räkning" MBL verkar inte ha en ökad risk för dödsfall relativt den allmänna befolkningen. 9

Ur ett kliniskt perspektiv identifieras de flesta patienter med MBL på grund av lymfocytos och har antalet B-celler mellan 3 och 5 × 10 9 / l. Även om sådana individer med "högt antal" MBL fortsätter att kräva behandling för CLL med en hastighet av ∼ 1% per år (en hastighet som är mycket lägre än patienter med CLL), 8 om deras överlevnad skiljer sig från den hos ålders- och könsmatchade individer är okänd. Begreppsmässigt bör patienter med förstadiet till malignitet ha en risk för dödsfall som liknar dem utan föregångare tillstånd om de inte utvecklar malignitet.

För att bestämma effekterna av "högt antal" MBL på överlevnad jämförde vi överlevnaden för en etablerad kohort av patienter med kliniskt erkänd CLL-liknande MBL med den ålders- och könsmatchade populationen. För att undersöka huruvida den nuvarande B-celltröskeln som används för att separera MBL från CLL optimalt klassificerar risken för dödsfall, utvärderade vi också överlevnaden för patienter med nyligen diagnostiserade Rai 0 CLL och ett B-cellantal mellan 5 och 10 × 10 9 / l eller nyligen diagnostiserade Rai 0 CLL-patienter med ett B-cellantal> 10 × 10 9 / l i ålders- och könsmatchad population.

Som tidigare beskrivits användes 8 hematopatologiska poster för att identifiera en kohort av 1815 patienter med en klonal B-cellpopulation av CLL-fenotyp 6 detekterade genom flödescytometrisk analys vid Mayo Clinic mellan januari 2000 och december 2006. Efter eliminering av patienter med mer avancerat stadium (Rai I – IV) CLL, tidigare behandlad CLL, eller en fastställd diagnos av CLL / MBL 1 år före flödescytometrisk studie, identifierades 631 unika CLL-patienter. Ett B-cellantal kunde bestämmas med hjälp av flödescytometrisk immunofenotypningsanalys i kombination med ett komplett blodantal med differentiellt cellantal för 619 (98%) av dessa patienter. 8

Baserat på nuvarande kriterier klassificerades patienter med ett totalt antal B-celler <5 × 10 9 / l som MBL, medan patienter med totalt B-cellantal 5 × 10 9 / l klassificerades som Rai 0 CLL . 2, 6 För att utvärdera de kliniska föreningarna med olika lymfocyttrösklar, indelades individer med Rai 0 CLL baserat på om deras absoluta B-cellantal var mellan 5 och 10 × 10 9 / l eller> 10 × 10 9 / l. Data om överlevnad erhölls från kliniska register och US Social Security Death Index och var därför fullständiga för alla patienter. Förväntad överlevnad beräknades med hjälp av Cohort (Hakulinen) -metoden med uppskattningar baserade på den totala Minnesota-befolkningen, vilket är demografiskt likt de patienter som sågs vid Mayo Clinic. 10, 11 P- värden .050, 05 ansågs vara betydande.

En detaljerad beskrivning av de demografiska egenskaperna hos denna kohort har tidigare rapporterats. 8 Median uppföljningen av patienter med MBL i denna serie är nu 59 månader. En sammanfattning av patientens egenskaper tillsammans med uppdaterad information om absolut lymfocyträkningsprogression, utveckling av lymfadenopati, behandlingsstatus och vital status visas i tabell 1. Uppdaterad behandlingsfri överlevnad visas i den kompletterande figuren. Under de första 5 åren av uppföljningen var den progressionsgrad som krävde behandling ∼ 1% / år för MBL, 3% / år för Rai 0 CLL med ett B-cellantal mellan 5 och 10 × 10 9 / l, och 5% / år för patienter med Rai 0 CLL och ett B-cellantal> 10 × 10 9 / l.

Full storlek bord

Därefter utvärderade vi den totala överlevnaden för patienter med högt antal MBL relativt till ålders- och könsmatchad population. Även om det verkade något lägre var överlevnaden för patienter med kliniskt erkänd MBL inte statistiskt annorlunda än hos ålders- och könsmatchade individer ( P = 0, 14; figur 1a). Däremot överlevnaden för patienter med nydiagnostiserad Rai 0 CLL och ett B-cellantal mellan 5 och 10 × 10 9 / l ( P = 0, 02; figur 1b) och nyligen diagnostiserade Rai 0 CLL med ett B-cellantal> 10 × 10 9 / l ( P <0, 001; figur 1c) var båda betydligt kortare än för ålders- och könsmatchade populationen.

( a ) Överlevnad av patienter med kliniskt erkänd MBL ( n = 312) relativt den ålder- och könsmatchade allmänna populationen, P = 0, 14. ( b ) Överlevnad av patienter med Rai 0 CLL och ett B-cellantal mellan 5–10 × 10 9 / l ( n = 152) i förhållande till den ålder- och könsmatchade allmänna populationen, P = 0, 02. ( c ) Överlevnad av patienter med Rai 0 CLL och ett B-cellantal> 10 × 10 9 / l ( n = 155) relativt den ålder- och könsmatchade allmänna populationen, P <0, 001. ( d ) Överlevnad av patienter med kliniskt erkänd MBL-status enligt CD38-status i förhållande till den ålders- och könsmatchade allmänna populationen. CD38− P = 0, 22, CD38 + P = 0, 0003.

Bild i full storlek

Även om dessa data överensstämmer med beteckningen av kliniskt erkänd MBL som ett premalignant tillstånd och stödjer det nuvarande B-cellgränsvärde som används för att skilja mellan MBL och CLL, framkom en mer nyanserad berättelse när individer med kliniskt erkänt MBL stratifierades av CD38-status B-cellklonen. Även om överlevnaden av MBL-fall med en CD38-klon ( n = 231; 79%) inte var annorlunda än hos ålders- och könsmatchade individer ( P = 0, 22), var överlevnaden för de med en CD38 + -klon ( n = 60 ; 21%) var väsentligt kortare än hos den ålders- och könsmatchade populationen ( P = 0, 0003; figur 1d). På grund av ett otillräckligt antal patienter med ZAP-70, IGHV -genmutationsstatus eller fluorescens in situ- hybridiseringsanalys, kunde vi inte exakt utvärdera korrelationen mellan andra etablerade prognostiska variabler med överlevnad. Uppgifterna på CD38 tyder på att prognostiska parametrar som används för att stratifiera risken bland patienter med CLL kan identifiera vilka individer med MBL som har ett kliniskt resultat som är annorlunda än hos den ålder / kön matchade populationen. Det bör också betonas att dessa resultat inte antyder att individer med kliniskt erkänt MBL som har mer aggressiva biologiska egenskaper (som att vara CD38-positiva) nödvändigtvis kommer att göra dåligt så mycket som de antyder att 80–90% av individerna med kliniskt erkända MBL som har gynnsamma biologiska egenskaper klarar sig sannolikt mycket bra och kan försäkras.

Flera begränsningar i vår analys bör noteras. Totalt överlevnad snarare än sjukdomsspecifik överlevnad användes som den primära slutpunkten. Detta är det mest objektiva utfallet, det som är mest intresserat för patienter (till exempel "kommer denna diagnos att förkorta mitt liv?") Och står för möjligheten att individer med MBL kan ha en överdriven risk för döden oberoende av om de fortskrider att utveckla CLL eller någon annan lymfoproliferativ störning som har observerats hos patienter med monoklonal gammopati av obestämd betydelse. 12 Information om orsaksspecifik överlevnad skulle dock vara av intresse. Tillförlitliga uppgifter om orsakspecifik överlevnad är mycket svåra att tilldela i retrospektiva kohortstudier och är inte tillgängliga för den nuvarande kohorten. Icke desto mindre antyder den starka sambanden mellan överlevnad och CD38-status bland individer med MBL som var CD38-positiva att den observerade ökade risken för dödsfall till stor del var relaterad till CLL-specifika händelser. Prospektiva studier på detta område kommer att vara viktiga.

Sammantaget ger dessa data kraftfulla ytterligare kliniska bevis som stöd för beteckningen av kliniskt erkänd MBL som ett premalignt tillstånd. Förutom det absoluta antalet B-celler antyder emellertid resultaten att biologiska egenskaper hos B-cellklonen påverkar överlevnaden hos patienter med kliniskt erkänd MBL. Ytterligare studier med större prover och längre uppföljning behövs för att bestämma huruvida sådana egenskaper bör övervägas vid klassificering av individer med B-cellkloner <5 × 10 9 / l som har ett premalignt eller malignt tillstånd.

Kompletterande information

Bildfiler

  1. 1.

    Kompletterande figur

    Kompletterande information åtföljer uppsatsen på Leukemia-webbplatsen (//www.nature.com/leu)