Roux-en-y gastrisk bypass-operation förändrar matbelöningen hos råttor | internationell journal för övervikt

Roux-en-y gastrisk bypass-operation förändrar matbelöningen hos råttor | internationell journal för övervikt

Anonim

ämnen

  • Bariatrisk kirurgi
  • Matningsbeteende
  • Fetma

Abstrakt

Sammanhang:

Roux-en-Y gastrisk bypass-operation (RYGB) är för närvarande den mest effektiva behandlingen för sjuklig fetma, och kliniska studier tyder på att RYGB-patienter ändrar matpreferenser och önskan att äta.

Mål:

Att undersöka hedoniska reaktioner på smakliga livsmedel och livsmedelsvalbeteende i en fastställd råttmodell av RYGB.

Metoder och design:

Råttor av Sprague – Dawley (SD) av hankön och utvalda råttor med fetma som är benägna att få fetma vid en fettrik diet genomgick RYGB eller skamoperationer och testades för att "gilla" och "vilja" av smakliga livsmedel vid olika kaloritätheter 4– 6 månader efter operationen.

Resultat:

Jämfört med skamopererade (överviktiga) och åldersmatchade mager kontrollråttor, uppvisade RYGB-råttor av båda modellerna mer positiva orofaciala svar på låga koncentrationer av sackaros men färre till höga koncentrationer. Dessa förändringar i "gilla" av RYGB-råttor översattes till en förskjutning av koncentration-svarskurvan i det korta åtkomsttestet, med kraftigare slickning av låga koncentrationer av sackaros och majsolja, men mindre slickning av de högsta koncentrationerna. Förändringarna i hedonisk utvärdering resulterade också i lägre långtidsförmåga / acceptans av dieter med hög fetthalt jämfört med skamopererade (feta) råttor. Vidare återställdes den minskade "önskan" av en smaklig belöning i incitamentsbanan som ses i skamopererade feta SD-råttor efter RYGB till den nivå som finns i magra kontrollråttor.

Slutsatser:

Resultaten tyder på att RYGB leder till en förändring i hedonisk utvärdering, vilket gynnar livsmedel med låg kaloriinnehåll än återställer fetma-inducerade förändringar i "gilla" och "vill". Det återstår att avgöra om dessa effekter helt enkelt beror på viktminskning eller specifika förändringar i tarm-hjärnakommunikation. Med tanke på de nya bevisen för modulering av cortico-limbiska hjärnstrukturer involverade i belöningsmekanismer av tarmhormoner, kan RYGB-inducerade förändringar i utsöndring av dessa hormoner potentiellt förmedla dessa effekter.

Introduktion

Fetma, diabetes och det metabola syndromet är stora hälsoproblem över hela världen, med barn alltmer bland de drabbade. För närvarande använda läkemedelsbehandlingar har inte visat sig vara mycket effektiva och har ofta allvarliga negativa biverkningar. Beteendeterapier och livsstilsförändringar har höga misslyckanden och nödvändiga miljöförändringar har ännu inte behandlats på allvar. Kirurgiska behandlingsalternativ övervägs därför alltmer inte bara för att behandla utan också för att förhindra fetma och diabetes. 1, 2

Stora framsteg inom kirurgiska tekniker har lett till drastiskt minskade andelar av dödlighet och komplikationer. Således är livslängden och livskvaliteten betydligt högre hos gastriska bypass-patienter jämfört med obehandlade kontrollpopulationer. 3 Detta har lett till en högkonjunktur i bariatrisk kirurgi, med cirka 200 000 operationer per år i USA, vilket endast är begränsat av antalet kirurger. 4 Roux-en-Y gastrisk bypass-operation (RYGB) är den mest effektiva operationen för kroppsviktsförlust och remission av typ 2-diabetes mellitus (T2DM). Fortsatt genomsnittlig kroppsviktförlust under 10–15 år är en anmärkningsvärd 30–50%, långt utöver de 5–10% som uppnåtts med läkemedelsbehandlingar som ofta bara varar i 1–2 år, och remission av T2DM är en häpnadsväckande 70–80% . 3, 5, 6 Men de mekanismer som är involverade i dessa anmärkningsvärda gynnsamma effekter är inte väl förståda.

De viktigaste föreslagna kandidatmekanismerna för de gynnsamma effekterna av RYGB är ökad sekretion av de lägre tarmhormonema PYY och GLP-1 och kanske minskad sekretion av det övre tarmhormonet ghrelin. 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 Det är emellertid mycket troligt att utsöndringen av andra hormoner och faktorer förändras i det kirurgiskt omorganiserade tarmen för att uppnå förändringar i aptit, glukoshomeostas, lipidmetabolism och kroppsvikt. 13 För var och en av dessa förändrade budbärare från den omarrangerade tarmen måste tre grundläggande frågor tas upp: (i) Vad gör att hormonet eller faktorn ändras; (ii) Hur kommuniceras dess effekt till effektororganet; och (iii) Vilka är dess ultimata metaboliska, beteendemässiga och andra effekter. Tidigare studier har avslöjat ett antal svar gällande den metabola och beteende 'fenotypen' efter RYGB i patienter och gnagarmodeller. Bland beteendevirkningarna, i en studie, visade RYGB-patienter ökad skärpa för söt smak, med vissa patienter som klagade över att maten var för söt, 14 men i en annan studie fanns ökad skärpa för bitter och sur smak och en trend mot minskning av salt och söt upptäckt. 15 I andra mänskliga studier minskades preferensen för livsmedel med högt kolhydrater 16 och fettrik mat 16, 17, 18 efter RYGB. Dessutom rapporterades att RYGB-patienter tappade önskan eller motivationen att äta. 16 I en råttmodell av RYGB minskade preferensen för diet med hög fetthalt stadigt under en 5-månaders postkirurgisk period och preferensen för normal (låg fetthalt) chow ökade. 19 Tillsammans tyder dessa observationer på att RYGB-kirurgi kan minska det totala energiintaget och kroppsvikt genom att förändra smakuppfattningen och hedonisk nervbehandling. Konsekvenserna av RYGB, såsom förändringar i tarmhormonutsöndring och sensorisk neuralkommunikation till hjärnan, kan inte bara påverka homeostatiska reglerande kretsar i hypotalamus och hjärnstam, utan kan också förändra hur hjärnan bearbetar matbelöning. Nyligen genomförda neuroimaging-studier associerar alltmer skillnader i behandling av hjärnbelöning med fetma, även om det ännu inte är klart om skillnaderna är orsak eller effekt. Således kan några av de gynnsamma effekterna av RYGB uppnås genom att vända effekterna av fetma och / eller neutralisera de befintliga underskotten i livsmedelsbelöningsfunktioner.

Syftet med den aktuella studien var att jämföra matbelöningsbeteenden hos råttor med RYGB- eller skamoperationer i två modeller av dietinducerad fetma, outbred (Sprague – Dawley) och genetiskt utvalda fetma-benägna (OP) råttor. Två urskiljbara aspekter av matbelöningens beteende bedömdes: hedonisk utvärdering (eller nöje eller "gilla") av en matstimul uppmätt med smakreaktivitetstestet 20 och motivation (eller incitament salience eller "vill") för att få mat som mätt med incitament landningsbana test. 21 I ett tredje testparadigma, kort tillgång som svarade på flytande sackaros och majsoljestimuleringar, utvärderades den kombinerade effekten av "gilla" och smakstyrd låginsats "vill".

Resultat

Effekt av RYGB på kroppsvikt och kroppssammansättning

I både utavgränsade SD-råttor och genetiskt utvalda OP-råttor producerade RYGB förlust av kroppsvikt och fettmassa jämfört med skamopererade kontroller (figur 1a och b). SD-råttor som genomgick RYGB startade vid cirka 500 g och förlorade snabbt ∼ 80 g (16%) av kroppsvikt de första 10 dagarna efter operationen och stabiliserades på denna nivå under de kommande 5 månaderna. Skamopererade råttor fortsatte att gå upp i vikt och fettmassa, så att de var cirka 170 g tyngre under beteendeperioden. Fem månader efter RYGB skilde sig kroppsvikt, procent fett och mager massa samt plasmaleptinnivåer inte signifikant från icke-opererade, åldersmatchade kontrollråttor som matades med chow under hela experimentet (figurerna 1b, c och g).

Kroppsvikt, kroppssammansättning och leptinnivåer efter RYGB och skamoperationer. ( a - c, g ) Kroppsvikt ( a ), fettnivå ( b ), procentmassa massa ( c ) och plasmaleptinnivåer ( g ) av utbrända SD-råttor med antingen RYGB-operation (RYGB, fyllda cirklar; n = 11) eller skamkirurgi (skam, öppna cirklar; n = 11) och icke-opererade, chow-matade, magra kontroller (magra, öppna trianglar; n = 10). Kroppsvikt hos RYGB-råttor minskades signifikant vid alla tidpunkter efter operationen jämfört med skamopererade kontroller, men skilde sig inte signifikant från magra kontroller. ( d - f ) Kroppsvikt ( d ), fett ( e ) och procentmassa massa ( f ) av genetiskt utvalda fetma-benägna (CD-OP) råttor med RYGB ( n = 6) eller skamkirurgi ( n = 5) . Barer som inte delar samma bokstav skiljer sig signifikant ( P <0, 05) från varandra (baserat på variansanalys (ANOVA) och Bonferroni-justerade flera jämförelser).

Bild i full storlek

OP-råttor började med 580 g och förlorade cirka 140 g under 5 månader, medan deras skamopererade motsvarigheter fortsatte att öka ytterligare vikt och fettmassa, så att de var ungefär 360 g tyngre vid tidpunkten för beteendestestning (figur 1d). Procent fett och mager massa av fetma benägna råttor med RYGB liknade både mager SD-råttor och SD-råttor efter RYGB (figur 1e och f).

RYGB ökar "förmånen" för låga koncentrationer men minskar "förmånen" för höga koncentrationer av sackaros

Som förväntat uppvisade mager kontrollråttor en linjär sackaroskoncentrationsberoende ökning i antalet positiva hedoniska reaktioner (figur 2a). Denna linjära ökning var avsevärt skev mot högre sackaroskoncentrationer hos skamopererade feta råttor, med minskad "förmåga" på 0, 1 M, men ökad "förmåga" till 1, 0 M sackaros. En liknande högerväxling hittades hos skamopererade "feta" OP-råttor (figur 2b), även om vi inte har jämfört det med genetiskt utvalda fetma-resistenta råttor. Det är viktigt att RYGB-operationer i båda modellerna utjämnade koncentration-svarskurvan helt. Efter RYGB "gillade" SD-råttor de två lägre sackaroskoncentrationerna mer (0, 01 M: t [20] = 8, 0, P <0, 001; 0, 1 M: t [20] = 6, 1, P <0, 001), men "gillade" det högsta koncentration mindre ( t [20] = 9, 67, P <0, 01) jämfört med skamopererade feta råttor. RYGB-råttor "gillade" den lägsta sackaroskoncentrationen mer ( t [18] = 5, 77, P <0, 001) och den högsta koncentrationen marginellt mindre ( t [18] = 2, 44, P = 0, 052) jämfört med magra råttor. Hos OP-råttor blev "gilla" av den högsta sackaroskoncentrationen avsevärt trubbade av RYGB. Separat variansanalys för de två modellerna visade en signifikant behandling × sackaroskoncentrationsinteraktion (SD-råttor: F [4, 56] = 78, 52, P <0, 001; OP-råttor: F [2, 16] = 23, 3, P <0, 001).

Hedonic påverkan eller "gilla" av sackaros mätt med smakreaktivitetstestet. Antalet positiva hedoniska reaktioner som svar på provsmakning av tre olika sackaroskoncentrationer visas. ( a ) Outbred SD-råttor, antingen icke-opererade, chow-matade magra kontroller (mager, n = 9), skamopererade, feta (skam / feta, n = 11) eller RYGB ( n = 11). ( b ) Genetiskt välja rad av fetma-benägna (CD-OP) råttor, skamopererade, feta ( n = 5) och RYGB ( n = 5). Fält som inte delar samma bokstav skiljer sig väsentligt från varandra ( P <0, 05, baserat på ANOVA och Bonferroni-justerade flera jämförelser).

Bild i full storlek

RYGB vänder fetma-inducerade förändringar i "vill" en matbelöning i incitamentbanan

Slutföringshastigheten i incitamentbanan, ett mått på motivation eller "vill", minskade signifikant i skamopererade feta SD-råttor jämfört med magra, chow-matade kontroller (figur 3a). Underskottet var betydande i sessionerna 6–9, varvid färghastigheten endast var ungefär hälften av mager råttor. Den ökade tiden för att komma till belöningen berodde inte på oförmågan att springa snabbt, eftersom netthastighetshastigheten var liknande för feta och magra råttor (figur 3b). Hela skillnaden berodde på ökad varaktighet av distraktioner såsom latens för att komma ur startlådan, pauser och reverseringar (figur 3c). Med överträning lärde de överviktiga råttorna så småningom att komma till mållådan lika snabbt som magra råttor.

Motivation för att få mat eller "vilja" mätt i incitamentbanan. Råttor var skyldiga att springa från en startlåda till en mållåda där de belönades med en smaklig godbit (sötsmakande fruktöglor). ( a ) Avslutningshastighet (baserat på den tid som krävs för att gå från start till målbox) för icke-manövrerade, chow-matade magra kontroller (mager, n = 4), skammanövrerade, feta (skam / feta, n = 6) ) och RYGB ( n = 4) utvidgade SD-råttor. Slutförandehastighet ("vill") undertrycks signifikant hos feta råttor med skamoperationer jämfört med både RYGB ( * P <0, 05) och magra råttor ( # P <0, 05). ( b ) Nettohastigheten är inte annorlunda för de tre grupperna. ( c ) Feta, skamopererade råttor spenderar betydligt mer tid på att bli distraherade av latens för att lämna startlådan, pauser och vändningar.

Bild i full storlek

Det är viktigt att den reducerade fullbordningshastigheten hos feta råttor vreds helt genom RYGB-operation. RYGB-råttor slutförde uppgiften betydligt snabbare jämfört med skamopererade feta råttor i sessionerna 4–9 (figur 3a). Kompletteringshastighet, körhastighet och varaktighet av distraktioner var identiska med magra kontroller (figur 3). Som förväntat var det en mycket signifikant effekt av försöksordning (F [1, 11] = 110, 6, P <0, 001), varvid fullbordningshastigheten för den andra försöket i varje session var betydligt snabbare än för den första försöket (data visas inte ), vilket tyder på att det senaste minne för att förstärkas är en viktig faktor som bestämmer banans prestanda. Frånvaro av en interaktion med behandlingsförsök × (F [2, 11] = 1, 41, NS) visade emellertid att det inte påverkades differentiellt hos skamopererade feta och RYGB-råttor.

RYGB förskjuter sackaros- och majsoljekoncentration – svarskurvor till lägre koncentrationer i det korta åtkomsttestet

I det korta åtkomstslick-testet kombineras både "gilla" och lågansträngning "vill" i antalet slickar som släpps ut inom den korta tidsramen som minimerar feedback efter intag och normala djur visar en typisk sigmoidkoncentration-svarskurva. Påfallande, avskalade opererade, feta råttor av båda stammarna avstod nästan fullständigt från lägre koncentrationer men svarade starkt på de högre koncentrationerna av antingen sackaros eller majsolja (figur 4). För sackaros var övergången från att avstå från att gå iväg mellan 0, 03 och 0, 06 M i SD-råttor och mellan 0, 06 och 1, 0 M i OP-råttor. För majsolja var det mellan 4 och 16% i båda stammarna. Detta reducerade svar på låga söta och oljiga stimuli vändes fullständigt efter RYGB-operation i båda stammarna (även om vi inte testade den valda raden av fetma-resistenta råttor). Vid de högsta koncentrationerna svarade RYGB-råttor signifikant mindre än deras skamopererade, feta motsvarigheter, och det fanns en stark tendens till lägre svar jämfört med magra kontroller hos SD-råttor.

Lickometer svarar för olika koncentrationer av sackaros ( a, c ) och majsolja ( b, d ) som ett mått på kombinerad smakstyrd "gilla" och lågansträngning "vill". Antalet slickar per 10 s uppmättes i serie stigande koncentrationer av sackaroslösningar och majsoljaemulsioner. ( a, b ) Outbred SD-råttor med antingen RYGB-kirurgi (RYGB, fyllda cirklar; n = 9) eller sham-operation (skam, öppna cirklar; n = 11) och icke-opererade, chow-matade, magra kontroller (mager, öppna trianglar; n = 7). ( c, d ) Genetiskt selektera fetma-benägna (CD-OP) råttor med RYGB ( n = 4) eller skamkirurgi ( n = 4). * P <0, 05, RYGB jämfört med skam / överviktiga och, # P <0, 05, mager jämfört med skam / feta råttor, baserat på ANOVA och Bonferroni-justerade flera jämförelser.

Bild i full storlek

RYGB skiftar preferens från högt fett till chow

Mätning av intag av chow och fettrik diet under tre på varandra följande 24-timmarsperioder avslöjade en signifikant minskad preferens för dieten med hög fetthalt. Medan skamopererade, feta SD-råttor åt 95, 1% av sitt kaloriintag från fettrik diet, visade RYGB-råttor endast 63, 3% preferens ( P <0, 01) (figur 5).

Matval av skamopererade (Sham, n = 6) och RYGB ( n = 4) överträffade SD-råttor, 8 månader efter operationen. Tvåvalsdiet (chow och fettrikt) fanns tillgängligt under den postkirurgiska perioden. ( a ) Intag av kalorier från chow och fettrik diet uppmätt under tre dagar i rad. ( b ) Fettpreferens i procent av det totala intaget. * P <0, 01, RYGB jämfört med skam / övervikt, baserat på t- test.

Bild i full storlek

Diskussion

RYGB: s anmärkningsvärda framgång när det gäller att vända övervikt och de flesta av dess tillhörande komorbiditeter gör förståelse för de underliggande mekanismerna till ett viktigt mål som så småningom kan leda till ”knivlösa” beteendemässiga och / eller farmakologiska metoder. Även om de nuvarande resultaten inte identifierar några molekylära eller cellulära mekanismer, pekar de starkt på en roll av neurala mekanismer involverade i smakbearbetning, hedonisk utvärdering och motivation att äta. I vår råttmodell som nära replikerar de viktigaste effekterna av RYGB sett hos feta mänskliga patienter på matintag, kroppsviktförlust och utsöndring av tarmhormoner, visar vi en förskjutning från höga till låga koncentrationer av söt och fet fet stimulans i deras förmåga att generera nöje och stimulera intag, jämfört med skamopererade feta djur. Dessutom fann vi att under icke-livsmedel-berövade förhållanden, diet-inducerade feta råttor till stor del ignorerar låga koncentrationer av söta och oljiga stimuli och är mindre motiverade att arbeta för en matbelöning jämfört med chow-matade mager råttor. Snarare tycks fetma råttor bara reagera på mycket söta och oljiga stimuli som är lättillgängliga. Alla dessa fetmainducerade förändringarna vändes fullständigt efter RYGB. Dessa förändringar påminner om observationer hos RYGB-patienter som föredrar grönsaker och frukt framför energitäta söta och feta livsmedel. 16, 17, 18 Föreliggande resultat avgör inte om dessa beteendeförändringar beror på viktminskning eller specifika förändringar i tarm-hjärnans kommunikation eller en kombination av båda. Bestämning av belöningsbeteenden vid tidigare tidpunkter eller till och med före operation och i parmatade kontroller, samt bedömning av potentiellt underliggande nervfunktioner, kommer att vara nödvändigt för att ge svar.

RYGB vänder överviktinducerade ökningar i "gilla" av mycket koncentrerade näringslösningar och förbättrar "gilla" för låga koncentrationer även jämfört med magra råttor

För att bestämma positiv påverkan eller "gilla", mätte vi antalet positiva hedoniska orofaciala reaktioner som svar på att smaka en droppe sackaroslösning. Dessa evolutionärt konserverade reaktioner som återspeglar nervmekanismer som väsentligen är organiserade på hjärnstammens nivå 20, 26 har validerats i många arter, inklusive gnagare, apor och människor, och anses mer eller mindre spegla upplevelsen av mänskligt medvetet nöje. 27, 28 Den typiska koncentrationsberoende ökningen av sackaros "gilla" hos chow-matade magra råttor 20 skiftades mer eller mindre till höger hos skamopererade, dietinducerade, feta SD- och OP-råttor och avskaffades helt 4-6 månader efter RYGB-operation i båda modellerna. Den något ökade "förmågan" av sackaros hos feta råttor överensstämmer med fynd hos feta människor. Även om det finns motstridiga resultat om söt upptäckt och fetma, när man använder en relativ skala som tar hänsyn till individuella skillnader i den starkaste känslan av något slag, rapporterar feta individer högre "gilla" för en given sötma än normala och underviktiga personer. 29 Intressant nog är detta trots minskad upplevd sötma hos feta personer. 29 Såsom slutsats av Bartoshuk et al. , 29 "gilla" ökar som en funktion av sötma mer hos överviktiga individer och mer när kroppsmassaindex (BMI) ökar, och för samma upplevda sötma ökar "gilla" när BMI ökar. Viktigare, hos underviktiga individer med en BMI på <18, 5 kg m −2, ökade inte "gilla" som en funktion av upplevd sötma. En sådan platt dos-svar-relation mellan sackaroskoncentration och "gilla" är exakt vad vi finner hos RYGB-råttor efter allvarlig viktminskning.

Bantningsinducerad viktminskning hos överviktiga individer följs vanligtvis av viktökande, och det har nyligen visats att detta återfall kan orsakas av en liknande naturlig biologisk reaktion på viktminskning som är en del av den homeostatiska regleringen hos individer med normal vikt. Neural aktivitet i ett antal hjärnområden som framkallas av bilder av mat ändras efter viktminskning och några av dessa förändringar återställs efter leptinbehandling. 30 Även om plasmaleptinnivåer fortfarande är högre än hos magra individer, upplevs den relativa minskningen av leptinsignalering hos viktminskade individer som ett hot av hjärnan, vilket gör att den övergår till det "hungriga" läget. Trots ett drastiskt fall i leptinnivåerna verkar en sådan mekanism inte komma in efter RYGB-inducerad viktminskning. Den platta dosresponsen för sackarosinducerad "smak" efter RYGB antyder att hjärnan inte är i ett "hungrig" läge. Livsmedelsberövad hunger ökar tydligt "smak", medan kalorier och särskilt sensorisk specifik mättnad minskar "smak" hos magra råttor, 31 och fasta ökar tilltalet (betyg) av livsmedelsbilder, särskilt de som visar livsmedel med hög kalori i försökspersoner med normal vikt. 32

När det gäller mekanismerna som är ansvariga för dessa förändringar i sackaroskänslighet hos feta och RYGB-råttor, kan vi bara spekulera. De kan innebära bearbetning av gustatory information på den mest perifera till den mest centrala nivån, och experiment som specifikt adresserar varje nivå kommer att vara nödvändiga för att besvara denna fråga.

RYGB återställer fetmainducerade underskott i "vill"

Ju mer en mat "gillades", desto mer är den "önskad". Som diskuterats ovan påverkas sackaros "liking" differentiellt av RYGB, ökas med låga koncentrationer och minskade med höga koncentrationer jämfört med både feta och magra råttor. Därför kan "man" förväntas följa liknande trender; ökad "önskan om låg och minskad" önskan "av höga koncentrationer. I incitamentet för landningsbanan fungerade fruktöglor som förstärkning och RYGB-råttor önskade uppenbarligen denna belöning mer jämfört med de skumdrivna feta råttorna, även om det inte fanns någon skillnad jämfört med magra råttor. Med 38% (w / v) socker kan fruktöglor betraktas som mycket söta och man kunde ha förväntat sig att de var mindre önskade av RYGB-råttor jämfört med feta råttor. Det motsatta konstaterades emellertid, RYGB-råttor 'ville' fruktöglor mer än feta råttor. Således, under antagandet att mer "gilla" leder till mer "vill", behandlade RYGB-råttor fruktöglor som om de hade låg sötma. Även om det är möjligt att fasta godis fungerar annorlunda än sackaroslösningar, kommer det att vara nödvändigt att använda samma godis i båda testparadigmerna för att lösa problemet.

Även om det är allmänt överens om att banans prestanda är ett mått på motivation, har olika körplaner använts och olika tolkningar erbjuds beträffande den specifika delprocessen som är involverad. 24, 33, 34 Om i varje daglig session utförs mer än en körning, bestäms fullbordningshastigheten för det första försöket huvudsakligen av motivationen att få den smakliga matförstärkaren ('vill'), medan den i den andra försöket är mer bestämd genom påverkan av förstärkning på efterföljande motivation. 24 Således har separat analys av prestanda i den första och efterföljande körningen potentialen att skilja mellan dessa delprocesser. Även om råttorna i den aktuella studien rörde sig betydligt snabbare till mållådan i andra körningen, övervikt och RYGB betydligt och lika modulerade prestanda i första och andra körningen. Därför påverkade fetma och RYGB inte bara förstärkningsinlärning utan också "vill".

Alternativa förklaringar av incitamentbanans resultat innebär förändringar i mer allmänna motivationsprocesser och / eller i inlärningsförmåga hos feta och RYGB-råttor. Först kan resultaten tolkas som ett allmänt motivationsunderskott i överviktiga tillstånd och reversering av RYGB. Exempelvis är feta personer inte lätt motiverade att hålla sig till diet- och träningsregimer, 35 och sådan efterlevnad korrelerades positivt med viktminskning efter RYGB. 36 För det andra kan man hävda att feta råttor "vill" matbelöningen lika mycket som magra råttor, men de lär sig helt enkelt uppgiften långsammare, och RYBG vänder detta inlärningsunderskott. Detta indikeras av det faktum att de med tillräcklig träning så småningom uppnår samma fullbordningshastighet som kontroller och får ytterligare stöd från ett antal studier som visar kognitiv försämring hos feta djur 37 och människor. 38 Av särskilt intresse är den senaste demonstrationen att GLP-1-receptoragonism verkar rädda specifikt fetma och diabetesinducerad kognitiv nedgång. 37, 39 Även om ökade nivåer av cirkulerande GLP-1 konsekvent observeras efter RYGB hos råttor 40 och människor, 41 är det ännu inte klart om de gynnsamma effekterna på kognition beror på direkta effekter på vissa hjärnområden eller sekundärt genom att förbättra insulinresistensen . 42 Eftersom mätning av motivation ('vilja') är komplicerat kopplat till lärande, kommer det alltid att vara svårt att experimentellt separera de två processerna. En möjlighet är att minska lärandekomponenten med ett test som kräver mycket liten eller ingen ansträngning för att få förstärkning, som i det kortåtkomliga slickprovet som diskuteras nästa.

I det korta testet med tillträngningslick smakar och konsumerar djuret förstärkaren nästan samtidigt - den hedoniska upplevelsen ('gilla') sammanfaller tillfälligt med motivationsprocessen. Till skillnad från incitamentbanan krävs mycket liten ansträngning för att få belöningen och det är minimalt lärande involverat. Det korta åtkomsttestet kan bäst karakteriseras som en kombination av "gilla" och smakstyrd, låginsats "vilja". Det fanns både likheter och skillnader mellan utfallet i det korta åtkomstslick-testet och incitamentbanan. Vid låga koncentrationer av sackaros och majsolja var resultatet i båda testerna lika i det att fetma minskade och RYGB återställde prestandan ("vill") till nivåerna i magra kontroller. Vid höga koncentrationer av sackaros och majsolja var resultatet annorlunda. I det korta åtkomsttestet ökade fetma svarande eller "vill" jämfört med magra kontroller, och denna effekt vändes av RYGB, medan i banan testet var det omvända: fetma minskade "vill" och RYGB reverserade det. Vid de högsta koncentrationerna av varje makronäringsstimulus minskade RYGB betydligt smakstyrd låginsats "vill" jämfört med skamopererade feta råttor av båda stammarna. Resultaten i en annan råttmodell av fetma, CCK1-receptor-bristande råtta, att smakresponsiva neuroner i parabrachialkärnan hade en minskad total känslighet för sackaros, med minskad responsivitet för lägre koncentrationer och ökade svar på högre koncentrationer, 26 antyder att åtminstone detta pontin smakrelä deltar i den underliggande nervkretsen.

Sammantaget minskades "önskan" tydligt hos överviktiga (skamopererade) råttor jämfört med magra råttor. Detta verkar intuitivt förbryllande med tanke på att sackarosen hos feta råttor och människor som diskuterats ovan är högre "gilla", men det är i linje med andra studier som använder olika testparadigmer för att mäta "vill". Både fettrik dietinducerade feta Long-Evans-råttor och genetiskt utvalda OP- (eller DIO) -råttor uppvisade drastiskt reducerade brytpunkter för progressiv spakpress som svarade för matbelöning. 43 Dessutom finns det avsevärda bevis hos överviktiga för minskad signalering genom det mesolimbiska dopamin / D2-receptorsystemet både i gnagare 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 och hos människor, 50, 51, 52, 53, 54, 55 som tros ha en avgörande roll i både den motiverande ("vill") och förstärkande inlärningskomponenten för belöning av mat och läkemedel. 56, 57 Oförenlighet mellan minskad signalering genom detta system å ena sidan och det faktum att aktivering av systemet driver överindulgens som leder till fetma å andra sidan 51, 57 har förklarats av belöningsunderskottets hypotes. 55, 58, 59 När det gäller matbelöning föreslår den här hypotesen att individer med låg dopaminsignalering kompenserar genom att ägna sig åt mer ätande och därmed återställa en början för belöningsgenerering. Under detta scenario kan dopaminsignalering anses ge negativ feedback till en försvarad nivå av belöning, precis som näringsavkänningsmekanismer ger negativ feedback till en försvarad nivå eller börvärde för kroppsvikt. Dopaminsignalering skulle då inte utgöra belöning i sig; det skulle vara mer som en avkänningsmekanism som leder till belöningsgenerering, precis som näringsavkännande mekanismer leder till mättnad. Vårt konstaterande att "vilja" återställs till normala nivåer efter RYGB kan således antyda att det på något sätt återställer fetma-inducerad defekt dopamin-signalering. En nyligen genomförd PET-avbildningstudie på RYGB-patienter stöder detta förslag. Hos fem kvinnliga överviktiga patienter ökade tillgängligheten av dopamin D2-receptor 6 månader efter operationen och ökningen var ungefär proportionell till mängden viktminskning. 60

Det är inte klart om förlusten av att "gilla" den höga koncentrationen är viktigare än den ökade "förmågan" av den låga koncentrationen för långsiktiga konsekvenser för livsmedelsvalet. Med undantag av den mellersta sackaroskoncentrationen (0, 1 M) översattes "gilla" -profilen för smakreaktivitetstestet till kort tillgångssvar, men det är svårt att dra paralleller till det långsiktiga valet, eftersom vi inte erbjuder råttorna ett val av livsmedel med olika sackarosinnehåll. När det gäller fettintag är det emellertid helt klart att den minskade "förmågan" av den högsta koncentrationen av majsolja (som bedömdes genom det korta åtkomsttestet) resulterade i reducerad konsumtion av pellets med högt fett på lång sikt. Detta minskade "gilla" för höga majsoljekoncentrationer efter att RYGB accentuerades i OP-råttor och det är olyckligt att vi inte kunde bedöma långtidsval av livsmedel i denna grupp.

Slutsatser och perspektiv

Resultaten tyder på att förändringar i smak- och belöningsbearbetning kan ligga till grund för de gynnsamma effekterna av gastrisk bypass-kirurgi på matval och kaloriintag. De bekräftar tidigare fynd att fetma är förknippat med ökad "gilla" av energitäta livsmedel och en paradoxal minskning av villigheten att arbeta för matbelöningar, och visar för första gången att RYGB vänder dessa fettassocierade störningar. Även om det verkar troligt att förändringar i tarmhormonutsöndring orsakar dessa positiva effekter efter RYGB, är de specifika mekanismerna som är inblandade helt okända vid denna tidpunkt. Om hormoner är involverade måste deras perifera och / eller centrala verkningsplats identifieras. Det är lika troligt att förändringar i neuralkommunikation till hjärnan som initieras av hormoner, näringsämnen och / eller mekaniska faktorer är inblandade. Eftersom beteendeförändringar i den aktuella studien sågs dock flera månader efter operationen, är det oklart om de helt enkelt beror på viktminskning eller specifika förändringar i tarmhjärnkommunikation. Framtida studier med bedömning av belöningsbeteenden vid tidigare tidpunkter eller till och med före operation och i parmatade kontroller, samt bedömning av potentiellt underliggande nervfunktioner kommer att vara nödvändiga. Sådana longitudinella studier kan också avslöja möjliga inlärningseffekter på smak- och belöningsbearbetning, inklusive aversiv konditionering, under anpassning till den omarrangerade tarmen. En noggrann och öppensinnad mekanistisk belysning bör vara mycket givande eftersom den så småningom kommer att resultera i "knivlös operation".