Rollen för sarcomere-genmutationer hos patienter med idiopatisk utvidgad kardiomyopati | europeisk tidskrift för mänsklig genetik

Rollen för sarcomere-genmutationer hos patienter med idiopatisk utvidgad kardiomyopati | europeisk tidskrift för mänsklig genetik

Anonim

Abstrakt

Vi undersökte en dansk kohort av 31 icke-relaterade patienter med idiopatisk utvidgad kardiomyopati (IDC), för att bedöma den roll som mutationer i sarkomära proteingener spelar i IDC. Patienterna screenades genetiskt genom kapillärelektrofores-enkelsträngskonformationspolymorfism och därefter genom dubbelriktad DNA-sekvensering av konformer i de kodande regionerna för MYH7 , MYBPC3 , TPM1, ACTC, MYL2, MYL3, TNNT2, CSRP3 och TNNI3. Åtta prober bar sjukdomsassocierade genetiska varianter (26%). I MYH7 hittades tre nya mutationer; i MYBPC3 hittades en ny variant och två kända mutationer; och i TNNT2 hittades en känd mutation. En proband var dubbel heterozygot. Vi hittar bevis på fenotypisk plasticitet: tre mutationer som beskrivits tidigare som HCM-orsakade hittades i fyra fall av IDC, utan historia om en hypertrofisk fas. Vidare presenterade en stamtavla med flera fall av klassisk DCM samt ett fall med vänster ventrikulär icke-komprimering. Sjukdom-orsakande sarcomere-genmutationer hittades hos ungefär en fjärdedel av IDC-patienterna och verkar spela en viktig roll i orsaken till sjukdomen. Genetiken är lika komplex som man ser i HCM. Således tyder våra data på att en genetisk upparbetning bör inkludera screening av de mest framstående sarkomererna även i frånvaro av en sjukdomshistoria.

Introduktion

Dilaterad kardiomyopati (DCM) kännetecknas främst av vänster ventrikulär dilatation och nedsatt systolisk funktion och är en av de främsta orsakerna till hjärtsvikt med hög sjuklighet och dödlighet. I frånvaro av betydande kranskärlssjukdom eller andra tydliga orsaker, betraktas dess ursprung som okänd och benämns idiopatisk DCM (IDC). Förekomsten av IDC i USA har tidigare uppskattats till 36, 5 / 100 000, med en förekomst av 4–8 / 100 000 personår. 1 Cirka 20–35% av IDC-fallen är familjeformer (FDC). 2, 3 FDC definieras som IDC i två eller mer närbesläktade familjemedlemmar eller, när man involverar en första grads släkting till en IDC-patient, med en väl dokumenterad oförklarlig plötslig död vid <35 års ålder. 4 Sjukdom-orsakande gener i FDC följer främst autosomalt dominerande arvsmönster, men det har också rapporterats om X-länkad, autosomal recessiv och mitokondriell arv. FDC: s penetration och presentation är mycket varierande när det gäller funktionsnedsättningen, omfattningen av hjärtinvolvering och närvaron av andra kliniska manifestationer, såsom hårigt hår eller skelettmuskelstörningar.

Gener som ligger bakom IDC har identifierats från bindning såväl som kandidatgenstudier, och inkluderar de som kodar för proteiner involverade i cytoskeletten (desmin, 5 6- sarkoglycan, 6 dystrofin, 7 desmoplakin 8 och metavinculin 9 ), Z-skivan (muskel LIM-protein, 10 a- aktinin-2 11 och Cypher / ZASP 12 ), kärnhöljet (lamin A / C13) och jonledning (fosfolamban, 14 SUR2A 15 och Na v 1, 5-jonkanalen 16 ). Även om gener som kodar för sarkomära proteiner traditionellt ansågs vara involverade i hypertrofisk kardiomyopati, 17 sedan 1998 har det också varit känt att mutationer i dessa gener kan orsaka IDC. 18 Således är mutationer i generna som kodar för de a- och ß- myosin tunga kedjorna, 19 a- hjärtaktin, 18 a- tropomyosin, 20 troponin T, 21 troponin I, 22 troponin C, 23 titin, 24 myosinbindande protein C 25 och teletonin 10 har visat sig orsaka IDC.

Emellertid förblir omfattningen av sarkomär geninvolvering och dess roll i DCM i stort sett okänd eftersom de flesta genetiska studier i DCM har fokuserat på mutationsscreening av enstaka gener snarare än på omfattande screening av flera sarkomera gener. Av denna anledning undersökte vi en kohort av IDC-patienter för mutationer i nio framträdande sarkomera gener.

Material och metoder

Ämnen och kliniska undersökningar

Patienter rekryterades på ett tertiärt hjärtcentrum på universitetssjukhuset, Rigshospitalet i Köpenhamn, Danmark, och alla gav skriftligt informerat samtycke. Samtliga 31 fall var inte relaterade och kaukasiska, med 22 FDC- och 9 icke-FDC-indexpatienter; alla drabbades av hjärtsvikt och genomgick en omfattande klinisk bedömning, innefattande detaljerad klinisk och familjehistoria, fysisk undersökning, tvådimensionell ekokardiografi, 12-bly EKG, 24-timmars Holter-övervakning, träningstester och standardlaboratoriska undersökningar, inklusive kreatinkinas och järn studier. Koronarangiografi utfördes hos alla indexpatienter. Patienter med kranskärlssjukdom, systemisk arteriell hypertoni, primär valvulär sjukdom, perikardiell sjukdom, cor pulmonale eller en historia med överskott av alkoholkonsumtion utesluts. De diagnostiska kriterierna var vänster ventrikulär slutdiastolisk diameter (LVEDd) motsvarande ett värde över 3, 1 cm / m 2 (indexerat till kroppsyteareal med användning av Mosteller-formeln 26 ) och fraktionerad förkortning <25% och / eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF ) <45%. Vidare undersökte vi sjukhusregistren för indexpatienterna noggrant för att säkerställa att probandarna representerade sanna IDC-fall och inte fall av "utbränd" HCM. Detta inkluderade all historia av bröstsmärta, vänster ventrikulär hypertrofi på EKG och väggtjocklek i den första ekokardiografin som utfördes.

Släktingar till indexfallen erbjöds en fysisk undersökning, tvådimensionell ekokardiografi, 12-bly EKG, träningstest och standardlaboratoriska undersökningar.

Kontroller valdes 100 slumpmässigt utvalda, etniskt matchade DNA-prover extraherade från danska Guthrie-kort.

Studien överensstämmer med principerna som anges i Helsingforsdeklarationen och godkändes av den vetenskapliga etiska kommittén i Köpenhamn och Frederiksberg (Nr (KF) 01263289).

Molekylära genetiska studier

Patienter screenades genetiskt vid Statens Serum Institut, Köpenhamn, för varianter i de kodande regionerna i generna MYH7 (GenBank anslutning nr M57965.1) , MYBPC3 (GenBank anslutning nr U91629.1) , MYL2 (GenBank anslutning nr NG_007554. 1) , MYL3 (GenBank anslutning nr NG_007555.1) , TPM1 (GenBank anslutning nr NG_007557.1) , TNNT2 (GenBank anslutning nr NM_001001430.1), ACTC (GenBank anslutning nr NG_007553.1) , CSRP3 (GenBank anslutning nr NM_003476) och TNNI3 (GenBank anslutning nr X90780.1). Alla patienter screenades i LMNA (GenBank-anslutning nr NM_170707.1) utan upptäckt av några varianter i probandema med sarcomere-genmutationer.

Genomiskt DNA isolerades från helblodsprover (Qiagen, Tyskland). Intronspecifika primrar (tillgängliga på begäran) användes för att förstärka de kodande regionerna med PCR. Amplifierade produkter screenades med avseende på mutationer genom kapillärelektrofores enkelsträngskonformationspolymorfism 27 och genom efterföljande dubbelriktad DNA-sekvensering av avvikande konformer på en ABI 3100 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Frekvensen för alla identifierade varianter bestämdes i 100 danska kontroller såväl som hos familjemedlemmar i probandarna.

En sekvensvariant ansågs som sjukdom orsakande om (1) den resulterade i en missense-mutation, läsramförskjutning eller påverkade ett kanoniskt skarvplats; (2) det påverkade en konserverad aminosyra; (3) mutationen sam segregerades med sjukdomen hos drabbade familjemedlemmar; (4) den identifierades inte bland 100 kontroller av etnisk matchning, och (5) den beskrivs inte tidigare som en polymorfism i dbSNP (www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) eller Harvard Sarcomere-mutationsdatabasen (www.cardiogenomics .org) eller (6) om mutationen tidigare har beskrivits som sjukdomsorsakande. I avsaknad av mer än två drabbade familjemedlemmar för segregeringsanalys antogs sjukdomsföreningen om alla andra kriterier var uppfyllda.

Effekten av introniska varianter på skarvningen av intilliggande exoner analyserades i silico av NetGene2 (www.cbs.dtu.dk/services/NetGene2/) med hjälp av standardparametrar.

Resultat

Kohortegenskaper

Gruppen bestod av 22 män och 9 kvinnor, med en genomsnittlig LVEF på 19, 2 ± 7, 8 och LVEDd på 71, 5 ± 9, 5 mm, med en medelålder vid diagnostiden 41, 5 ± 8, 5 år. Tjugotvå (71%) av dem genomgick HTX före eller strax efter att de inkluderades i studien. Hos 61% (19 proband) utfördes myokardbiopsi, färgade med hematoxylin-eosin och Massons trikrom, vilket avslöjade allvarlig hypertrofi av myocytfibrerna samt fibros, ingen oordning eller andra tecken på HCM och konsistens med DCM. Maximal väggtjocklek hos vänster ventrikulär septal och bakre vägg hos alla indexpatienter överskred inte 11 mm, utvärderad med ekokardiografi utförd vid symptomens början före införande eller vid införandet.

Mutationsscreening

I åtta prober (26%) identifierade vi åtminstone en heterozygot sjukdom-orsakande sarkomär genmutation; dessa inkluderade 5 av 22 fall med FDC (23%) och 3 av 9 fall som inte hade FDC (33%). Inga homozygota mutationsbärare hittades. Enskilda mutationer och deras segregering inom familjer beskrivs nedan och i tabell 1. I ett fall var indexfallet en dubbel heterozygot, som innehöll en mutation som beskrivits tidigare i MYBPC3 och en ny stavmutation i MYH7. Ett annat indexfall bar en känd TNNT2- sjukdom-orsakande mutation såväl som två nya intronicvarianter av okänd betydelse i MYH7 och MYBPC3 . Inga mutationer hittades i de andra undersökta generna. Ingen av de nedan beskrivna varianterna var närvarande i 100 danska kontrollprover. Alla missense-mutationer involverade aminosyror som evolutionärt är mycket konserverade, såsom visas i figur 1.

Full storlek bord

Image

Homologianalys av missense-mutationer - jämförelse mellan arter av proteinregioner där missense-mutationer förekommer. Alla mutationer påverkade mycket konserverade rester.

Bild i full storlek

Fenotypisk beskrivning och genotypanalys

Kliniska data för proband och deras mutationspositiva familjemedlemmar visas i tabell 2, medan IDC-stamtavlor och sekvensdata visas i figur 2.

Full storlek bord

Image

Stamtavlor för FDC-familjer med mutationer och sekvenseringsdata ritade är FDC-stamtavlor och deras motsvarande sekvensmutation. Pil indikerar proband. Fasta symboler indikerar dokumenterade drabbade individer, grå symboler indikerar misstänkt utvidgad kardiomyopati och öppna symboler indikerar opåverkade individer. Mutationsbärare indikeras med ett + -tecken, och individer utan mutation indikeras med ett - tecken. Streckade symboler indikerar avlidna medlemmar. Fast ruta i sekvensdata indikerar mutationsstället vid sekvensen.

Bild i full storlek

Familj M1

Svårighetsgraden av hjärtinvolvering inom denna FDC-familj varierade från milda symtom och diskret dilatation av vänster kammare till allvarlig hjärtsvikt som kräver HTX (se tabell 2). Åldern för uppkomst av symtom varierade från 12 till 41 år. Det fanns en familjehistoria med plötslig hjärtdöd. Två familjemedlemmar krävde HTX, 20 respektive 23 år, medan tre är stabila vid medicinsk behandling. En av medlemmarna (M1, II: 2) diagnostiserades ha vänster ventrikulär icke-komprimering (LVNC) baserad på ekokardiografi. Probens far (M1, II: 3) dog plötsligt vid 36 års ålder, 2 år efter diagnosen DCM. Proband med LVNC diagnostiserades när det kliniskt påverkades, på grund av en hälsokontroll på jobbet, genom att notera ett vänster buntgrenblock på hennes EKG. Echokardiografi avslöjade LVNC och hon har haft en långsam utveckling mot hjärtsvikt och en ökande utvidgning av hennes vänstra kammare.

Alla drabbade medlemmar genomförde en ny MYH7 K637E-mutation, liksom en 34-årig individ (M1, III: 2), med normal ekokardiografi. Denna mutation resulterar i utbyte av en starkt konserverad basisk aminosyra med en sur aminosyra. Eftersom rest 637 är belägen i myosin-slingan, som interagerar med aktin (rester 626–646), kan K637E-mutationen påverka bildningen av bryggan.

Familj M9

Indexfallet för denna icke-FDC-familj började symptom några dagar efter att hon födde sitt första barn. Hon hade en kort, aggressiv sjukdomsperiod, vilket resulterade i HTX inom tre månader efter början. Båda föräldrarna var äldre än 80 år, hade inga kardiovaskulära symtom och minskade deltagandet i studien.

Detta indexfall bar en ny MYBPC3 T494I-mutation, som ersätter en bevarad hydrofil sidokedja med en grenad neutral sidokedja i domän C3 av hjärt-myosinbindande protein C (cMyBPC); en sådan förändring kan störa C3-domänens sekundära struktur. Missense-mutationerna G490R, R495Q och R502W, alla belägna i närheten av 494-återstoden, har alla beskrivits som associerade med HCM.

Familj M20

Det kvinnliga indexfallet för denna familj utvecklades långsamt från symtomen vid 42 års ålder och fick HTX under sitt sjätte decennium. Strax efter att hon födde henne dog hennes mor av en misstänkt men obekräftad hjärtorsak; alltså betraktades detta som ett icke-FDC-fall. Två friska systrar avvisade deltagande i studien.

Detta indexfall bar den nya MYH7 K637E-mutationen, såsom beskrivs i M1-familjen.

Familj M21

Proband för denna familj (M21, II: 2) hade symptom vid 42 år, LBBB på EKG och krävde hjärtresynkroniseringsterapi. Hans far hade symtomen vid 77 års ålder och är stabil på medicinering. Två asymptomatiska små barn (M21, III: 1 och: 2) hade inga tecken på hypertrofi eller dilatation vid ekokardiografi och normalt EKG.

Båda drabbade individerna, såväl som probandens barn, bar MYBPC3 R326Q-mutationen, som har beskrivits någon annanstans både som en HCM-orsakande mutation 17, 28 och som en polymorfism förknippad med HCM. 29, 30 Det resulterar i ersättning av en konserverad laddad arginin med neutral glutamin vid rest 326 i det fosforylerbara MyBPC-motivet av cMyBPC. Denna avgiftsändring kommer sannolikt att orsaka funktionsnedsättning.

Familj M25

I denna icke-FDC-familj hade det manliga indexfallet IDC med sen start, med en långsam progression till allvarlig hjärtsvikt och därefter HTX. Han led också av förmaksflimmer i de senare stadierna av sin sjukdom. Ingen av hans fem syskon drabbades, bedömd utifrån deras kliniska presentation, och det var inte heller någon historia om hjärtsjukdom eller plötslig död i familjen.

Indexpatienten bar en känd TNNT2 K247R-mutation såväl som två nya introniska varianter i MYH7 (IVS39 + 7C> A) och MYBPC3 (IVS25 + 13T> A). Ingen av de två nya intronicvarianterna hittades i kontrollerna eller i dbSNP eller Ensembl.

MYBPC3- varianten visade sig inte påverka skarvningen i silikon , medan MYH7 (IVS39 + 7C> A) ökade sannolikheten för ett kryptiskt donatorskarvningsställe till 70%, vilket möjligen resulterade i syntesen av mRNA som kodar för ett P- myosin med ett C-terminalen av –VGLE istället för –GLNEE. Eftersom varianten är belägen i det sista exonet, bryts det felaktiga skarvade mRNA förmodligen inte men resulterar i syntesen av ett modifierat protein. 31 Varianten kan således möjligen resultera i syntesen av en begränsad mängd av det något modifierade ß- myosinet. Den funktionella betydelsen av detta är inte lätt att fastställa, men det antyder att varianten kan vara en sjukdomsmodifierare.

TNNT2 K247R-mutationen har tidigare beskrivits som en HCM-orsakande mutation. 32 Mutationen ersätter en lysin med en mer skrymmande arginin i den a- heliska C-terminala regionen av troponin T, som interagerar med troponin I. Denna rest ligger nära en annan HCM-associerad TNNT2- mutation, E244D, som ersätter en skrymmande glutamatrest med en mindre skrymmande aspartatrest. In vitro- experiment har föreslagit att E244D-mutationen stör både Ca2 + -sensibilisering och den maximala nivån av myosin ATPas-aktivitet. 33 Det är sålunda troligt att K247-mutationen också påverkar troponin T / troponin I-interaktionen och följaktligen den Ca 2+ -medierade kontrollen av kontraktilitet.

Familj M29

Denna FDC-familj hade två drabbade heterozygota bröder med symtom som började under det tredje decenniet; indexfallet krävde HTX 3 år efter symtomen. Tre opåverkade barn undersöktes (IV: 1, IV: 2 och IV: 3), alla med normal ekokardiografi utan tecken på hypertrofi eller dilatation.

Både drabbade individer såväl som en 26 år gammal opåverkad dotter (M29, IV: 3) bar MYBPC3 E619K-mutationen. Denna mutation har beskrivits tidigare (www.cardiogenomics.org) som associerad med HCM, men inga kliniska data rapporterades. En närliggande mutation, A627V, har också associerats med HCM, men endast i en homozygot bärare, medan två A627V-heterozygoter var asymptomatiska. 34 E619K-mutationen resulterar i en laddningsändring i C4-domänen i cMyBPC och kan påverka den sekundära strukturen för domänen.

Familj M52

Proban i denna FDC-familj hade ett tidigt symptomdebut, under sitt tredje årtionde, med svår dilatation av hans vänstra kammare och deprimerade LVEF, och krävde HTX 3 år efter symptomdebut. Hans far dog vid en ålder av 47 år på grund av IDC, medan ett syskon till indexfallet plötsligt dog inom sitt första år. Det var inte möjligt att få DNA från de avlidna släktingarna.

Vi hittade en ny MYH7 R1832C i indexfallet. Denna mutation är belägen i stavdelen av MYH7 och ersätter en basisk argininrest med en reaktiv neutral cysteinrest i g-positionen för heptadrepetitionen i den a- heliska myosinstången, och kan således destabilisera de saltbroar som krävs för myosin– myosindimerisering.

Familj M57

Indexfallet i denna familj fick HTX vid 50 års ålder (14 år efter symptomdebut) efter en lång stabil period på medicinering. Han utvecklade också förmaksflimmer, väl reglerad på medicinering. Hans far dog på grund av IDC under sitt fjärde decennium, medan hans bror utvecklade IDC. DNA var inte tillgängligt från någon av dessa individer.

Indexfallet var dubbel heterozygot för den kända MYBPC3 R326Q-mutationen, också beskrivet i M21-familjen, och hade en ny stavmutation, L1038P, i MYH7 . L1038P-mutationen resulterar i substitution av leucin med en spiralbrytande prolin i kärnan 'a' -positionen för heptadrepetivmotivet i den a- heliska S2-regionen i myosinmolekylen, vilket sannolikt kommer att påverka dess sekundära struktur och spiralformade spolbildning.

Diskussion

Bland de 31 IDC-fallen som undersökts i denna studie fann vi att 26% (8) orsakades av mutationer i tre sarkomera gener; dessa inkluderade fyra nya sjukdom-orsakande mutationer, såväl som tre som tidigare har beskrivits som orsakar HCM, nämligen K247R i TNNT2 , och E619K och R326Q i MYBPC3 . Även om den senare varianten också har beskrivits som en polymorfism i två tidigare studier, 29, 30 har de andra två mutationerna beskrivits endast som HCM-orsakande mutationer, vilket indikerar fenotypisk plasticitet.

De mutationer som beskrivs i denna studie hittades i fem patienter med och tre patienter utan IDC: s familjehistoria. Vi hittade en frekvens av sarcomeriska genmutationer i IDC som är mycket högre än vad de tidigare studierna har antydt, 21 och detta är bara något mindre än det som finns i HCM totalt (familjära och sporadiska fall), 28, 35 vilket gjorde mutationsscreening av framträdande sarkomergener som är kliniskt relevanta i IDC. Vårt konstaterande att 2 av 8 (25%) prober som utförde mer än en misstänkt sjukdom-orsakande mutation tyder på att frekvensen för sammansatta sarkomera genmutationer också är liknande mellan de två kardiomyopatierna, och indikerar behovet av en omfattande genscreening i DCM, som i HCM.

Även om samma sarkomera gener har varit implicerade i både HCM och IDC såväl som LVNC, så vet vi att samma plastisitet ännu inte har funnits beträffande samma sarkomermutation, även om fenotypisk plastisitet involverande HCM och IDC har beskrivits för en metavinculin missense mutation. 36 Från sjukhusuppföljningsregister, tidiga ekokardiografiska inspelningar och grov och histologisk undersökning av explanterade hjärtan hittade vi inga bevis som tyder på att något av indexfallen som bär antingen K247R i TNNT2 eller E619K och R326Q i MYBPC3 (familjer M21, M25, M29 och M57) presenterade faktiskt med utbränd HCM.

Även om det accepteras att olika mutationer i samma sarkomär gen kan orsaka antingen HCM eller IDC, är mekanismen som fälls ut endera kardiomyopati fortfarande okänd. Det tidiga förslaget att lokaliseringen av en given mutation i speciella sarkomära proteindomäner kan vara den avgörande faktorn som ger upphov till antingen hypertrofisk eller DCM har inte undersökts av ytterligare studier. 37 Senare studier har föreslagit att skillnaden mellan HCM- och IDC-orsakande mutationer ligger i de funktionella effekterna de distinkta mutationerna i samma gen har på kontraktiliteten. 38, 39 Denna funktionella effekthypotes skulle emellertid inte ta hänsyn till fenotypisk plasticitet av samma mutationer, såsom de som beskrivs här. En möjlig förklaring till denna fenotypiska plasticitet är att effekten av vissa mutationer modifieras av andra okända genetiska eller miljömässiga faktorer. Alternativt kan dessa mutationer, som uppenbarligen är patologiska i sig själva, i själva verket vara modifierare av andra okända, "mer patologiska" mutationer, och kopplingen av dessa olika effekter, och storleken på dessa effekter inklusive miljömodifierande effekter, är vad som fäller ut den specifika kardiomyopatin hos en given person. Detta kan också förklara de asymptomatiska mutationsbärarna som ses i stamtavlorna, även om symtomen i IDC ofta förekommer under det tredje till fjärde decenniet av livet, vilket bara några få av dem har nått.

MYBPC3 R326Q- mutationen sett i två oberoende familjer (M21 och M57) verkar vara en sådan modifierare. Jaaskelainen et al 30 fann denna variant hos en HCM-patient, men också i 7 av 111 kontroller, medan både Morner et al 28 och Richard et al 17 var och en hittade den hos en HCM-patient i sina respektive kohorter, men inte i 400 kontroller. I vår studie inträffade det i två FDC-familjer (M21 och M57), men inte i 100 kontroller. I familj M21 segregerades mutationen med sjukdomen, medan i M57 inträffade R326Q-varianten tillsammans med en ny MYH7-stavmutation, L1038, i indexfallet, som visade en långsam progression av IDC. En jämförelse mellan arter av cMyBPC aminosyrasekvenser visar en hög grad av bevarande vid denna position (figur 1), och den förändring i laddning som orsakades av R326Q antyder att det kan ha funktionella konsekvenser, men det kan spekuleras att dessa konsekvenserna är inte tillräckliga för att orsaka patologi i frånvaro av en andra genetisk eller miljömässig hit. Så det kan föreslås att R326Q-varianten inte ska inkluderas med resten av mutationerna, även om den överensstämmer med våra mutationskriterier som anges i avsnittet Material och metoder. Om detta var fallet, lider endast 23% av indexpatienterna av sarkomera genmutationer.

Ytterligare stöd för interaktionen mellan en uppenbarligen patologisk sarkomär mutation och ytterligare genetiska och miljömässiga modifierare och utfällningen av IDC ligger i det stora spektrumet av hjärtinvolvering som finns i familjen M1. I denna familj sträcker sig symptomen från det andra till det femte decenniet och involverar LVNC i en individuell och klassisk DCM-fenotyp i andra. En ny studie fann också att sarcomere-genmutationer är ansvariga för LVNC, 40 och därmed har det breddat spektrumet av olika kardiomyopatier som utlöses av mutationer i samma sarkomera gener.

Konsekvenserna av genetisk testning involverar både den drabbade individen och de anhöriga, och fördelarna med genetisk testning är (1) bekräftelse av diagnos hos patienter, (2) tidig upptäckt och potentiell förebyggande hos släktingar och (3) uteslutning av orsakande mutation i släktingar. Resultatet kan antingen avsluta klinisk uppföljning av släktingar eller institutuppföljning.

Identifiering av sjukdomsframkallande mutationer hos släktingar kan påverka förmågan / tillrådligheten att utföra fysisk aktivitet på tävlingsnivå; förvärva livförsäkring; och att bedriva den föredragna yrkeskarriären, även om riktlinjer för dessa frågor för närvarande inte finns tillgängliga och kan visa sig vara genspecifika. Vidare antas institutionen av antikongestiv medicinering involverad i ombyggnad (dvs ACE-hämmare och ß- blockerare) till asymptomatiska mutationsbärare med endast en liten nedsatt vänster ventrikelfunktion för att bevara den vänstra ventrikelfunktionen och förlänga det asymptomatiska tillståndet, sett i stort randomiserade studier. 41, 42 När det gäller båda strategier som involverar modifiering av livsstils- och behandlingsalternativ måste den kliniska användbarheten bedömas i framtida kliniska prövningar. Vidare kan den kliniska användbarheten av screening av DCM-patienter för sarcomere-genmutationer vara mindre uppenbar i andra populationer med en lägre frekvens av sjukdomsassocierade genetiska varianter.

Indexpatienterna rekryterades alla vid ett tertiärcentrum och kunde representera allvarligare fall av hjärtsvikt. Som en konsekvens kan man spekulera i att det kan leda till en högre procentandel av proband med orsakande mutationer. Provstorleken var begränsad till 31 indexpatienter på grund av den omfattande arten av den genetiska screeningen som utfördes. Trots den begränsade statistiska kraften i studien på grund av provstorleken är denna studie signifikant eftersom den representerar resultatet av denna omfattande sarkom-genscreening. Funktionella studier kunde ha klargjort konsekvenserna av en given mutation och kanske gett en bättre förståelse för diskordansen mellan etiologi och klinisk presentation, liksom den variabla uttrycksförmågan och reducerade penetransen som ses i stamtavlan. De sedda asymptomatiska mutationsbärarna kunde förklaras av en sen penetration av sjukdomen eller, såsom spekulerat ovan, av några av mutationerna som fungerar som modifierare.

Sammanfattningsvis indikerar vår studie med tanke på provstorleken att sarcomere-genmutationer verkar spela en viktig roll i både FDC och icke-FDC. Dessutom tyder våra data på att mutationsscreening inte bör begränsas till tydliga FDC-fall endast, men på grund av vår begränsade provstorlek väntar den exakta kliniska användbarheten framtida större prospektiva studier. Sarcomere-genmutationer är ansvariga för en mångfald av hjärtmorfologier, inklusive DCM och LVNC. Vidare återfinns kända HCM-orsakande mutationer i proband utan hypertrofisk fas, vilket indikerar fenotypisk plasticitet. Slutligen ska sarkomerscreening inte stoppas om inte minst MYH7, MYBPC3 och TNNT2 sarkomerer gener har screenats på grund av IDC: s komplexa genetik, även om fenotypisk plasticitet kan komplicera tolkningen av resultaten.

anslutningar

GenBank / EMBL / DDBJ

  • M57965.1
  • NG_007553.1
  • NG_007554.1
  • NG_007555.1
  • NG_007557.1
  • NM_001001430.1
  • NM_003476
  • NM_170707.1
  • U91629.1
  • X90780.1

Intressekonflikt

Ingen förklarade.