Reglering av immuncellsvar genom semaforiner och deras receptorer | cellulär & molekylär immunologi

Reglering av immuncellsvar genom semaforiner och deras receptorer | cellulär & molekylär immunologi

Anonim

Abstrakt

Semaforiner identifierades ursprungligen som axonledningsfaktorer involverade i utvecklingen av det neuronala systemet. Sammantaget bevis tyder dock på att flera medlemmar av semaforiner, så kallade "immunsemaforiner", är avgörande involverade i olika faser av immunsvar. Dessa semaforiner reglerar både immuncellinteraktioner och immuncellshandel under fysiologiska och patologiska immunsvar. Här granskar vi följande två funktionella aspekter av semaforiner och deras receptorer i immunsvar: deras funktioner i cell-cell-interaktioner och deras engagemang i immuncellshandel.

Introduktion

Ökande bevis tyder på att nerv- och immunsystemet har betydande överlappningar och länkar. 1 Exempelvis har vissa axon-vägledande molekyler, såsom slitsar 2, 3, 4 och efriner, 5, 6, 7, 8 visat sig reglera immuncellmigration. Dessutom är T-cell-antigenpresenterande cellkontaktplatser, den så kallade 'immunologiska synapsen', strukturellt liknar den 'neurologiska synapsen' som förbinder par av neuroner. Dessa delade molekyler och interaktioner spelar kritiska roller för att inducera korrekt immunsvar.

Semaforiner namnges för sina egenskaper som är analoga med systemet med flaggor och lampor som används i järnväg och maritim kommunikation. De identifierades ursprungligen som avvisande axonledningsmolekyler som var nödvändiga för att rikta neuronala axoner till deras lämpliga mål. 9 Mer än 20 typer av semaforiner har identifierats, 10 och de har olika funktioner i många fysiologiska processer, 11 inklusive kardiogenes, 12, 13 angiogenes, 14, 15 vaskulogenes, 16 tumörmetastas, 17, 18, 19 osteoklastogenes 20 och immunreglering . 21, 22 I denna översyn fokuserar vi på två funktionella aspekter av semaforiner, deras roller i immuncell – interaktion och immuncellshandel. Dessutom diskuterar vi aktuella perspektiv på "immun semaforin" forskning, inklusive dess tillämpning på immunologiska störningar.

Semaforiner och deras receptorer

Semaforiner utsöndras och membranassocierade proteiner som kännetecknas av en konserverad extracellulär aminoterminal "Sema" -domän. Baserat på deras C-terminala strukturer har denna mångsidiga grupp av proteiner vidare delats in i åtta underklasser. Semaforiner i klasserna I (ryggradslösa djur) och IV – VII är membranassocierade, medan de i klasserna II (ryggradslösa djur), III och VIII (viralt kodade) utsöndras. 10, 23 Två grupper av proteiner, plexiner och neuropiliner (NP), har identifierats som de primära semaforinreceptorerna. De flesta membranbundna semaforiner binder direkt plexiner, medan klass III semaforiner kräver NP som obligatoriska coreceptorer. 24, 25, 26 Men nyligen rapporterade antydde att semaforinreceptoranvändning är mer komplex än tidigare trott. Till exempel signalerar Sema3E oberoende av NP via plexin-D1, 16 medan Sema7A använder integriner för att utöva sina funktioner i både nervsystemet och immunsystemet. 27, 28 Dessutom interagerar två molekyler som inte är relaterade till plexiner och NP: er, CD72 29 och T-cell immunoglobulin och mucindomäninnehållande protein 2 (TIM-2), 30 funktionellt med Sema4D respektive Sema4A i immunsystemet (figur 1).

Representativa immunsaforiner och deras receptorer i lymfoida och icke-lymfoida celler. Sema3A binder till neuropilin-1 med hög affinitet för att sätta ihop ett NP-1 / plexin-Al-receptorkomplex och involverar i axonledningshändelserna. Sema4D binder till plexin-B1 i hjärnan och överför kemorepulsiva signaler. I immunsystemet använder Sema4D CD72 som en funktionell receptor i B-celler och DC och förbättrar aktiveringen av B-celler och DC: er. Sema4A binder TIM-2 och är involverad i T-cellaktivering och differentiering i immunsystemet. I det icke-immunsystemet känner Sema4A emellertid igen plexin-B-proteiner och plexin-D1. Sema6D utövar olika biologiska aktiviteter genom plexin-A1, beroende på dess coreceptorer. Under kycklingembryogenes förknippas plexin-A1 differentiellt med off-track och VEGFR2, och dessa receptorkomplex har distinkta funktioner i hjärtutveckling. I immunsystemet bildar plexin-A1 ett receptorkomplex med TREM-2 och DAP12 och efter Sema6D-bindning transducerar detta komplex signaler som stimulerar DC och osteoklaster. Sema7A använder ß1-integrin som receptorer i både nervsystemet och immunsystemet. I immunsystemet stimulerar Sema7A uttryckt på aktiverade T-celler makrofager genom a1p1-integrin för att främja inflammatoriska svar. DC, dendritisk cell; DAP12, DNAX-aktiverande protein 12; NP-1, neuropilin-1; OTK, off-track kinase; TIM-2, T-cell-immunglobulin och mucin-domäninnehållande protein 2; TREM-2, triggningsreceptor uttryckt på myeloida celler 2; VEGFR2, vaskulär endotel tillväxtfaktorreceptor 2.

Bild i full storlek

Plexiner är kanoniska semaforinreceptorer med en stor cytoplasmatisk region. I nervsystemet har semaforin-plexinsignalering visat sig förmedla olika nervfunktioner genom att reglera GTPas-aktiviteter och cytoplasmatiska / proteinkinaser av receptortyp. 11, 31, 32 Dessa plexinförmedlade signaler är involverade i integrin-medierad bindning, 15, 33, 34 aktomyosinkontraktion 35, 36, 37, 38 och mikrotubulär destabilisering. 39, 40, 41 Dessutom kan plexiner associeras med olika coreceptorer i distinkta vävnader för att tillåta semaforiner att utöva pleiotropiska funktioner. Exempelvis är plexin-A1 associerad med tyrosinkinasreceptorer utanför spår och vaskulär endotelväxtfaktorreceptor 2 vid hjärtmorfogenes. 42 Å andra sidan bildar plexin-A1 ett receptorkomplex med triggningsreceptor uttryckt på myeloidcell (TREM) -2 / DNAX-aktiverande protein 12 (DAP12) vid osteoklastogenes. 20 Vidare har plexin-B1 visat sig associera med receptortyrosinkinaser Met och ErbB2, vilket utlöser invasiv tillväxt av epitelceller. 19, 43

Involvering av "immunsemaforiner" i cell-cell-interaktioner

Sema4D: en semaforin involverad i B-cell / dendritisk cellaktivering

Sema4D, även känd som CD100, är ​​det första semaforinproteinet som fastställdes ha immunreglerande funktioner. I immunsystemet uttrycks Sema4D i T-celler, aktiverade B-celler och mogna dendritiska celler (DC). 29, 44, 45 Sema4D främjar aktiveringen av B-celler och DC: er för att inducera antikroppsproduktion respektive antigenspecifika T-celler. 29, 46, 47 Plexin-B1 och CD72 identifierades som Sema4D-receptorer i nervsystemet och immunsystemet. 11, 48 CD72 reglerar negativt B-celler genom att rekrytera det tyrosinfosfatas Src-homologiska fosfatas-1 (SHP1) till dess immunoreceptor-tyrosinbaserade hämmande motiv (ITIM). 49, 50 Ligering av Sema4D till CD72 får SHP1 att dissociera från CD72, vilket resulterar i B-cell- och DC-aktivering. 29 I överensstämmelse med denna funktion uppvisar Sema4D-bristfälliga möss nedsatt antikroppsproduktion och priming av antigenspecifika T-celler. 46, 47 Sema4D är särskilt viktigt involverat i T-cellmedierade neurologiska inflammatoriska sjukdomar. Sema4D-bristfälliga möss är resistenta mot experimentell autoimmun encefalomyelit (EAE) på grund av försämrade antigenspecifika T-cellsvar i de dränerande lymfkörtlarna och försvagad inflammation i det centrala nervsystemet. 51 Dessutom har T-cell-härledda Sema4D varit inblandade i kollaps av processförlängning av omogna oligodendrocyter och döden av omogna nervceller i ryggmärgen hos patienter med humant T-cell-lymphotropiskt virus typ 1-associerad myelopati 52 1).

Full storlek bord

Sema4A: en semaforin involverad i T-cellaktivering / differentiering

Sema4A, en semaforin av klass IV, spelar viktiga roller i immunsystemet. Sema4A uttrycks konstitutivt i DC och induceras i polariserade T-hjälparceller av typ 1 (Th1). 30, 53 DC-härledda Sema4A är avgörande för antigenspecifik T-cellprimering via T-cell-DC-kognatcell-interaktioner, medan T-cell-härledda Sema4A är involverade i hjälper-T-celldifferentiering via T-cell-T-cellkognata cellinteraktioner . I själva verket har möss med Sema4A-brist försämrat Th1-svar på värmedödade Propionibacterium acnes , en Th1-inducerande bakterie. Omvänt visar möss med Sema4A-brist förbättrade svar från T-hjälper typ 2 (Th2) mot Nippostrongylus brasiliensis , en Th2-inducerande tarmnematod. 53 TIM-2, en negativ regulator av Th2-celler, 54 har föreslagits att fungera som en funktionell receptor för Sema4A. 30 I överensstämmelse med dessa fynd är TIM-2 företrädesvis uppreglerat på Th2-celler. 55 Vidare har Sema4A föreslagits ha flera bindningspartner utöver TIM-2, och medlemmar av plexin-B och plexin-D1 har också visat sig binda till Sema4A. 14

Sema4A är också involverad i T-cellmedierade autoimmuna sjukdomar genom mekanismer som skiljer sig från Sema4D. En Sema4A-brist resulterar i själva verket i försvagad utveckling av autoimmun myokardit. 56 Dessutom utvecklar Sema4A-bristande möss på en Th2-benägna BALB / c-bakgrund spontant atopisk dermatit (opublicerad data). Dessa resultat ger ytterligare stöd att Sema4A är fysiologiskt och patologiskt involverat i differentieringen av hjälpar-T-celler.

Sema6D och plexin-A1: en interaktion involverad i T-cell / DC-gränssnittet

Plexin-A1 är en av de primära semaphorinreceptorerna vars funktion har undersökts omfattande. Klass III semaforiner binder till NP-1 och bildar sedan ett receptorkomplex med plexin-A1. 25 Dessutom tjänar plexin-A1 som en direktbindande receptor för klass VI semaforiner, Sema6C och Sema6D. 42, 57

I immunsystemet uttrycks plexin-A1 specifikt i DC, där det förmedlar aktiveringen av T-celler och produktionen av typ I-interferon. 20, 58, 59 Generationen av antigenspecifika T-celler försämras i plexin-A1 - / - möss. 20 Sema6D, som uttrycks i T-celler, B-celler och naturliga mördare, identifierades som en förmodad ligand för plexin-A1. 20 Rekombinant Sema6D-protein binder faktiskt till och aktiverar DC: er och ökar typ I-interferonproduktion. Plexin-A1 bildar ett receptorkomplex med TREM-familjen av proteiner och adaptermolekylen DAP12. 20, 58 Både DAP12-bristfälliga och plexin-A1-bristande möss utvecklar inte bara osteopetros 20, 60, 61 utan är även resistenta mot EAE. 62 Intressant nog resulterar genetiska mutationer i humant DAP12 eller TREM-2 i ett benfrakturssyndrom som kallas Nasu – Hakola-sjukdomen, vilket vidare antyder att plexin-A1 fysiologiskt associeras med TREM / DAP12-komplexet och att denna interaktion är relevant för dessa sjukdomar.

Sema7A: en semaforin involverad i inflammatoriska svar via T-cell-makrofaginteraktioner

Sema7A, även känd som CD108, är ett membranassocierat glykosylfosfatidylinositol-länkat protein. 63 I immunsystemet induceras Sema7A på aktiverade T-celler. 27 Sema7A innehåller ett arginin-glycin-aspartat i sitt Sema-domän som är ett väl bevarat integrinbindande motiv. 28 Rekombinant Sema7A-protein stimulerar monocyter / makrofager genom a1p1-integrin, vilket inducerar proinflammatorisk cytokinproduktion. 27 Sema7A-receptoranvändning i immunsystemet är dessutom i överensstämmelse med användningen av luktande nervväxt. 28 Sema7A är också involverad i patogena immunsvar. Sema7A-bristfälliga möss är resistenta mot inflammation, inklusive hapten-inducerad kontaktöverkänslighet och EAE. 27 Dessutom spelar Sema7A en viktig roll i patogenesen av bleomycin-inducerad lungfibros genom att reglera transformerande tillväxtfaktor-p-signalering. 64

NP-1: en klass III semaforin- och vaskulär endotelväxtfaktorreceptor som är nödvändig för att reglera immunsvar och tumörangiogenes

Som beskrivits ovan identifierades NP-1 ursprungligen som ett cellytoprotein som fungerar som en klass III semaforinreceptor. 65 Dessutom är NP-1 också en receptor för vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF) i både endotelceller (EC) och tumörceller. 66 I immunsystemet uttrycks NP-1 i DC och T-celler, 67 där det negativt reglerar immunrespons. Det är också anmärkningsvärt att NP-1 spelar en nyckelroll i tumörangiogenes genom interaktioner med VEGF. 68

NP-1 i CD4 + CD25 + regulatoriska T-celler

NP-1 har visat sig hjälpa till att initiera primära immunsvar genom homofila interaktioner på kontaktställena mellan T-celler och DC. 67 Dessutom identifierades NP-1 som en specifik markör för CD4 + CD25 + regulatoriska T-celler (Tregs). 69 Nyligen antydde en rapport att NP-1 i Tregs bidrar till att förlänga kontakten mellan Tregs och DC, vilket resulterar i hämning av T-cellaktivering vid stabil tillstånd. 70 Dessa fynd antyder att NP-1 i Tregs utövar undertryckande funktioner på Tregs, förmodligen genom att förmedla Treg-stoppsignaler på DC-enheter.

NP-1 i effektor T-celler

Flera bevislinjer tyder på att Sema3A / NP-1 / plexin-A4 fungerar i immunsystemet. 71, 72 Sema3A uttrycks i T-celler, medan plexin-A4 uttrycks i olika celler, inklusive T-celler, DC och makrofager. Båda NP-1-mutanta T-celler, i vilka Sema3A-bindningsstället är specifikt avbrutna, och plexin-A4-bristfria T-celler, uppvisar förbättrad in vitro- proliferation efter anti-CD3-antikroppstimulering. 71 Dessutom har möss med plexin-A4-brist förbättrad primering av T-celler och förvärrat T-cellmedierade immunsvar såsom EAE, 71 vilket antyder att Sema3A / NP-1 / plexin-A4-interaktioner är patologiskt relevanta.

NP-1 vid tumörangiogenes

Tumörprogression och spridning beror inte bara på cancercellernas inre egenskaper utan också av tumörens mikromiljö. 73 NP-1 uttrycks också av olika typer av humana tumörcellinjer och neoplasmer. 74 Kliniska studier tyder på att NP-1 spelar en roll i tumörtillväxt och sjukdomsprogression på grund av medierande VEGF-signaler. 75, 76 Nyligen genomförda studier har visat att semaforiner utsöndras från tumörceller såväl som makrofager och fibroblaster i tumörens mikromiljö, vilket påverkar cancer och deras mikromiljöer. Exempelvis utsöndras Sema3A från tumörer eller EC och undertrycker vidhäftningen och migrationen av tumörceller och EC genom att modulera integrinaktiviteter. Dessutom kan Sema3A hämma angiogenes in vivo . 77, 78 På liknande sätt hämmar Sema3F cellspridning och migration i bröstkarcinom, melanom och EC, vilket resulterar i reducerad metastaserande spridning. 78, 79, 80 Dessutom, eftersom NP-1 är en receptor för både klass III semaforiner och VEGF, kan klass III semaforiner fungera som antiangiogena faktorer genom att konkurrera störande med VEGF-receptorer. 68

Semaforins roll vid immuncellshandel

I nerv- och kardiovaskulära system reglerar semaforin-plexinsignalering cytoskeletaldynamik genom att aktivera GTPaser, vilket resulterar i modulering av integrin-medierad cellvidhäftning och aktomyosin-kontraktilitet. 32 I detta sammanhang är det möjligt att semaforiner också reglerar immuncellshandel med liknande maskiner. Dessutom har det nyligen visat sig att flera semaforiner är involverade i immuncellshandel i både primära och sekundära lymfoida organ, även om dessa fynd fortfarande är preliminära.

Semaforiner i tymusen

Tymusen är ett organ som stöder differentiering och selektion av T-celler, där interaktioner med den tymiska miljön främjar den dynamiska omlokaliseringen av utveckla lymfocyter. 81 Utvecklingen av tymocyter regleras av kemokiner, sfingosin-1-fosfater, vidhäftningsmolekyler och cell-cell-interaktioner mellan tymocyter och tymiska epitelceller eller DC. 81 Dessutom har det visats att vissa kemorepellent molekyler, inklusive semaforiner och efriner, påverkar tymocytdifferentiering under deras utveckling. 82, 83, 84

Sema3E, som interagerar med plexin-D1 på ett NP-1-oberoende sätt, rapporterades nyligen att delta i tymocytutvecklingen. 82 Plexin-D1-uttryck är högt i CD4 + CD8 + tymocyter (dubbelpositivt, DP) men minskade i enstaka positiva celler. Dessutom uttrycks dess ligand, Sema3E, företrädesvis i medulla snarare än i cortex. Sema3E binder till positivt utvalda CD69 + DP-celler och hämmar deras CCR9-medierade migration mot kortikomedullära korsningar. I själva verket visade fosterlevercellsöverföring med användning av plexin-D1-bristiga embryon att CD69 + DP-tymocyter är rikligt lokaliserade i cortex och att gränsen för DP och enstaka positiva tymocyter vid kortikomedullär korsningen störs. En liknande fenotyp observerades i Sema3E-bristfälliga möss, vilket antydde att utvecklingen av tymocyter inom tymusen kontrolleras av Sema3E / plexin-D1-signalering.

Semaforiner vid immuncellmigration

Klass III semaforiner

Sema3A rapporteras hämma migration av immunceller. Mänskliga monocyters och T-cellers respons på kemokingradienter inhiberades av Sema3A. 85, 86 Intressant nog visade det också att den kemokinresponsiviteten hos T-celler förbättrades när Sema3A-proteiner applicerades mot kemokingradienter. 87 Vidare kunde denna effekt inte avskaffas genom att störa uttrycket av kollapsande svarsmedlarprotein 2, 87, vilket medierar Sema3A-inducerad tillväxtkonisk vägledning. Dessa observationer indikerar inte bara att migration av neuron och leukocyter styrs av olika molekylära mekanismer utan innebär också att Sema3A-medierade repulsiva signaler beror på både cellpolaritet och platsen för Sema3A-verkan under immuncellmigration.

Andra semaforiner

Till skillnad från lösliga utsöndrade semaforiner av klass III, är semaforiner av klass IV – VII transmembranproteiner som reglerar immuncellens aktiviteter. Det rapporterades tidigare att dessa semaforiner också är involverade i immuncellmigration. Exempelvis hämmar rekombinant lösligt Sema4D spontan och kemokin (monocyt kemotaktiskt protein-1) -inducerad human monocytmigration. 86, 88 Dessutom har Sema7A, som kan stimulera monocyter / makrofager att producera inflammatoriska cytokiner genom a1p1-integrin, 27 föreslagits att fungera som ett attraherande medel för humana monocyter. 89 Vidare hämmar en viral semaforin, A39R, som är en ligand för plexin-C1, DC-integrinförmedlad vidhäftning och kemokin (CCL3) -inducerad migration genom aktin-cytoskeletalt omarrangemang. 90

Möjliga mekanismer för semaforinstyrd leukocytmigration

Leukocyter måste trafikera för att genomgå kemokin- / integrinmedierad vidhäftning och transmigration över EC genom cytoskeletalt omarrangemang. Nyligen rapporterades det att migrerande leukocyter använder både integrinförmedlade signaler och myosin II-medierad aktomyosinkontraktion baserat på miljökraven. 91, 92 Även om de molekylära mekanismerna som kontrollerar semaforin-medierad immuncellshandel fortfarande är svårfångade, är det troligt att signalhändelser differentiellt används i immuncellsrörelse i samband med olika miljöer och patologiska situationer.

Under de senaste åren har nya enheter som time-lapse-videoavbildning och multiphotonmikroskopi blivit kraftfulla verktyg som kan användas för att utvärdera cellmigrering och cell-cell-interaktioner. Denna nya teknik kommer att ytterligare belysa hur semaforiner och deras receptorer reglerar immuncellshandel.

perspektiv

Ackumulering av bevis tyder på att semaforiner och deras receptorer har distinkta biologiska aktiviteter i olika faser av immunsvar, från immuninitiering till terminala inflammatoriska immunsvar. Dessa semaforiner bildar en familj av immunreglerande molekyler som kallas "immun semaforiner". I överensstämmelse med deras föreslagna roller inom immunitet, är de patologiskt involverade i flera immunsjukdomar, inklusive autoimmuna sjukdomar, allergi och medfödda bensjukdomar. Semaforiner och deras receptorer är avgörande för att upprätthålla immunologisk homeostas genom att reglera och samordna immuncellskommunikationssystem. Flera viktiga frågor är dock fortfarande olösta. För det första, även om semaforiner reglerar cellrörlighet och morfologi genom plexiner i nervsystemet, har det inte helt klargjorts hur och i vilken utsträckning de är involverade i dynamiken i immuncellsrörelsen, särskilt ' in vivo '. För det andra har semaforiner visat sig reglera immuncellsvar genom cell-cell-interaktioner, men det är fortfarande oklart hur semaforin-medierad signalering reglerar gränssnittet mellan dessa cell-cell-interaktioner. Framtida och pågående studier som använder ny teknik kommer inte bara att klargöra den fullständiga bilden av dessa unika familjer utan också identifiera potentiella terapeutiska mål som kan användas för att behandla flera immunsjukdomar.