Prenatal exponering för droger: effekter på hjärnans utveckling och konsekvenser för politik och utbildning | naturen granskar neurovetenskap

Prenatal exponering för droger: effekter på hjärnans utveckling och konsekvenser för politik och utbildning | naturen granskar neurovetenskap

Anonim

Abstrakt

Effekterna av prenatal exponering för läkemedel på hjärnans utveckling är komplexa och moduleras av tidpunkten, dosen och vägen för läkemedelsexponering. Det är svårt att bedöma dessa effekter i kliniska kohorter eftersom dessa är besatta med problem såsom flera exponeringar och svårigheter att dokumentera användningsmönster. Detta kan leda till felaktig tolkning av forskningsresultat från allmänheten, media och beslutsfattare, som felaktigt kan anta att läkemedlets juridiska status korrelerar med dess biologiska inverkan på fostrets hjärnutveckling och långvariga kliniska resultat. Det är viktigt att stänga klyftan mellan vad vetenskapen berättar om effekterna av prenatal läkemedelseksponering på fostret och modern och vad vi gör programmatiskt med avseende på riskfyllda populationer.

Huvudsaklig

Kemiska neurotransmittorer tjänar viktiga funktioner i samordningen av utvecklingen av neuroner och hjärnkretsar (ruta 1). Psykoaktiva läkemedel modulerar receptorer, transportörer och andra komponenter i neurotransmission, varav många uttrycks under prenatala stadier av hjärnutvecklingen, även om deras uttrycksmönster och funktioner ibland skiljer sig mycket från deras mer typiska roller senare i livet. Således ligger närvaron av dessa proteiner i den utvecklande hjärnan till grund för den väldokumenterade inverkan av prenatal läkemedelseksponering på hjärnarkitektur, kemi och neurobehavioural funktion i kliniska kohorter och djurmodeller.

Studier som började för nästan 50 år sedan visade att kapaciteten att syntetisera och försämra neurotransmittorer (särskilt biogena aminer), många av receptorerna genom vilka de signalerar och kretsarna som utnyttjar dem dyker upp tidigt i embryogenesen 100, 146, 188, 189, 190, 191, 192 . Eftersom neurotransmittorer visas långt innan synapser bildas, postuleras olika roller i neuro-utvecklingsprocesser men demonstrerades inte. Moderna in vitro- tillvägagångssätt och genetisk konstruktion av möss har underlättat upptäckter som belyser den pleiotropiska naturen hos neurotransmitter-signalering i neuro-utvecklingsprocesser. För att ge några exempel på sådana icke-synaptiska funktioner reglerar dopamin stamcellercykelkinetik och dendritisk tillväxt 62, 193, serotonin modulerar cellproliferation och svaret från växande axoner på klassiska ledningsmolekyler 149, 194, GABA (y-aminobutyric acid) aktiverar migrationen av utveckla neuroner 195 och glutamat reglerar överlevnad av oligodendrocytförstadier 196 . Nyckeln till dessa påverkningar är uttrycket, i kortvariga utvecklingsmönster, av undergrupper av receptorer som förmedlar tidig neurotransmitter-signalering för utvecklingsändamål. Detta följs av rumslig och temporär omorganisering och av uttrycket av andra subtyper som kan vara involverade i att modulera eller direkt inducera synaptisk överföring.

Många legala droger, såsom nikotin och alkohol, kan ge mer allvarliga brister i hjärnans utveckling än vissa olagliga droger, såsom kokain. Felaktiga och partiska tolkningar av den vetenskapliga litteraturen påverkar emellertid ofta utbildningsprogram och till och med rättsliga förfaranden. Till exempel fängslades en gravid kvinna vars toxicitet på skärmtoxikologin visade användning av kokain nyligen och anklagades för att ha använt ett dödligt vapen mot sitt ofödda barn i Tennessee, USA 1 . Sådana policybeslut kan ha oavsiktliga ogynnsamma konsekvenser: de kan till exempel skada fostret genom patofysiologisk aktivering av moders stressresponssystem 2 och de kan orsaka gravida kvinnor beroende av läkemedel för att undvika prenatal medicinsk vård (ruta 2).

En studie 1985 som rapporterade skadliga effekter av kokainanvändning under graviditet 16 gav ett massivt svar från media. Baserat på medierapporterna antogs lagar i USA som krävde att vårdpersonal rapporterade gravida olagliga narkotikamissbrukare till barnvårdsmyndigheter, och lagstiftning genomfördes för att göra narkotikamissbruk under graviditet ett brott. Lusten att skydda fostrets hälsa och resultat är förståelig; emellertid visar forskning att gravida kvinnor som fruktar åtal och deras eventuella förlust av barn som en följd av att de använder missbruksdroger är mindre benägna att söka nödvändig prenatal och medicinsk vård. Således hade de policyer som var avsett att avskräcka olaglig droganvändning bland gravida kvinnor oavsiktliga konsekvenser, vilket resulterade i ännu större risk för fostret 197, 198 . Dessutom kan hotet om straffstraff främja rädsla och misstro mellan läkare och deras patienter, öka moders stress och äventyra kvinnors och deras framtida barns hälsa. Baserat på vetenskapen kan man hävda att detta är betydligt sämre än själva läkemedelseksponeringen.

South Carolina i USA har varit särskilt aggressiva när det gäller att använda domstolssystemet i ett försök att avskräcka narkotikamissbruk under graviditeten. Minst 90 kvinnor har åtalats för dödfödda efter att ha använt droger eller alkohol. Mellan 1989 och 1994 antog ett framstående sjukhus i Charleston en politik för att informera polisen om alla positiva tester för kokain hos gravida kvinnor. Patienterna informerades om att ett arrest skulle inträffa om de inte lyckades genomföra ett läkemedelsprogram. Om ett positivt test erhölls vid leveransen skulle kvinnan omedelbart arresteras och anklagas 199 . Denna politik avbröts 1994 på grund av det tryck som tillämpades av avdelningen för hälsa och mänskliga tjänster 199 och konstaterades vara konstitutionellt brist under 2001 av Högsta domstolen 200 .

I maj 2008 kastade South Carolina Supreme Court mordet genom överträdelse av barnmisshandel av en av dessa kvinnor, Regina McKnight 201 . De uttalade att fru McKnight inte hade fått en rättvis rättegång på grund av ineffektivt råd och införandet av vetenskapligt bevis 201 som inte stöds. Det är ännu inte känt om hon kommer att prövas på nytt för avgiften, men dessa händelser tyder på att politiken kan komma att komma i bättre överensstämmelse med vetenskapliga uppgifter.

Resultaten av forskning i människor och djurmodeller bör användas för att informera bättre politik och programutveckling för att minska befolkningen av barn som utsätts för droger prenatalt. Mycket av mänsklig data genereras av National Children's Study, som syftar till att undersöka effekterna av miljöpåverkan på hälsan och utvecklingen för 100 000 barn över hela USA. Logistiska frågor har dock gjort det svårt att samordna och behålla mödrarnas och barnens deltagande.

I den här artikeln beskriver vi fynd från relevanta djurmodeller som belyser de specifika mekanismerna för vilka missbruk, både olagligt och lagligt, påverkar hjärnans utveckling. Det är inte möjligt att tillräckligt granska alla läkemedel och djurmodeller på grund av utrymmesbegränsningar (se Ref 3, 4, 5, 6 för andra relevanta recensioner), därför har vi valt några exempel för vilka betydande data har genererats. Vi belyser kliniska fynd hos människor som motsvarar många av resultaten i modellsystem. Slutligen diskuterar vi de komplexa sociala och politiska frågor som är involverade i att tillhandahålla lämpliga stödstrukturer för barn som utsätts för droger i livmodern för att förbättra deras neuroutvecklingsbanor.

Djurmodeller för missbruk av födseln

Användningen av djurmodeller för att förstå typisk och atypisk mänsklig utveckling är väl etablerad. Djurmodeller har gjort det möjligt för oss att börja belysa de komplexa neuro-utvecklingsmässiga konsekvenserna av prenatal läkemedelseksponering. Även om grundläggande beteende och vissa aspekter av global struktur och funktionell nervaktivitet kan studeras hos människor som är utvecklade för läkemedel, är de specifika neuroanatomiska, molekylära och cellulära konsekvenserna som ligger till grund för dessa beteendeförändringar inte tillgängliga för studier in vivo . Väl utformade djurmodeller kan därför vara kraftfulla verktyg för att avslöja neurobiologiska förändringar som ligger till grund för senare störande beteende.

Utmaningarna med att utveckla lämpliga djurmodeller är emellertid stora. Exempelvis, även om den ordnade sammansättningen av de cellulära elementen som utgör det utvecklande nervsystemet är mycket bevarad över ryggradsarter, kan timingen och varaktigheten av histogena händelser och mognad av neurotransmitter-system skilja sig väsentligt. Dessutom skiljer sig läkemedlets metabola vägar beroende på exponeringsväg och över arter; detta är därför en annan viktig variabel vid rekapitulering av läkemedelseksponeringsmönster hos människor. Det finns flera viktiga experimentella variabler som ska beaktas vid utformning av en djurmodell för exponering för prenatal läkemedel: embryot ålder under exponering, arten som ska användas, exponeringens frekvens och varaktighet, administreringsvägen och läkemedelskoncentrationen.

Tidslinjen för nervutvecklade milstolpar har dokumenterats hos människor och för de flesta djur som används som modeller 7, 8, 9 (Fig. 1). Att utforma djurmodeller för exponering av läkemedel under speciella stadier av fostrets djurutveckling som korrelerar med tidpunkten för exponering under mänsklig graviditet är realistiskt, åtminstone till en första tillnärmning. Det finns emellertid ytterligare komplikationer när man överväger hur man modellerar människors exponering. Dessa inkluderar både näringsfrågor och användning av två eller flera läkemedel i kombination. Dessutom är det avgörande för att fastställa kliniska profiler och för att sedan använda data för att fastställa exakta djurmodeller är det viktigt att tillhandahålla en miljö där modern känner sig bekväm när det gäller att avslöja exponeringens längd och mängder och kombinationer av läkemedel. Vidare förekommer vissa processer som inträffar under tredje trimestern av livmoderns utveckling hos människor postnatalt i gnagare och kan därför missas av studier som utförts endast under graviditeten. Dessutom är gnagare av mödrar och miljö interaktion med avkomman avgörande för deras korrekta sociala och emotionella utveckling under denna postnatal period, en situation som skiljer sig från människors under sen graviditet.

Toppperioderna för viktiga neuro-utvecklingshändelser visas. Hänvisning till tidpunkten för utveckling av neurotransmitter-system inkluderar utseendet på receptorer, transportörer och syntetmaskiner. Observera att några av dessa neurotransmitterelement kan fortsätta mogna genom puberteten. Graviditetsålder för både människa och mus är i linje med pilen för att definiera tidslinjen för dessa händelser. Nya läkemedelsmål (receptorer, transportörer och så vidare) visas längs samma tidslinje. 5-HT, 5-hydroxytryptamin (serotonin); Aff, afferents; CP, kortikalplatta; CTX, cortex; DA, dopamin; E, embryonal dag; GABA, y-aminobutyric acid; GE, ganglionisk framträdande; LC, locus coeruleus; M, månader; MZ, marginalzon; NA, noradrenalin; P, postnatal dag; PZ, proliferativ zon; SP, undermall; VTA, ventral tegmental område; W, veckor. Figuren ändras med tillstånd från Ref. 202 © (1995) Elsevier Sciences and Ref. 203 © (2008) MIT Press.

Bild i full storlek

Olika arter kan ge distinkta fördelar beroende på de specifika hypoteserna som ska testas. Om man till exempel vill undersöka rollerna hos vissa gener för att förmedla effekterna av exponering för prenatal läkemedel, kan genetiskt manipulerade möss vara mest lämpliga. Detta kan vägas mot svårigheterna att administrera läkemedel upprepade gånger till gravida möss. Läkemedelsparadigm för självadministrering under graviditet kan vara mer imitativt av mänskligt missbruk än av experimenteradministrerade paradigmer, och råttor har varit den främsta modellen för detta tillvägagångssätt. Å andra sidan är etablering av självadministrering i gnagare ibland problematisk och kräver att andra förstärkare överlagras på läkemedelsadministration. Icke-mänskliga primater modellerar närmast de temporära domänerna för mänsklig hjärnutveckling och beteende. Det är emellertid logistiskt mycket svårare och dyrare att använda icke-mänskliga primater för forskningsändamål, och som sådan är detta inte den ideala metoden för snabba mekanistiska upptäckter. Många olika modeller har använts under den långa historien om djurmodellforskning, och jämförelse av grundläggande upptäckter över arter har varit svårt. En försiktig tolkning, där man försöker identifiera konvergerande fynd, är särskilt nödvändig för ytterligare framsteg inom fältet. Konvergens finns ofta i översättningen över större beteendemått, snarare än i detaljerade egenskaper hos modellerna.

Slutligen varierar administrationsmönstret för olika läkemedel. Vissa droger (som kokain) används vanligtvis i separata avsnitt, medan andra (som nikotin och alkohol) brukar användas kroniskt. Det här problemet är troligtvis viktigt för att bestämma effekterna av utvecklingsläkemedelseksponeringar. Således kan effekterna av olika substanser återspegla både deras inneboende neurotoxicitet och mönstret med vilka de används (ab).

Effekter av olagliga missbruk av droger

Kokain . Kokain är en psykostimulant som binder till monoaminerga transportörer (med preferens för dopaminerga transportörer) och förhindrar upptag av extracellulära monoaminer i den presynaptiska cellen. Detta resulterar i överskott av neurotransmitter i synaptisk klyftan och överskott av stimulering av dopaminreceptorer. Det finns fem kända dopaminreceptorer som kan delas in i två grupper: Dl-liknande receptorer (D1 och D5) och D2-liknande receptorer (D2, D3 och D4). Rollerna för dopamin och dessa receptorer i belöningsvägar har visats i både människor och djurmodeller 10, 11 . Dopaminreceptorer är också belägna i den prefrontala cortex, hypotalamus, hjärnstammen och till och med utanför CNS 12, 13, 14, 15 . Dopaminsystemet utvecklas tidigt i dräktigheten hos alla ryggradsarter och kan därför vara känsligt för exogen manipulation tidigt i graviditeten. I själva verket antydde några tidiga rapporter en allvarlig fenotyp hos barn som utsattes för kokain i livmodern 16, 17, 18 . Barn ansågs vara känslomässigt störda, kognitivt nedsatt, mindre benägna att interagera socialt och mer sannolikt att dö av plötsligt spädbarnsdödssyndrom. Således introducerades termen "crack baby" för att beskriva barn utsatta för kokain prenatalt. Dessa ursprungliga studier var dock förvirrade av mycket små provstorlekar, användning av flera läkemedel, näringsstatus och andra psykosociala problem.

Vi vet nu att oberoende av arter varierar omfattningen i vilken prenatal exponering för kokain påverkar hjärnans utveckling betydligt. Allmänhetens antaganden om den biologiska effekten av exponering för födsligt kokain kan baseras på svårighetsgraden av symtom som är förknippade med kokainberoende och ämnets olagliga karaktär. Hos människor har longitudinella studier visat att det är långsiktiga konsekvenser av exponering för prenatal kokain; beteendefunktionen verkar dock vara mild 19, 20, 21, 22, 23, 24 . Den rekreativa användningen av kokain under graviditeten resulterar i en subtil, men dominerande, utvecklingsfenotyp som liknar hyperaktivitetsstörning av uppmärksamhetsunderskott 19, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29 . Detaljerade studier har visat att prenatal kokaineksponering kan ha långvariga negativa effekter på kognitiva och uppmärksamhetssystem, som medieras av regioner som prefrontala cortex och andra högre ordning kortikala områden som uttrycker dopaminreceptorer och får rika dopaminerga projektioner från mellanhjärnan 19, 24, 27, 30, 31, 32 (tabell 1). Nya uppgifter tyder också på att det finns ökad sannolikhet för att barn som utsätts för kokain prenatalt kommer att kräva program med särskilda behov 33 ; detta, både ur en individuell och ett samhällsperspektiv, är dyrt.

Full storlek bord

Djurmodeller bekräftar att exponering för prenatal kokain resulterar i specifika permanenta beteendemässiga, cellulära och molekylära förändringar 34, 35, 36, 37 . En intravenös modell av exponering för prenatal kokain hos kanin modellerar nära den mänskliga farmakokinetiska profilen 38, 39, 40 . Det har använts för att avgränsa ett antal mycket specifika förändringar, inklusive förändrade GABA-nivåer (y-aminobutyric acid) i cortex, förändrat uttryck av Ca2 + -bindande proteiner, morfologiska förändringar i pyramidala celler och minskad dopamin D 1- receptorkoppling till dess kognata G-protein, Gs a 41, 42, 43, 44, 45, 46 (tabell 1). Den mest överraskande förändringen var en permanent minskning av andra-messenger-kopplingen, som visade sig bero på onormal internalisering av D1-receptorn. Detta antydde att D1-receptorn inte trafikeras ordentligt till cellmembranet, där den interagerar med Gs α 47 . Dessa cellulära och molekylära fynd observerades endast i dopaminrika kortikala områden, som är intimt involverade i kognition och verkställande funktioner, inklusive uppmärksamhet 48, 49, 50, 51, 52, 53 . Dessa studier har också kunnat direkt relatera tidpunkten för exponering av livmoderkokain till dess skadliga effekter hos avkommor och antyder att andra trimestern kan vara en särskilt sårbar period 54 .

Andra djurmodeller visar att prenatal kokaineksponering förändrar grundläggande processer för neokortikal utveckling, inklusive cellproduktion och migration 55, 56, 57, 58, 59, 60 . Dessa fynd överensstämmer med nyligen genomförda studier som visar att dopamin kan reglera progenitorcellsproliferation och neuronal migration under prenatal utveckling 61, 62 .

Beteendeförändringar som svar på exponering för kokain har rapporterats i olika djurmodeller. Dessa inkluderar brister i uppmärksamhetsuppgifter och känslomässig reaktivitet samt minskningar av förstärkningsegenskaperna för missbruksläkemedel 30, 31, 32, 63, 64 . Dessa resultat överensstämmer med den mänskliga kliniska litteraturen, som rapporterar störningar i både uppmärksamhet och känsloreglering hos barn som utsätts prenatalt för kokain.

Amfetamin och metamfetamin . Amfetamin och metamfetamin är också psykostimulanter; emellertid riktar de sig till det monoaminergiska systemet på ett mekanistiskt distinkt sätt från kokain. Båda läkemedlen vänder påverkan från monoamintransportörer och förbättrar frisättningen av dopamin, noradrenalin och serotonin i den synaptiska klyftan och ökar deras tillgänglighet för att verka på postsynaptiska receptorer. Dessutom kan båda läkemedlen blockera återupptag och nedbrytning av dessa neurotransmittorer, vilket ytterligare ökar deras koncentrationer i det synaptiska klyftan. Tillsatsen av en metylgrupp gör att metamfetamin lättare kan röra sig genom lipidpermeabla membran än amfetamin. Både amfetamin och metamfetamin intas rutinmässigt, snortas och röks. Frekvensen för användning och missbruk av amfetamin och metamfetamin har stadigt ökat i den mänskliga befolkningen och överskrider kokainanvändningen i många regioner i USA 65 .

Eftersom användning av metamfetamin och amfetamin under graviditeten har blivit produktiv först nyligen, finns det få studier som definierar dess långsiktiga konsekvenser. Barn som utsätts för metamfetamin eller amfetamin under utvecklingen före födelse visar minskad upphetsning, ökad stress, minskad skolastisk prestation, rörelsestörningar och låg födelsevikt (en hög riskfaktor för specialbehovsprogram i skolåldern) 66, 67, 68, 69, 70 . Neurokognitiv testning visade att dessa barn fick lägre resultat på långvarig uppmärksamhet, långvarigt rumsligt och verbalt minne och visuella motorintegrationstest 71 . Neuroimaging har producerat rapporter om mindre volymer av striatum och hippocampus och minskat antalet dopamin D2-receptorer och dopamintransportörer 71, 72 . Användning av flera läkemedel och andra psykosociala risker komplicerar dessa studier 70, 73, vilket gör det utmanande att definiera den kliniska effekten av varje läkemedel individuellt. Rått- och musmodeller har bidragit till att avgränsa de specifika neuro-utvecklingsmässiga konsekvenserna av prenatal amfetamin och metamfetamin.

Djur som exponerats för metamfetamin har lägre födelsevikt, ökad förekomst av mikrogyrier (mindre och fler invändningar i hjärnbarken än vanligt) och underskott i synsystemutveckling 74, 75, 76 . De visar också försämrade posturala motorrörelser, underskott i specifika inlärningsparadigmer, ökade startreflexer och minskad pre- pulshämning 76, 77 . Vidare har förändringar i nivåer och aktiviteter i noradrenergiska och serotonergiska system påvisats hos djur exponerade för antingen amfetamin eller metamfetamin 78, 79, 80 . Några av de funktionella konsekvenserna (såsom försämrad sensorisk-motorisk koordinering) av exponering för metatalfetamin före födseln överförs till nästa generation av avkommor 81 . Dessa fynd visar att prenatal amfetamin eller metamfetamin exponering leder till en komplex beteendefenotyp med liknande komplexa molekylära och cellulära rötter.

Effekter av lagliga missbruk av droger

Nikotin . Nikotin binder till nikotiniska acetylkolinreceptorer (nAChR), ligand-gateda jonkanaler som uttrycks i stort sett i fosterets nervsystem. Nikotin presenteras vanligtvis till fostret genom moderrökning eller miljöexponering för begagnad rök. Forskning har visat entydiga bevis på att båda kan vara teratogena (för en granskning, se Ref. 82), kan leda till minskad födelsevikt och kan öka riskerna för för tidigt födelse (tabell 1), som alla är riskfaktorer för beteende nedskrivning 69, 83, 84, 85 . Dessutom är rökning kopplad till en ökad risk för plötsligt spädbarnsdödssyndrom. Många studier stödjer ett robust samband mellan exponering för utveckling av tobaksrök och uppmärksamhetsbrist, hyperaktivitet, antisocialt beteende och inlärningssvårigheter 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 . Skillnader i mängden nikotin och andra kemikalier i olika tobaksvaror gör det dock utmanande att jämföra resultat mellan etniska grupper eller åldersgrupper. Vidare gör närvaron av ytterligare potentiella neurotoxicanter och biomodulatorer i tobaksrök det svårt att fastställa de specifika effekterna av nikotinexponering. Detta är en utmaning för kliniker som kanske vill rekommendera nikotinersättningsterapi (NRT) till gravida patienter som har svårt att avsluta rökning. Även om de ytterligare kemikalierna saknas i NRT presenteras fortfarande stora mängder nikotin för fostret. Baserat på djurstudier (se nedan) kan en sådan exponering sannolikt leda till långvarig störning av hjärnarkitektur och kemi. Faktum är att transdermal lapp-NRT faktiskt kan förvärra födelseutfallet relativt aktiv rökning 95, 96 . En möjlighet, som nyligen granskats 97, 98, är att detta kan vara ett resultat av den kontinuerliga leveransen som tillhandahålls av plåstret, vilket i djurmodeller har visat sig orsaka fosterhjärnns nikotinnivåer att uppgå till tre gånger de hos moderblodnivåerna 99 .

Djurstudier har gett de mest övertygande bevisen på att nikotin har en väsentlig negativ effekt på neuroutvecklingen. Aktivering av nAChR påverkar morfogenes, spontan nervaktivitet och neuronal överlevnad hos gnagare 100 . Hos djur ger plasmakikotinnivåer som liknar de hos gravida kvinnor som röker "måttligt" antal cigaretter kraftiga neurobehaviourala effekter - inklusive förändringar i lokomotorisk aktivitet, belöningssystem, ångest och kognition - hos avkommor 100, 101, 102, 103, 104, 105 . Högre doser ger fosterhypoxi och betydande tillväxtfördröjning 106 . Kortikala kolinergiska system modulerar sensorisk kognitiv behandling 107, och prenatal nikotinexponering försämrar kognitiva funktioner i djurmodeller och hos barn 100.108 . Spännande hämmar nikotin aromatas, ett enzym som är involverat i östrogensyntes i moderkakan 109 ; detta kan påverka sexuell differentiering av hjärnan hos män, och förändringar har observerats i tidpunkten för pubertets början hos gestala exponerade manliga ungdomar 110 . Baserat på dessa fynd är det mycket fördelaktigt att minska rökning av gravida kvinnor och deras närmaste familjemedlemmar, medan värdet av NRT hos gravida kvinnor är tveksamt och kräver en djupgående utvärdering genom prospektiva studier 98 .

Alkohol . Alkoholanvändning omfattar alla socioekonomiska klasser, kön, ras, utbildning och kulturgrupper. Det är en farmakologisk depression, som blockerar NMDA ( N- metyl-D-aspartat) -receptoraktivitet och ökar GABAergisk aktivitet, och därmed minskar den kortikala och subkortikala aktiviteten 111, 112 . Alkohol kan också störa tillväxtfaktorreceptorsignalering genom att störa plasmamembranintegriteten 113, 114 . GABA och dess receptorer är närvarande tidigt i neuronal utveckling och kan modulera stamcellernas proliferation, cellmigration och neurittillväxt 115, 116, 117 . Alkohol korsar placentabarriären när som helst under graviditeten och kan således ha en allvarlig inverkan på många histogena processer (se nedan och tabell 1).

Det finns överväldigande grundläggande och kliniska bevis för de negativa neuro-utvecklingsmässiga konsekvenserna av prenatal alkoholexponering. Dessa utgör en störning erkänd av International Classification of Diseases och Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , fosteralkoholsyndrom, som kännetecknas av tillväxtbrister, craniofacial dysmorphologies och CNS-skador 3.118.119.120.121 . Prenatal alkoholexponering kan orsaka intellektuell funktionsnedsättning, underskott i inlärning, uppmärksamhet och motorisk utveckling och hyperaktivitet 119, 120, 122, 123, 124, 125 . Även om samtidig användning av andra droger med alkohol inte är ovanligt, används alkohol ofta som ett ensamt läkemedel. Denna kliniska population ger en mindre mekanistisk komplex bild av neuroutvecklingens konsekvenser av prenatal alkoholexponering. Djurmodeller har dessutom gett ytterligare förståelse för de cellulära och molekylära konsekvenserna av prenatal etanolexponering.

Djurmodeller för exponering för födelse av etanol har bekräftat en ökning av födelsedefekter, inklusive neurologisk dysfunktion 3.126.127.128.129.130 . Exponering under alla graviditetsperioder har dramatiska teratogena konsekvenser 131.132.133 . Det finns rapporter om en minskning av spinal- och kranialmotornuronproduktion och -storlek, neokortikal och hippocampal dysgenes, ökad neuronal celldöd, minskad eller försenad neuronal migration och minskad myelinisering 134, 135, 136, 137 . Etanolexponering stör också integriteten hos plasmamembranreceptorer 138, 139 . Förutom direkt antagonism av neurotransmitterreceptorer störs således receptor-tyrosinkinas-signalering, vilket leder till förändrad modulering av flera histogena händelser av neurotrofiska faktorer.

Eleganta studier har börjat bevisa påverkan av prenatal alkohol på endokrin funktion 140, 141 . Förutom alkoholens direkta effekter på fostret, verkar det också direkt på den hypotalamiska hypofysen-binjurens (HPA) axel för både fostret och modern. Modulering av HPA-axeln under utveckling kan permanent förändra sin lyhördhet för senare stressfaktorer och sätta igång en kaskad av beteendemässiga, kognitiva och cellulära förändringar hos vuxna. På samma sätt kan förändringar i HPA-aktivitet hos mödrarna ligga till grund för några av de långvariga konsekvenserna av prenatal alkoholexponering. Som sådan bör interventions- och beteendeterapi för dessa barn kanske inkludera metoder som används i kliniska populationer av barn som utsätts för allvarlig stress i livmodern .

Effekter av receptbelagda neuroterapeutika

Antidepressiva läkemedel . En rapport om en högre frekvens av hjärtabnormaliteter hos barn hos kvinnor som använder selektiva serotoninåterupptagshämmare under graviditet 143, 144 har lett till ett stort offentligt och vetenskapligt intresse. Djurstudier har länge implicerat serotonin, målet för många antidepressiva medel, i utvecklingen av hjärnan och perifera organ 145, 146, 147 . Serotonin och dess receptorer uttrycks i hjärnan tidigt i prenatal utveckling 12, 148, 149, 150, 151 och kan modifiera dendritisk och axonal differentiering 149, 152 (fig 1). Även om mekanismen förblir okänd, kan tidig postnatal störning av serotoninsignaleringen i gnagaren (i stadier som är ungefär motsvarande tredje trimester och neonatal mänskliga perioder) permanent öka ångestbeteenden och störa inlärning 153, 154 .

Djurstudierna är övertygande, men epidemiologiska studier hittills ger inga bevis på en ökad risk för födelsedefekter efter användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare under graviditet 155, 156, 157, 158, 159 . Det är viktigt att tänka på att även om frekvensen av öppena födelsedefekter inte ökar vid typiska doser, kan subtila men ändå betydande beteendefunktioner hos avkommor uppstå (liknande situationen med exponering för prenatal kokain). Problemen är således komplicerade och kräver ytterligare detaljerade studier för att informera medicinska beslut. Sjukvårdspersonal måste väga den relativa neuroutvecklingseffekten av läkemedelsbehandling av en psykiatrisk störning mot de potentiellt negativa utfallen av obehandlade sjukdomar (inklusive ökad moderns stress på grund av depression eller neurokemisk obalans). När beteendeterapi enbart inte är effektiv vid behandling av depression hos en gravid kvinna, måste den potentiella risken för läkemedelsbehandling vägas mot risken för återfall av störningen om farmakologisk behandling avbryts.

Andra receptbelagda mediciner . Flera receptbelagda mediciner används för behandling av psykiatriska, neurologiska och moderska graviditetsstörningar. Lite forskning har undersökt de långsiktiga funktionella konsekvenserna av dessa läkemedelsbehandlingar, men nya studier börjar lyfta fram en komplex klinisk bild.

Det har väckt oro över effekterna av antipsykotiska läkemedel (potent antagonister av dopamin och serotoninreceptorer) tagna under graviditeten. Djurstudier pekar på allvarliga potentiella neuroutvecklingsrisker 160 161 162 163 164 . Det har emellertid funnits få kliniska studier 165 166, vilket gör det svårt att dra exakta slutsatser beträffande långsiktiga effekter på fostrets utveckling. Liksom med andra psykoaktiva läkemedel är en individualiserad beräkning av relativ risk viktig för att balansera den potentiella risken för läkemedelseksponering mot risken för en potentiell psykotisk episod om farmakoterapi avbryts.

Ett annat vanligt föreskrivet läkemedel är valproat, en anti-konvulsiv och anti-mania terapeutisk som blockerar spänningsgrindade Na + och T-typ Ca 2+ -kanaler och hämmar transaminering av GABA 167 . Som en histondeacetylasinhibitor kan valproat också reglera den epigenetiska moduleringen av gentranskription 168 . Kliniska data visar en ökad risk för autismspektrumsjukdom samt teratogena effekter (nervrörsdefekter och kranio-ansiktsdysmorphi) och neurotoxiska effekter (apoptos och reducerad cellproliferation i flera hjärnområden) hos individer utsatta för valproat 169, 170 . Råttor som utsätts prenatalt har lägre känslighet för smärta, ökad repetitiv eller stereotyp typ av aktivitet, högre ångest, minskad social interaktion och en ökad basnivå av kortikosteron 171, 172 . Förändringar i NMDA-receptoruttryck, förbättrad långvarig potentiering och neokortikal hyperconnectivity har också rapporterats 173 174 .

Terbutalin och andra relaterade läkemedel användes tidigare ofta i sena graviditeter för att minska för tidiga uteruskontraktioner genom att stimulera ß2-adrenerg receptorn 175 . Exponering av neonatala djur för terbutalin resulterar i neuroinflammation och långvarigt beteende- och cellunderskott 176, 177, 178 . Dessutom kan barn som utsätts för terbutalin eller relaterade adrenoceptorstimulerande medel under sen graviditet ha en ökad förekomst av lärande och neuropsykiatriska störningar 179.180 . Nya kliniska studier har avslöjat en ökad risk för utveckling av autismspektrumsjukdom hos exponerade avkommor, i överensstämmelse med en rapport om en blygsam ökad risk på grund av en allelvariant i genen som kodar för ß2-adrenerg receptorn 181 ; Huruvida denna genetiska predisposition och miljörisk interagerar med varandra är ännu inte känt. I själva verket misstänks effektiviteten hos dessa läkemedel för att förhindra för tidigt leverans när de används för underhållstolkolys 182, och deras erkännande för sådana användningar har återkallats.

Balansera prenatal läkemedelsexponering

Grundläggande och klinisk forskning visar entydigt att rekreation eller receptbelagd användning av läkemedel under graviditet negativt påverkar hälsosam utveckling. Det finns emellertid ett tydligt förhållande när det gäller behovet av att balansera exponering (i en kliniskt föreskriven population) med icke-exponering när man beaktar den långsiktiga funktionella påverkan på hjärnans utveckling. Svårigheterna hänför sig till det faktum att hög prenatal stress, undernäring och obehandlade psykiatriska mödrar i sig själva kan öka risken för utvecklingsstörningar hos barn.

När det gäller fritidsläkemedel gör mänskligt beroendeframkallande beteende denna fråga mycket mer komplicerad än en enkel allmänpolitisk strategi av "bara säga nej". Dessutom är det uppenbart att tanken på att olagliga droger är mer skadliga för det ofödda fostret än legala droger är felaktig. detta koncept, som starkt påverkar den offentliga politiken, stöds inte av fynd från noggrant utformade och kontrollerade forskningsstudier. För gravida kvinnor som missbrukar droger före befruktningen är uttag av dessa läkemedel efter befruktningen inte utan risk för fostret. Mödrarnas stress kan vara allvarlig under tillbakadragande, och den allmänna hälsotillståndet kan minska - båda som påverkar fostrets hjärnutveckling.

Vi inser nu att receptbelagda läkemedelsbehandlingar för gravida kvinnor med psykiatriska och neurologiska störningar kan ha negativa effekter på fostrets hjärnutveckling och långsiktiga beteendemässiga resultat. Emellertid kan den underliggande mammala patofysiologin vid obehandlade störningar leda till en hög risk närings- och stressstatus för både modern och fostret. Kanske understryker graden av komplexitet hos moder-fosterförhållandet, och balanserar dessa frågor gör formuleringen av den offentliga och medicinska politiken mindre enkel än vad man allmänt uppskattar.

Förslag för att minska förspänningen

När man överväger särskilda förhållanden eller tillstånd, standardiserar människor i allmänhet ramar som är mest kända för dem. Ramar är principer som är socialt delade och ihållande över tid och som fungerar symboliskt för att meningsfullt strukturera den sociala världen 183 . Det är väsentligt för forskare att förstå detta koncept, eftersom den otillräckliga kommunikationen av information gör att människor går ut på dessa ramar. Inramning har definierats som processen att välja några delar av en upplevd verklighet och samla en berättelse som belyser förbindelser mellan dem för att främja en viss tolkning för en individ 184 . Vi har redan nämnt felnumren som illustrerar detta koncept. Uttrycket "crack baby" utvecklades från sociala uppfattningar om individer som använder crack-kokain, den antagna allvarligheten av effekterna av fostrets exponering för ett olagligt läkemedel och bristen på förståelse för den komplexa moderens status som inkluderade användning av flera droger och undernäring. Såväl pressen som forskare var skyldiga att främja denna bild i frånvaro av dokumenterade biologiska och beteendeeffekter. När vetenskapen fångats upp hade ramen cementerats, och det är fortfarande en inflytelserik faktor för att fastställa den allmänna politiken (ruta 2).

Fullt utvecklade ramar utför fyra funktioner: problemdefinition, kausalanalys, moralisk bedömning och åtgärdsfrämjande 184, 185 . För att ge mer noggrann information för beslutsfattare måste det ursprungliga konceptet omformas. Ursprungligen måste vetenskapen förklaras på ett sådant sätt att den omdirigerar uppmärksamheten bort från standardpositionerna. Delvis innebär omdefinierande ramar att identifiera värden och förklaringar som gör de samhälleliga, inte individuella, mål uppenbara. Detta kan bäst göras genom att skapa och använda förenklade modeller för att förklara hjärnutveckling, vilket i sin tur hjälper till att förklara läkemedlets och stressors påverkan på processen. Detta ger vetenskapen en möjlighet att förklara hur den nuvarande policyn kring narkotikamissbruk kan ha ännu mer negativa effekter på fostret än själva läkemedlet under vissa omständigheter. Dessa modeller blir således fordon genom vilka vetenskap kan påverka politiskt tänkande och beslut positivt.

Frameworks Institute har utvecklat en ram för hjärnutveckling som fångar essensen i det vetenskapliga konceptet 186 . Enligt denna ram spelar de första åren av livet på grund av att tidiga upplevelser påverkar den mogna hjärnans arkitektur. Den arkitekturen skapar antingen en robust eller en bräcklig grund för utvecklingen och beteendet som följer. Därför är det lättare att bygga ett hus att göra saker rätt första gången än att försöka fixa dem senare 187 . Denna förklaring av hjärnutveckling reducerar komplexiteten i problemet till en enkel, konkret analogi som hjälper beslutsfattare, media och allmänheten att organisera information till en tydlig bild. Att förstå att sammansättningen av hjärnarkitektur börjar tidigt, nerifrån och upp, parallellt med processen för färdighetsutveckling hos ett barn, ger en känsla för det tidsberoende förhållandet mellan struktur och funktion. Detta underlättar och stimulerar intresset för att förstå de faktorer som kan påverka processen. Exempelvis leder diskussioner om alkoholens och nikotins mer kraftfulla inflytande än kokain på utvecklingen av hjärnarkitektur direkt till slutsatsen att sådana exponeringar också måste ha djupare funktionella konsekvenser. Detta minskar påverkan av standardramen (att olagliga droger är mer skadliga för fostrets utveckling än legala droger). På samma sätt kan förklaringar om effekten av "toxisk stress" - såsom allvarlig undernäring - läkemedelseksponering, dålig hälsovård eller långvarig fängelse på fostrets hjärnarkitektur leda till diskussioner mellan forskare och beslutsfattare som utvärderar de faktorer som kan ha störst inverkan på barnutveckling 187 (ruta 3). Det finns alltså ett uppnåeligt mål att eliminera standardramar och införa mer vetenskapliga baserade förenklingsmodeller som kan förändra förloppet för social och juridisk politik för att bäst hantera svårigheterna med läkemedelseksponering under graviditet (ruta 3).

Faktorer som påverkar beslut om drogmissbruk av mödrar:

  • Offentlig uppfattning och medieuppfattning (inklusive begrepp som fri vilja, laglighet och överskott)

  • Vad vetenskapen säger till oss (inklusive information om mödrarnas hälsa, foster-mödrarinteraktioner och hjärnarkitektur och kemi)

  • Beslutsfattare (påverkas av allmänhetens uppfattning, laglighet och barns välfärd)

Strategier för att påverka den offentliga politiken:

  • Utveckla samarbetspartnerskap (såsom National Conference of State Legislatures och barnfokuserade privata stiftelser)

  • Engagera forskare i att tillhandahålla opartiskt vittnesbörd ("vad vetenskapen säger oss" och "bara fakta")

  • Uppmuntra forskare att arbeta med video- och tryckmedia för att ge kärnhistorien om hur missbruk av droger påverkar fostrets utveckling

Ser framöver

Forskare tycker det ofta förvirrande att det som verkar vara grundläggande utvecklingsbegrepp är felaktigt eller tolkas felaktigt när politiska beslut fattas. Därefter fastställs policyer som inte är baserade på de vetenskapligt erkända faktorerna som reglerar utvecklingen. I stället återspeglar politiken standardramar för barns utveckling som vanligtvis fokuserar på familj, individuellt ansvar och säkerhet - olagligt är lika "farligare"; juridiskt är lika "mindre farligt". Dessutom kan experter oavsiktligt gå över linjen och gå från att vara informationsleverantörer till att vara förespråkare. Vetenskapsexperter kan alltså ses som partiska svarare på frågor från beslutsfattare och flytta bortom deras expertisområde. Så att vetenskapen kan informera hur vi och andra medlemmar i samhället tänker på problem, måste vetenskapliga fynd delas med samhället på ett sådant sätt att vi undviker att läsa in information i standardramar.

Det finns fortfarande betydande frågor som kommer att kräva ytterligare utredningar. Till exempel, vad är konsekvenserna för fostrets hjärnutveckling av att avbryta läkemedelsbehandling av en psykiatrisk störning hos en gravid kvinna? Finns det känsliga och kritiska perioder av fostrets hjärnutveckling som är mer eller mindre sårbara för exponeringar av specifika medel? Kan vi bättre definiera de biologiska interaktionerna mellan multipla läkemedelseksponeringar, näringsstatus och materns stress som påverkar fostrets hjärnutveckling? Det är viktigt att skapa enkla utvecklingsmodeller som tydligt kommunicerar dessa påverkan. Sådana modeller kommer att hjälpa beslutsfattare att utveckla sunda strategier för att minska förekomsten av läkemedelseksponering under graviditet och för att genomföra effektivare behandlingar som maximerar en sund utveckling av fostret när läkemedelseksponering under graviditet inträffar.

Relaterade länkar

VIDARE INFORMATION

  • Zilkha Neurogenetic Institute
  • Nationella barnstudien
  • National Scientific Council on the Developing Child
  • Översätt tid
  • Frameworks Institute