Dålig tillväxt, dysfunktion i sköldkörteln och vitamin D-brist förblir utbredd trots kemoterapi med minskad intensitet för hematopoietisk stamcellstransplantation hos barn och unga vuxna | benmärgstransplantation

Dålig tillväxt, dysfunktion i sköldkörteln och vitamin D-brist förblir utbredd trots kemoterapi med minskad intensitet för hematopoietisk stamcellstransplantation hos barn och unga vuxna | benmärgstransplantation

Anonim

ämnen

  • Pediatrik
  • Livskvalité
  • Riskfaktorer

Abstrakt

Myeloablativa konditioneringsregimer för hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) är kända för att påverka endokrin funktion, men lite är känt med avseende på reducerad intensitetskonditionering (RIC). Vi granskade retrospektivt 114 barn och unga vuxna efter en enda RIC HSCT. Analysen grupperades efter ålder (<2 och 2 år) och diagnos (hemofagocytisk lymfohistiocystos / X-kopplat lymfoproliferativt syndrom (HLH / XLP), andra immunsjukdomar, metaboliska / genetiska störningar). Alla grupper visade kort statur med medelhöjdsjusterad Z- poäng (HAZ) före (−1, 29) och efter HSCT (HAZ −1, 38, P = 0, 47). Efter HSCT växte yngre barn med HLH / XLP bättre (HAZ −3, 41 vs −1, 65, P = 0, 006), medan äldre försökspersoner hade minskad tillväxt (HAZ −0, 8 vs −1, 01, P = 0, 06). De med steroidterapi utöver standard profylax av GVHD var kortare än de utan ( P 0, 04). Efter HSCT blev äldre försökspersoner med HLH / XLP tunnare med ett genomsnittligt kroppsmassaindex (BMI) Z- poäng på 1, 20 mot 0, 64, P = 0, 02, och liknande metaboliska / genetiska störningar (BMI- Z = 0, 59 vs −0, 99, P < 0, 001). BMI ökade bland yngre barn i samma grupper. Sköldkörtelfunktionen var onormal hos 24% (18/76). 25-OH vitamin D-nivåer var otillräckliga i 73% (49/65), med låg benmineraltäthet hos 8 av 19 utvärderbara individer. Trots RIC har barn och unga vuxna fortfarande betydande senokrina effekter. Ytterligare forskning krävs för att jämföra endokrina effekter efter transplantation efter RIC med de efter standardkemoterapiprotokoll.

Introduktion

Hematopoietic stamcellstransplantation (HSCT) är en potentiellt botande terapi för patienter med många maligniteter, primära immunbrister, metaboliska sjukdomar och ärvda störningar i benmärgsfel. Traditionellt har stamcellstransplantation involverat användningen av högdos myeloablativ kemoterapi och / eller strålning för att underlätta framgångsrik gravering eller tillhandahålla sjukdomskontroll vid malignitet. Moderna HSCT-tekniker med förbättrade stödåtgärder och givarmatchning har resulterat i ett ökande antal långvariga överlevande. Ytterligare framsteg inom HSCT-området har lett till nya, mindre intensiva och teoretiskt mindre toxiska, förberedande kemoterapi med reducerad intensitet (RIC). Minskade intensitetsregimer utvecklades för att upprätta donatorindrivning och kontroll av patientens primära sjukdom samtidigt som omedelbara och sena effekter begränsades till områden som det endokrina systemet. Att förstå effekterna av preparativa regimer är viktigt för att förutse utvecklingen av sena effekter av dessa behandlingar eftersom vår långsiktiga överlevande befolkning fortsätter att växa.

Det är känt att det endokrina systemet är extremt mottagligt för skador genom preparativa regimer med användning av högdoskemoterapi och bestrålning. Det är emellertid mycket lite känt om RIC-regimens inverkan på dessa sena effekter. 1, 2 Historiskt sett är primär hypotyreoidism och primärt gonadalsvikt de vanligaste endokrina resultaten på grund av skada från kemoterapi och strålning som användes före HSCT. 3 Dessutom kan kortstatus och minskad benmineraldensitet utvecklas på grund av brist på tillväxthormon (GH) eller hypopituitarism. 4

Kunskap om endokrinologiska seneffekter av RIC HSCT saknar särskilt i den pediatriska populationen eftersom data är begränsade. Erfarenhet av sena effekter hos vuxna efter HSCT är inte direkt tillämplig på barn, särskilt de som är prepubertala och fortfarande växer.

Här beskriver vi effekterna på tillväxt, sköldkörtelfunktion, D-vitaminnivåer och bentäthet hos pediatriska patienter i uppföljning efter HSCT med användning av förberedelser med reducerad intensitet som teoretiskt sett är mindre toxiska än standardregimer.

Material och metoder

ämnen

Vi utförde en retrospektiv granskning av HSCT-patienter (födelse till 30 års ålder) som behandlades på Cincinnati Children's Hospital Medical Center mellan 1 januari 2003 och 3 juli 2012 för att identifiera patienter som fick ett förberedande system med reducerad intensitet utan strålning. Denna forskning genomfördes med godkännande av institutionell granskning. Patienter som genomgick en enda HSCT och överlevde minst 1 år inkluderades. Patienter grupperades efter diagnos (hemofagocytisk lymfohistiocystos / X-länkat lymfoproliferativt syndrom (HLH / XLP), andra immunsjukdomar (primära immunbrister) och metaboliska eller genetiska störningar). Kliniska poster granskades och data abstraherades. Uppgifterna inkluderade patientdemografi, kliniska och transplantationsspecifika data, radiologiska och laboratorieundersökningar, terapeutiska ingrepp, totala resultat och relaterade komplikationer (tabell 1).

Full storlek bord

Terapi

Den förberedande behandlingen var alemtuzamab (antingen som ett dosökningsschema av 3 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg (3 mg, 10 mg, 10 mg, 10 mg hos patienter <10 kg) eller som totalt 1 mg / kg uppdelat under 5 dagar), med tidtagning såsom beskrivits tidigare, 5 fludarabin (150 mg / m 2 ) och melphalan (140 mg / m 2 ). GVHD-profylax visas i tabell 1 och var övervägande cyklosporin och steroider (1-2 mg / kg per dag i upp till 2 månader), med eller utan metotrexat. Ytterligare icke-rutinmässig steroidterapi definierades som glukokortikoider som administrerades antingen före HSCT eller fortsatte längre än 2 månader efter HSCT. Majoriteten av patienterna som fick ytterligare icke-rutinformad steroidterapi var individer med HLH / XLP ( n = 55).

Utvärdering av tillväxt och endokrin funktion

Höjdmätning (utan skor) med stadiometer utfördes rutinmässigt vid varje poliklinisk bedömning. Vikt mättes och kroppsmassaindex (kg / m 2 ) beräknades. Testning av sköldkörtelhormonfunktion, inklusive sköldkörtelstimulerande hormon, tyroxin och fria tyroxinnivåer, utfördes före benmärgstransplantation. Testning av sköldkörtelhormon utvärderades också 1 år efter HSCT i en undergrupp av patienter ( n = 77). Hos 64 patienter analyserades 25-OH-vitaminnivåer. Serumkoncentrationer av 25-hydroxyvitamin D bestämdes med användning av ultra-HPLC kopplad till elektrospray-tandemsmasspektrometri (Waters, Milford, MA, USA). 6 Bendensitet bedömdes med röntgenabsorptiometri med dubbla energi i 18 patienter och Z- poäng korrigerades med avseende på höjd och ålder med hjälp av en online-kalkylator för Bone Mineral Density in Childhood Study: //www.bmdcspublic.com/zscore.httm .

Pubertala hormoner utvärderades hos 8 av de 37 patienterna över 12 år och fullständiga pubertala bedömningar var inte tillgängliga. Som sådan analyserades dessa resultat inte formellt för denna publikation.

Statistisk analys

Höjd för ålder Z- poäng (HAZ) och kroppsmassaindex Z- poäng (BMI- Z ) korrigerades båda för ålder. HAZ och BMI- Z bedömdes med hjälp av WHO (World Health Organization) -beräkningen för patienter 2 år vid transplantationstillfället och CDC-beräkningen användes för dessa> 2 år. Båda metoderna förlitar sig på en omvandling som bara är korrekt inom vissa områden för höjd för ålder, vikt för ålder och vikt för höjd. Acceptabla intervall för Z- poäng för var och en är −5 till 3, −5 till 5 respektive −4 till 5. De patientmätningar som inte ligger inom området för tillämpliga mätningar utesluts från analysen. Detta genomfördes eftersom beräkningarna av HAZ och BMI- Z inte är korrekta för mätningar som inte uppfyller dessa kriterier, och inte bara för att dessa värden är outliers.

Medelvärden användes för att beskriva HAZ och BMI- Z genomgående. Andra kontinuerliga och kategoriska variabler rapporterades som median (intervall) respektive frekvens (procent). Totalt exkluderades 6 pre-BMT-patienter från HAZ-analys och 11 utesluts från BMI- Z- analys (tabell 2). Endast en patient efter BMT utesluts från både HAZ och BMI- Z .

Full storlek bord

För ändring i höjdbedömning utesluts alla patienter> 14 år vid BMT, eftersom de kanske hade nått vuxenhöjd. Data som förändras med avseende på tiden efter BMT (HAZ, BMI- Z , etc) samlades in på varje patient vid två tidpunkter, vid BMT och vid den sista uppföljningen. Denna upprepade måttdesign inducerar intrasubjektkorrelation. För att redogöra för detta användes en multipel linjär modell med blandade effekter med ostrukturerad intersubjektkorrelation separat för HAZ och BMI- Z . Variabler som beaktades för inkludering i den multivariata modellen var ålder (2 eller> 2 år), kön, ytterligare sjukdomsrelaterad steroidterapi före BMT, ytterligare icke-rutinisk steroidterapi efter BMT, diagnos och mätningstid; alla variabler inkluderade en interaktion med tidpunkten för mätning för att bedöma variablernas förening med förändring i HAZ eller BMI- Z . En stegvis bakåtledd procedur användes för att identifiera inflytelserika variabler. Test av sannolikhetsförhållanden genomfördes för varje variabel tillsammans med dess interaktion med tiden. En variabel utesluts om testet med sannolikhetsförhållanden gav ett P- värde <0, 05. Ålder, ytterligare sjukdomsrelaterad steroidterapi före BMT, BMT-diagnos och tid för mätvariabler inkluderades i modellen för HAZ. Ålder, ytterligare sjukdomsrelaterade steroider före BMT och mätningstid ingick i den slutliga BMI- Z- modellen. P- värden hittades med hjälp av kontrastsatser i SAS PROC MIXED (SAS 9.3; SAS, Cary, NC, USA). Statistisk signifikans bedömdes på 0, 05-nivån.

Resultat

Patientens egenskaper

I en retrospektiv granskning av 772 hematopoietiska stamcellstransplantationer som genomförts successivt vid vår institution under studietiden identifierade vi 114 individer (16%) som genomgick HSCT med hjälp av en förberedande regim med reducerad intensitet som uppfyllde studiekriterierna. Patientens demografiska egenskaper och transplantationsegenskaper visas i tabell 1. Medianpatientåldern var 5, 1 år (intervall 0, 2–27 år) och 41 var kvinnlig, med en median uppföljning på 4, 0 år (intervall 1–8, 8 år).

Tillväxt

Alla grupper visade en tendens till kort statur före (HAZ = −1.29) och efter HSCT (HAZ = −1.38) ( P = 0.47). Efter HSCT visade yngre barn med HLH / XLP förbättrad linjär tillväxt (HAZ = −3, 41 vs 651, 65, P = 0, 006), medan äldre försökspersoner visade minskning i linjära tillväxtutfall (HAZ = −0, 8 vs −1, 01, P = 0, 06), även om alla diagnostiska grupper hade kort status relativt normal tillväxt hos barn (figur 1). Sammantaget var försökspersoner som fick kompletterande, icke rutinmässig steroidterapi kortare än de som inte gjorde det (HAZ = −1, 43 vs −1, 20, P = 0, 04). Efter HSCT hade äldre patienter med HLH / XLP minskat BMI (BMI- Z = 1, 20 mot 0, 64, P = 0, 02), liknande metaboliska eller genetiska störningar (BMI- Z = 0, 59 vs −0, 99, P < 0, 001) (figur 2) . Det fanns en trend mot ökad BMI- Z över tid bland yngre barn i samma grupper. Inga skillnader i BMI- Z noterades i den primära immunbristpopulationen. Mätningar visas i tabell 2 för 10 barn med höjd och BMI vid statistiska ytterligheter (3 eller  − 5 sd för höjd och 5 eller  − 5 sd för vikt) som inte ingick i den statistiska analysen.

Image

HAZ poäng före och efter RIC HSCT. Efter HSCT visade yngre barn med HLH / XLP förbättrad linjär tillväxt (HAZ = −3, 41 vs 651, 65, P = 0, 006), medan äldre försökspersoner visade minskning i linjära tillväxtutfall (HAZ = −0, 8 vs −1, 01, P = 0, 06), även om alla patienter förblev kort i förhållande till normal tillväxt hos barn. Barer representerar medelvärde. Det var 102 personer på studien som var yngre än 14 år vid BMT-tiden. Sex mätningar före HAZ-mätningar var ogiltiga på grund av CDC / WHO: s riktlinjer. Nittiosex hade giltig pre-BMT HAZ-mätning. Sex personer saknade en post-BMT-mätning och 1 var ogiltig. Nittifem hade en giltig post-BMT HAZ-mätning.

Bild i full storlek

Image

BMI- Z före och efter RIC HSCT. Efter HSCT hade äldre patienter med HLH / XLP minskat BMI (BMI- Z = 1, 20 mot 0, 64, P = 0, 02), vilket liknade metabola eller genetiska störningar (BMI- Z = 0, 59 vs −0, 99, P <0, 001). Barer representerar medelvärde Det var 114 personer som studerade. Elva mätningar före BMT var ogiltiga på grund av CDC / WHO: s riktlinjer. Hundra och tre och två hade giltig pre-BMT BMI- Z- mätning. Tolv personer saknade en post-BMT-mätning och en var ogiltig. Hundra och tre hade en giltig post-BMT HAZ-mätning.

Bild i full storlek

Sköldkörtel dysfunktion

Sköldkörtelfunktionstestning (sköldkörtelstimulerande hormon, tyroxin och fritt tyroxin) utfördes hos 51 patienter före HSCT. Sköldkörtelfunktionen var normal hos 42 (82%) av dessa patienter, medan 9 (18%) patienter hade primär hypotyreos. Av de med både normal sköldkörtelfunktion före HSCT och efter transplantation av sköldkörteldata ( n = 35, 69%), steg 4 (11%) till att ha primär hypotyreos efter HSCT. Tyvärr hade en betydande del av patienterna med normala resultat före HSCT (29%) ingen sköldkörtelundersökning efter HSCT. Fem patienter med onormala tester av sköldkörteln före HSCT fortsatte med att ha normala tester av sköldkörteln efter HSCT; emellertid behandlades alla med sköldkörtelhormonersättning vid tidpunkten för mätningen efter HSCT. Totalt utfördes sköldkörtelstest hos 76 personer efter HSCT, och 18 personer (24%) hade onormala resultat. Elva (14%) hade bevis på primär hypotyreos, fem (7%) hade central hypotyreos och två (3%) hade bevis på primär hypertyreoidism. Inga signifikanta skillnader noterades mellan diagnosgrupper.

D-vitamin och benmineraldensitet

Av de 64 personerna med 25-OH-vitaminnivåer uppmätta efter transplantation hade 47 (73%) insufficiens (<30 ng / ml). Fler personer med HLH / XLP hade otillräckliga nivåer av 25-OH-vitamin D (28 av 33, 85%) än personer med andra diagnoser (20 av 32, 63%) ( P = 0, 05). Observera att alla utom en av individerna med HLH / XLP (54/55) fick ytterligare steroidterapi, antingen före HSCT för behandling av deras underliggande sjukdom eller efter HSCT för GVHD, vilket kan ha påverkat vitamin D-nivåer. Ben densitometri med dubbel-energi röntgenabsorptiometri scan justerad för höjdålder var under −1 sd i 7 av 18 utvärderbara försökspersoner, med en genomsnittlig Z- poäng på -1, 9 sd (1, 4 till −4, 3 sd) vid medianvaraktighet efter HSCT på 2, 1 år. Tolv patienter (11%) hade en historia av brott, inklusive en patient med två frakturer. Frakturer inkluderade fem vertebrala kompressionsfrakturer, fyra långa benfrakturer, tre sprickor av siffror och en klavikulär fraktur. D-vitaminnivåerna var otillräckliga (<30 ng / ml) hos 9 av 10 av dessa individer som testades. Höjdjusterade Z- poäng fanns tillgängliga i 4 och sträckte sig från 0, 18 till -1, 4. Fem patienter hade en historia av avaskulär nekros inklusive de distala och / eller proximala lårbenen i fyra och foten i en. En patient krävde kirurgisk korrigering.

Diskussion

Vår studie indikerar att endokrina komplikationer inklusive kortstatus, hypotyreos och D-vitaminbrist fortfarande förekommer efter HSCT trots minskad intensitet kemoterapi och utelämnande av TBI. Eftersom många av dessa parametrar också kan påverkas av variabler såsom transplantationsdiagnos och steroidanvändning, var vår analys strukturerad för att ta itu med denna begränsning genom att titta på sjukdomsgrupper såväl som steroidterapigrupper.

Nedskrivning av linjär tillväxt är en välkänd komplikation av HSCT. Myeloablativa regimer som använder strålterapi har visat sig vara ett av de viktigaste elementen som påverkar denna sena effekt. 3, 7, 8 Nedsatt linjär tillväxt kan också vara sekundär till skada på neuroendokrina organ såsom hypofysen och hypotalamus samt direkt påverkan på skelettvävnader, inklusive brosk och tillväxtplattor. Dålig tillväxt kan förvärras av tillhörande sköldkörteldysfunktion, gonadalsvikt vilket resulterar i försenad pubertet eller långvarig steroidterapi som ofta används efter HSCT samt underliggande effekter av genetisk sjukdom.

Barnen i vår kohort visade kort status före HSCT i alla sjukdomsgrupper. I den största gruppen, barn med HLH / XLP, hade yngre individer förbättrad tillväxt efter HSCT medan tillväxten var långsammare efter HSCT hos äldre patienter. Dålig tillväxt efter HSCT i denna äldre population är verkligen intressant och konsekvent i alla grupper analyserade oavsett ursprunglig diagnos. Dessa fynd belyser kontrasten mellan yngre och äldre patienter vad gäller behandlingseffekter. Etiologin för denna kontrast kan vara multifaktoriell, men det är kanske möjligt att de ackumulerade effekterna av längre steroider hos äldre patienter förhindrar snabb återhämtning efter tillväxt efter HSCT jämfört med yngre barn. Det vore mest intressant att utföra resultaten tills slutlig vuxenhöjd uppnås för att belysa eventuella skillnader, vilket är målet för framtida pågående arbete i en större kohort.

Sammantaget resulterade steroidbehandling i kortare statur; emellertid var antalet inte tillräckligt för att utföra en fullständig analys av effekterna av steroider per diagnostisk grupp. Många barn förblev kort efter HSCT (HAZ −1, 29 (−5, 5 till 0, 60), vilket återspeglade varaktiga effekter av steroidexponering eller utveckling av hormonbrister även med kemoterapi med minskad intensitet. Mätningar av GH, IGF-1 eller IGF-BP3 nivåer ingick inte i rutinen vård efter HSCT, och därmed kan vår kohort inte ta itu med mekanismen för långsammare tillväxt, vilket kan vara viktigt att utvärdera i framtida studier.

Det är oklart i vilken grad GH-brist påverkar tillväxtnedsättning efter HSCT eller vilken roll GH-ersättning har i behandlingen över tid. Det finns dock vissa data från Childhood Cancer Survivor Study om att behandling med GH-ersättning inte ökar risken för återfall. 9 Det finns dock fortfarande teoretisk oro över att GH-ersättning kan öka risken för sekundär malignitet i en population som redan har en betydande mottaglighet för malignitet. GH-ersättning bör övervägas i patientpopulationer med icke-maligna störningar i samband med en pediatrisk endokrinolog.

Liksom tillväxtstörningar har gonadal dysfunktion eller misslyckande efter HSCT också varit starkt associerat med användning av strålning och busulfan i den förberedande behandlingen. 7 Vi noterar att vår nuvarande patientkohort hade otillräckligt antal pubertalålder för att analysera gonadal funktion efter RIC för HSCT. I standardberedande HSCT-förberedelser kan behandling med TBI eller alkyleringsmedel (såsom busulfan eller cyklofosfomid) emellertid leda till hypergonadotropisk hypogonadism och återhämtning av gonadal funktion är extremt sällsynt. 7, 10 Testikelförmåga är läkemedelsspecifik och dosrelaterad. Användningen av busulfan vid 16 mg / kg och cyklofosfomid vid 200 mg / kg resulterade i signifikant testikelfunktion hos ~ 80% av patienterna. 10 Till skillnad från kvinnor verkar inte åldern och pubertalstatusen hos män vid HSCT-tiden påverka förekomsten av testikelfunktion.

Graden av ovariell dysfunktion är också läkemedelsspecifik och dosrelaterad. Emellertid hos kvinnor finns det en betydande roll av ålder och pubertalstatus vid bestämning av storleken på skador från alkyleringsmedel. Irreversibelt äggstocksfel kan förekomma hos vuxna kvinnor som får lägre doser av både strålning och alkylerande kemoterapimedel (6 Gy strålning) jämfört med barn och ungdomar (10 Gy). De typiska doserna av TBI som levererades under standardberedande HSCT-förberedelser resulterar i äggstocksskada hos nästan alla flickor över 10 år och i ungefär hälften av dessa <10 år. 7 Vår kohort kommer att följas i framtiden för att observera deras pubertala utveckling.

Sköldkörtel dysfunktion, oftast primär hypotyreos, är också en extremt vanlig komplikation efter HSCT, även om autoimmuna sköldkörtelsjukdomar, sköldkörtelnoduler eller sekundära sköldkörtelcancer kan också uppstå. Sköldkörtelskada har förknippats med användningen av myeloablativa konditioneringsregimer där strålning är både dos- och leveransberoende. Patienter som får hyperfraktionerad TBI är mindre benägna att ha dysfunktion i sköldkörteln (15%) jämfört med de som får bestrålning av enstaka doser (89%). 11, 12 Men många av våra patienter fortsatte att ha dysfunktion i sköldkörteln, trots avsaknaden av strålning i konditioneringsregimen. I vår studie utvecklade 11% av patienterna ny hypotyreos efter HSCT. Detta liknar hastigheten på sköldkörtelsjukdom som förvärvats under de första 3–5 åren efter HSCT i andra studier utförda med icke-RIC-regimer, 13, 14, vilket är ett nytt fynd och antyder liknande risker för sköldkörtelsjukdom mellan RIC och icke-RIC regimer.

Vitamin D-brist är ett utbrett problem i den allmänna befolkningen i USA, med rapporter i litteraturen som antyder förekomsten av 40–50% i den pediatriska befolkningen. 15 Däremot var prevalensen i vår kohort högre, med 73% av våra patienter uppvisade brist. D-vitaminbrist kan återspegla minskat dietintag eller nedsatt absorption under HSCT, minskad träning och / eller solexponering, nedsatt njurfunktion eller ökad steroidanvändning i vår kohort. Medan antalet patienter som studerats i vår kohort är begränsat, kan låga D-vitaminhalter bidra till den minskade benmineraldensiteten genom densitometri som observerats i några få medlemmar av vår kohort. Dessutom stöder litteraturen en viktig roll för vitamin D i immunfunktion. Därför kan vitamin D-brist potentiellt påverka immunrekonstitution, GVHD och / eller överlevnad efter HSCT, och i vår nuvarande praxis bibehålls nivåerna i det normala intervallet under och efter HSCT. 16, 17

Den nuvarande analysen visar att endokrina komplikationer förblir en viktig fråga efter pediatrisk HSCT, trots användning av kemoterapimetoder med reducerad intensitet och strålning undviks. Detta är särskilt nedslående i vår kohort av patienter med icke-maligna störningar där vi inte förutser någon ytterligare risk för sjukdom efter HSCT. Prospektiv uppföljning är nödvändig för att upptäcka dessa störningar och för att förbättra förståelsen för hur endokrina sena effekter visar sig i denna population. Vår grupp föreslog rekommendationer för omfattande övervakning av endokrinfunktion efter transplantation (tabell 3). Multidisciplinär uppföljning efter HSCT, inklusive deltagande av pediatrisk endokrinolog, är avgörande för att maximera långsiktiga resultat. Vår nuvarande praxis inkluderar nu långsiktig samarbete i omfattande gemensamma HSCT och endokrina kliniker. På liknande sätt krävs jämförelse av endokrina komplikationer efter HSCT efter reducerad intensitet jämfört med standard myeloablativa protokoll.

Full storlek bord