En fas II-studie av gemcitabin och cisplatin plus sorafenib hos patienter med avancerad gallvägsadenokarcinom | brittisk journal för cancer

En fas II-studie av gemcitabin och cisplatin plus sorafenib hos patienter med avancerad gallvägsadenokarcinom | brittisk journal för cancer

Anonim

ämnen

  • Gallvägscancer
  • Kombination av läkemedelsbehandling
  • Fas II-studier

Den här artikeln har uppdaterats

Abstrakt

Bakgrund:

Denna studie utvärderade tillsättningen av sorafenib till gemcitabin och cisplatin i biliär adenokarcinom första linjeterapi.

metoder:

Patienter med avancerad gallvägsadenokarcinom fick gemcitabin 1000 mg m −2 och cisplatin 25 mg m − 2 på en två veckors / 1 veckors cykel och sorafenib 400 mg två gånger dagligen. Efter att de första 16 patienterna hade registrerats, ändrades kemoterapidoserna med hänsyn till hudreaktion på grad 3 och 4 och hudhemologisk toxicitet. Därefter fick 21 patienter gemcitabin 800 mg m −2, cisplatin 20 mg m −2 och sorafenib 400 mg. Den primära slutpunkten var en förbättring av 6-månaders progressionsfri överlevnad (PFS6) från historiska 57–77% (90% effekt, typ I-fel på 10%). Förbehandlings-pERK, utvärderat genom immunförfärgning, korrelerades med kliniskt resultat.

Resultat:

Totalt samlades 39 patienter. De vanligaste graderna 3–4-toxiciteter noterade hos> 10% av patienterna var trötthet, förhöjda leverfunktionstester och hematologiska toxiciteter inklusive tromboemboli, hyponatremi och hypofosfatemi. Sex månaders överlevnadsfri överlevnad var 51% (95% konfidensintervall (CI) 34–66%). Median PFS och total överlevnad var 6, 5 (95% CI: 3, 5–8, 3) respektive 14, 4 månader (95% CI: 11, 6–19, 2 månader). Ingen korrelation observerades mellan pERK och resultat.

Slutsats:

Tillsatsen av sorafenib till gemcitabin och cisplatin i gallvägsadenokarcinom förbättrade inte effekten jämfört med historiska data, och toxiciteten ökades.

Huvudsaklig

Sorafenib är ett oralt antiangiogent medel som riktar sig till VEGFR-2/3 och blodplätt-härledd tillväxtfaktorreceptor- ß och en hämmare av Raf / MEK / ERK-signalvägen i nivå med Raf-kinas (Wilhelm et al, 2004). Den vaskulära endotelväxtfaktorreceptorn (VEGF) -genen kan vara involverad i gallväggkarcinom (Benckert et al, 2003), med påvisat VEGF-överuttryck hos 53, 8% och 59, 2% av intrahepatiska respektive extrahepatiska kolangiokarcinom (Yoshikawa et al, 2008). Aktivering av BRAF-genmutationer i Raf / MEK / ERK-vägen har varit inblandade i utvecklingen av gallvägscancer och kan representera ett potentiellt terapeutiskt mål (Tannapfel et al, 2003). Cholangiocarcinomceller rapporteras bli mer mottagliga för apoptos med Raf-1-hämmare BAY 37-9751, som är en nära strukturell analog av sorafenib, genom att blockera Mcl-1, ett antiapoptotiskt protein (Yoon et al, 2002).

En aktuell systemisk standardterapi för avancerad gallvägsadenokarcinom är gemcitabin och cisplatin (Valle et al, 2010). ABC-01 slumpmässig fas II-studie utvärderade kombinationen av gemcitabin och cisplatin och gemcitabin enbart hos patienter med avancerade gallvägscancer (Valle et al, 2009). I en "undersökande" jämförelse mellan de båda armarna var 6-månaders progressionsfri överlevnad (PFS6) 57, 1% för kombinationsbehandlingen jämfört med 45, 5% för gemcitabin med en enda agent. Dessa resultat, utöver en acceptabel toxicitetsprofil för kombinationsterapi, ledde till utvidgningen av studien till ABC-02-studien, en randomiserad fas III-studie av 410 patienter med avancerade gallvägscancer som visade en median total överlevnad (OS) ) av 11, 2 vs 7, 7 månader till förmån för gemcitabin plus cisplatin jämfört med gemcitabin monoterapi ( P <0, 001).

Med tanke på de prekliniska bevisen för potentiell klinisk effekt och tillkomsten av gemcitabin plus cisplatin som standard för vård, genomfördes en fas II-studie som utvärderade kombinationen av gemcitabin, cisplatin och sorafenib hos patienter med avancerad gallvägsadenokarcinom.

Material och metoder

Studien var en fas II, eninstitutionell, icke-randomiserad, öppen etikettstudie hos patienter med avancerade gallvägsadenokarcinom. Det godkändes av den institutionella granskningsnämnden vid Memorial Sloan – Kettering Cancer Center. Skriftligt informerat samtycke erhölls från varje patient. US National Cancer Institute ClinicalTrials.gov-identifierare är NCT00919061.

Urvalskriterier

Patienter med histologiskt beprövat, icke-resekterbart, återkommande eller metastaserat gallvägsadenokarcinom inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, extrahepatisk kolangiokarcinom och gallblåsans adenokarcinom med mätbar sjukdom genom svar utvärderingskriterier i fasta tumörer (RECIST) 1.0 (Therasse et al, 2000) var berättigade till registrering. Patienter med kombinerat kolangiokarcinom och hepatocellulärt karcinom tilläts också i studien. Ingen tidigare systemisk terapi med undantag av gemcitabin eller 5-fluorouracil i adjuvansinställningen, administrerad mer än 6 månader före inskrivningen, tilläts. Patienter var skyldiga att ha en Karnofsky-prestationsstatus på 80% och adekvat organfunktion, inklusive en hemoglobinnivå på 8 g dl −1, ANC 1, 5 × 10 3 μ l −1, trombocytantal count100 × 10 3 μ l −1, serumkreatinin 2 mg dl −1 eller beräknad kreatininclearance 60 ml min −1, total bilirubin 2 mg dl −1, och ALT och AST 3 gånger den övre gränsen för normal (5 gånger om levermetastaser närvarande). Patienter med bevis på gallvägsobstruktion tilläts endast delta i studien om total bilirubinnivå förväntades sjunka till den erforderliga gränsen efter adekvat galldränering.

Behandling och dosändringar

Gemcitabin och cisplatin administrerades som en intravenös infusion, varje vecka under 2 veckor, följt av en vecka av behandling för varje 3-veckors cykel vid startdoser på 1000 mg m −2 respektive 25 mg m ². Högst 3-veckors försening av behandlingen tilläts. Under genomförandet av studien ändrades studien, med tanke på överskott av hematologisk och annan toxicitet som beskrivs i resultatavsnittet, och gemcitabin-dosen minskades till 800 mg m −2 och cisplatindosen till 20 mg m −2 vid samma behandlingsschema. Behandlingen fortsatte tills sjukdomens progression (antingen kliniskt eller radiologiskt bevis) eller utveckling av oacceptabel toxicitet.

Sorafenib ordinerades med en standarddos på 400 mg två gånger dagligen under hela cykeln. Dosförseningar eller modifieringar krävdes på grund av läkemedelsrelaterade toxiciteter. Högst 3-veckors försening av behandlingen tilläts. Under genomförandet av studien, med tanke på oväntad toxicitet som beskrivs i resultatavsnittet, ändrades studien och sorafenib-dosen minskades till 400 mg dagligen vid samma behandlingsschema.

Säkerhet och tolerabilitet

Alla patienter utvärderades för toxicitet enligt NCI Common Toxicity Criteria, version 3.

Tumörbedömningar

Restaging imaging-studier utfördes och nivåer av tumörmarkörer CA 19-9 och CEA erhölls vid baslinjen och därefter efter tre cykler (var 9: e vecka) av behandlingen. Behandlingen fortsatte tills det fanns bevis på sjukdomens progression, utveckling av oacceptabel toxicitet eller tillbakadragande av samtycke. Därefter fortsatte patienterna att följas upp för överlevnad. Tumörbedömningar baserades på RECIST 1.0-riktlinjerna.

Primär slutpunkt

Den primära effektpunkten var PFS6-hastigheten. Progressionfri överlevnad (PFS) beräknades från studieintrång till dokumenterad sjukdomsprogression eller död av någon orsak, beroende på vad som inträffade först. Patienter som utvecklades vid den 27 veckors planerade skanningen, oavsett det faktiska kalenderdatumet för den genomsökningen, förklarades ha utvecklats vid 6 månader. Patienter som tappade ut studien före 6 månader på grund av toxicitet utan dokumenterad sjukdomsprogression räknades som händelse för den primära slutpunkten. Patienter som antingen drog tillbaka samtycke innan de behandlades eller inte kunde påbörja behandlingen på grund av andra komplikationer censurerades 1 dag efter att de gick med på studien.

Sekundära slutpunkter

Median PFS, tid till progression (TTP) och OS bestämdes. Tid till progression beräknades från studieintrång till dokumenterad sjukdomsprogression. Tid till döds beräknades från studiens inträde till döden eller senast uppföljning. Sjukdomsspecifika resultatundergruppsanalyser utfördes.

Korrelativa studier

Förbehandlingsvävnader utvärderades med avseende på pERK-uttryck med användning av polyklonal antikropp för kanin-fosfor-p44 / 42 MAPK (Thr202 / Tyr204) (Cell Signaling Technology Inc., Danvers, MA, USA). Positiva och negativa kontroller användes för att säkerställa integriteten hos alla tumörprover och reagens. Färgade objektglas utvärderades oberoende av en patolog (JS). Lokalisering av pERK-färgning till cellkärnor eller cytoplasma utvärderades kvalitativt. Kärnkrafts-PERK-färgningsintensitet graderades halvkvantitativt med användning av en fempunktsskala: 0, ingen färgning; 1+, svag; 2+, måttlig; 3+, stark och 4+, intensiv. pERK-uttryck korrelerades med kliniska resultat, inklusive PFS, svarsfrekvens, TTP och OS.

Statistisk design

Baserat på ABC-01 och ABC-02-studierna var PFS6 för kombinationen av gemcitabin och cisplatin 57, 1% respektive 59, 3% (Valle et al, 2009). Genom att använda en exakt enkelstegs binomialdesign med en önskvärd PFS6 på 77% och en oönskad PFS6 på 57% krävde studien registrering av 39 patienter för att ge en 90% kraft för att upptäcka den hypoteserade förbättringen i PFS6-graden för gemcitabin, cisplatin och sorafenib, med ett typ I-fel på 10%. Studieplanen skulle vara värd att ytterligare undersökas om 27 av de 39 patienterna var levande och progresionsfria efter 6 månader. Progressionsfri överlevnad, TTP och OS-kurvor uppskattades med hjälp av Kaplan-Meier-metoden. Den dokumenterade svarsfrekvensen och exakta tvåsidiga 95% konfidensintervall (CI) beräknades.

För korrelativa studier korrelerades PFS, TTP och OS med pERK-färgning med den univariata Cox-regressionsmodellen. Tumorsvar och färgning av PERK korrelerades med användning av Fishers exakta test. Alla P- värden baserades på statistisk analys med två halar. Statistisk analys utfördes med användning av SAS (version 9.2, Cary, NC, USA).

Resultat

Patientens egenskaper

Totalt 39 patienter med avancerade gallvägscarcinom, utan tidigare systemisk behandling, deltog i studien under en period av 16 månader från 18 augusti 2009 till 28 december 2010. Analyserna av följande resultat utfördes med avsikt att -behandlad grund. Två patienter censurerades och kunde inte utvärderas med avseende på resultat: en patient drog tillbaka samtycke från studien före behandlingen, och en patient kunde inte påbörja behandlingen på grund av komplikationer från en tunntarmshindring som krävde kirurgisk ingripande. Bland de inskrivna patienterna var medianåldern 65 år (intervallet 31–83 år), varav 20 patienter (51%) var kvinnor. KPS varierade från 80 till 90%. Även om majoriteten av patienterna (75%) var kaukasiska, var fyra (10%) patienter afroamerikanska och två (5%) patienter var av asiatisk härkomst. När det gäller det primära tumörstället hade 23 patienter intrahepatiskt kolangiokarcinom (59%), med 2 patienter (5%) hade blandat intrahepatiskt kolangiokarcinom plus hepatocellulärt karcinom. Två patienter (5%) hade extrahepatisk gallvägscarcinom, och 14 patienter (36%) hade gallblåsanadenokarcinom. Noterbart hade 38 patienter (98%) stadium IV-sjukdom vid tidpunkten för studieregistrering, medan en patient hade stadium II-sjukdom.

Behandling

Medianantalet cykler av gemcitabin och cisplatin som administrerades var 8 (intervall 1–27). Median doserna av gemcitabin och cisplatin erhölls var 800 mg m −2 (intervall 410–1000 mg m −2 ) respektive 20 mg m −2 (intervall 13–35 mg m −2 ). Median behandlingstid på sorafenib var 5, 6 månader (intervall 0, 2–21 månader), med en median dos på 400 mg dagligen (intervall 200–800 mg).

Toxicitet och dosändringar

Efter registrering av de första 16 patienterna ändrades studien på grund av dålig tolerabilitet för kombinationsbehandlingen med startdoser av gemcitabin 1000 mg m −2, cisplatin 25 mg m −2 och sorafenib 400 mg två gånger dagligen. De viktigaste biverkningarna var grad 3 hand-fot-syndrom hos fyra (25%) patienter och grad 3 eller 4 hematologiska toxiciteter. Dessa inkluderade fem patienter (31%) med anemi, fem patienter (31%) med gradropeni grad 3 eller 4 och fem (31%) patienter med trombocytopeni grad 3 eller 4. Dessutom befanns fem patienter ha en trombotisk eller embolisk händelse. Efter dosändringar behandlades 21 nyinskrivna patienter med gemcitabin 800 mg m −2, cisplatin 20 mg m −2 och sorafenib 400 mg en gång dagligen med samma behandlingsschema. Tjugo patienter som togs upp fick därefter behandling i de modifierade startdoserna.

De viktigaste biverkningarna av kombinationsterapien under hela studien, inklusive toxicitet av grad 3 och 4, som noterats i> 10% av patienterna, anges i tabell 1. De vanligaste var trötthet, förhöjda leverfunktionstester och hematologiska toxiciteter inklusive tromboemboli, hyponatremi och hypofosfatemi.

Full storlek bord

Patientens disposition

Av de 37 utvärderbara patienterna avbröts 20 patienter från studien på grund av sjukdomsprogression. Ytterligare 15 patienter lämnade studien på grund av behandlingsrelaterade toxiciteter. Dessa inkluderade två patienter med hjärtinfarkt, tre med nefrotoxicitet, tre med neuropati, tre med trombocytopeni, en med hyperbilirubinemi, en med syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon, en med hud-reaktion på händerna och en med trötthet. En patient genomgick därefter kirurgi, och en patient avled medan han studerade på grund av sin cancer. Fyra ytterligare patienter dog inom 30 dagar efter avslutad terapi: tre på grund av progression av sjukdomen och en på grund av andningsfel sekundär till systemisk infektion och lungemboli. Totalt 26 patienter (67%) fick andra- eller tredje linjeterapier efter sjukdomsprogression eller outhärdlig toxicitet. Den vanligaste behandlingen som användes var FOLFIRI och enstaka medel capecitabin och irinotecan.

Kliniska resultat

Progresionsfri överlevnad efter 6 månader var 51% (95% CI, intervall 34–66%) (figur 1). Median PFS var 6, 5 månader (95% CI: 3, 5–8, 3 månader). Känslighetsanalys för patienter som kom ut från studien på grund av toxicitet utfördes med samma PFS-resultat. Median TTP var 8, 2 månader (95% CI: 6, 5–12 månader). Median OS var 14, 4 månader (95% CI: 11, 6–19, 2 månader) (figur 2). Det rapporterades inga fullständiga tumörsvar. Totalt 6 patienter avstod från studien innan de genomgick restaging-skanningar, och det fanns 33 utvärderbara patienter för bästa svarresultat: 4 patienter (12%, 95% CI: 3-28%) hade partiella svar; 25 patienter (76%, 95% CI: 58–88%) hade stabil sjukdom, median tid i stabil sjukdom på 8, 3 månader (intervall 2, 1–27, 9 månader); och 4 patienter (12%, 95% CI: 3–28%) hade sjukdomsprogression.

Kaplan – Meier-kurva av PFS med behandling.

Bild i full storlek

OS hos patienter som fick behandling med gemcitabin, cisplatin och sorafenib.

Bild i full storlek

Sjukdomsspecifika undergruppsanalyser var begränsade till gallblåscancer och intrahepatisk kolangiokarcinom, med tanke på det mycket begränsade antalet fall med extrahepatisk kolangiokarcinom och intrahepatisk kolangiokarcinom plus hepatocellulärt karcinom. Det fanns ingen samband mellan OS och sjukdomstyp (gallblåscancer vs intrahepatisk kolangiokarcinom). P- värdet från log-rank-testet var 0, 71. Det fanns inte heller någon samband mellan PFS och sjukdomstyp: P- värdet från log-rank-testet var 0, 22. Baserat på PFS-känslighetsanalys, för patienter som lämnade studien på grund av toxicitet, fanns det inte heller någon samband mellan PFS och sjukdomstyp: P- värdet från log-rank-testet var 0, 20. Det fanns emellertid en signifikant samband mellan TTP och sjukdomstyp. Specifikt var median TTP för patienter som diagnostiserats med gallblåsasjukdom 5 månader (95% CI: 2, 3–8, 9 månader) jämfört med 10, 4 månader (95% CI: 6, 4–14, 5 månader) för dem som diagnostiserades med intrahepatisk gallvägscancer ( P - värde från log-rank-testet var 0, 013).

pERK-uttryck

31 patienter hade tumörvävnad tillgänglig för PERK-färgning. I de flesta tumörprover var färgning av pERK mest intensiv inom tumörcellernas kärna. Det fanns inget uttryck i 10% av fallen, 1+ (svag färgning) i 16% av proverna, 2+ (måttlig färgning) i 29% av proverna och 3+ (stark färgning) i 45% av proverna.

Det fanns ingen korrelation mellan pERK-färgningsintensitet och de kliniska resultaten som uppmättes. Patienter med tumörceller som uttryckte högre PERK-färgningsintensitet hade ingen förbättring i deras PFS, TTP eller OS.

Diskussion

Tillsatsen av sorafenib till gemcitabin- och cisplatin-kombinationsterapi visade inte en förbättring av PFS6 jämfört med historiska kontrolldata. Det gynnsamma medianoperativet på 14, 4 månader är förmodligen en konsekvens av en enda institutionell erfarenhet och relativt median KPS på 80% och 65 års ålder. Av notatet fortsatte 72% att få en andra rad terapi ( N = 28, 72%). Den senare observationen kan också förklaras av det bättre urvalet av patienter i studien med en enda institution jämfört med den randomiserade studien ABC-02 fas III (Valle et al, 2010).

Kombinationsterapin administrerades vid standarddoserna baserat på säkerhetsdata från tidigare fas I-studier av gemcitabin plus sorafenib och platina plus sorafenib kombinationsterapier (Kupsch et al, 2005; Siu et al, 2006). Men vanligt praxis antyder svårigheter att upprätthålla dessa doser av cisplatin och gemcitabin under mycket lång tid. Med tanke på den dåliga toleransen för trippelkombinationsterapin vid standarddoserna, krävde denna studie slutligen dosreduktion av alla tre medlen efter registrering av 16 patienter. Detta är en begränsning av den rapporterade studien häri där en formell fas I-studie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för gemcitabin, cisplatin och sorafenib-kombinationen skulle ha varit mycket värdefull.

En oplanerad analys av patienter med full vs reducerad dos av kombinationsterapin visade inga skillnader i de kliniska resultaten uppmätta som kan hänföras till dosskillnader. Median behandlingstiden var 24 veckor (åtta cykler), vilket är jämförbart med de 21 veckorna i gemcitabin plus cisplatin-armen i ABC-02-studien (Valle et al, 2010).

Trots Raf / MEK / ERK-banans roll i gallvägscancer fanns det ingen korrelation mellan PERK-uttrycksnivåer för förbehandlingstumörceller och resultat. Jämförelse av PERK-uttryck i sekventiell förbehandling och biopsier efter behandling hos patienter på terapi kan ge viktig information om tumörresponsen på behandlingen. En studie som utvärderade sorafenib i den fulla dosen på 400 mg oralt två gånger dagligen som ett enskilt medel i den första raden hos patienter med avancerad gallvägsadenokarcinom pågående vid tidpunkten för den rapporterade här studien och publicerades nyligen (El-Khoueiry et al., 2012). Det fanns inga bekräftade svar. Två patienter (6%) uppnådde delvis svar av kortvarig varaktighet. Tio (32%) patienter hade stabil sjukdom med en median TTP på 4, 4 månader (95% CI: 3–7 månader). De vanligaste toxiciteterna i grad 3 och 4 var hudreaktion på hand-fot (13%), hyperbilirubinemi (13%), venös tromboembolism (10%) och förhöjda leverfunktionstester (10%). Studien avslutades tidigt. Nyligen och efter inledningen av den aktuella studien identifierades sorafenib som en ineffektiv B-Raf-hämmare. I en fas II-studie som utvärderade sorafenib hos melanompatienter, var BRAF (V600E) mutationsstatus hos tumören inte associerad med klinisk aktivitet och ingen signifikant effekt av sorafenib på cyklin D1 eller Ki67 sågs (Ott et al, 2010).

Denna studie inkluderade, liksom de flesta gallvägsundersökningar, gallvägsadenokarcinom av alla subtyper oavsett de kända skillnaderna i patologi och molekylärbiologi hos de olika tumörundertyperna. Denna punkt fortsätter att vara föremål för debatt, särskilt mot bakgrund av nyligen genomförda studier som visar det variabla uttrycket för gener som är involverade i cellcykelkontroll och EGFR-uttryck bland gallvägscancer från olika ursprungsplatser (Jarnagin et al, 2006; Yoshikawa et al, 2008). Dessutom antyder vissa studier att svarsfrekvensen för cytotoxiska terapier kan vara annorlunda, med högre svarsfrekvenser som ses hos patienter med gallblåskarcinom och extrahepatisk kolangiokarcinom än hos patienter med intrahepatisk kolangiokarcinom (Harder et al, 2006; Nehls et al, 2008). I denna studie noterade vi en signifikant skillnad i TTP mellan gallblåscancer och intrahepatisk kolangiokarcinom; denna signifikanta skillnad var emellertid inte uppenbar när man jämför PFS och OS. Även om dessa fynd stödjer behovet av att differentiera och stratifiera patienter med avancerade gallvägscancer efter ursprungsplatserna, lägger de till behovet av att inte bara förstå de molekylära aspekterna av de olika subtyperna av gallvägsadenokarcinom utan andra förvirrande variabler, det vill säga kliniska komplikationer som kan ha åstadkommit skillnaden som noterats i TTP vid jämförelse av PFS och OS, i exemplet här.

Sammanfattningsvis misslyckades tillsatsen av sorafenib till gemcitabin och cisplatin i avancerade gallvägscancer inte någon förbättring i resultatet och visade sig ha betydande toxicitet vid standard cytotoxisk dosering. Kombinationen av gemcitabin, cisplatin och sorafenib rekommenderas inte för vidare studier i gallvägscancer.

Förändra historien

Detta arbete publiceras under standardlicensen för att publicera avtal. Efter 12 månader blir arbetet fritt tillgängligt och licensvillkoren byter till en Creative Commons Erkännande-Icke-kommersiell-Dela Lika 3.0 Unported-licens.