Resultat av en andra icke-myeloablativ allogen stamcellstransplantation efter transplantatavstötning | benmärgstransplantation

Resultat av en andra icke-myeloablativ allogen stamcellstransplantation efter transplantatavstötning | benmärgstransplantation

Anonim

Abstrakt

Efter initial avstötning av transplantat övervägs ofta ett andra försök med allogen immunterapi, men data om framgången är begränsade. Vi rapporterar därför om 11 patienter med hematologiska maligniteter, njurcellscancer eller märgsvikt som genomgick en andra minskad intensitetsregim för primär eller sekundär graftfel. Nio av de 11 patienterna började initialt med det andra försöket inklusive två av fyra som använde samma givare. En av patienterna utformade efter det tredje försöket med hjälp av en annan donator- och konditioneringsregime. Det fanns två behandlingsrelaterade dödsfall. Fyra patienter dog av progressiv sjukdom 1–9 månader efter den andra transplantationen. Två patienter är fortfarande i återhämtningsfas mindre än 1 år från den andra transplantationen. Långvarig remission är möjlig och tre patienter lever i fullständig remission.

Introduktion

Graftfel är ett stort problem för patienter som genomgår allogen hematopoietisk SCT med reducerad intensitet. Inledande studier med 200 cGy (centigray) TBI följt av immunsuppression efter graft resulterade i 20% graftfel. 1 Tillsatsen av fludarabin har minskat förekomsten av transplantatfel till generellt mindre än 3%. 2 Varken primär transplantatfel eller sekundär transplantatavstötning är dödlig i den icke-myeloablativa inställningen när endogen hematopoies återgår; 3, 4 gör dock att patienten inte drar nytta av ett nytt immunsystem för att behandla den underliggande sjukdomen, vilket innebär att efterföljande behandlingar fortfarande behövs. Ett andra försök till allogen immunterapi övervägs ofta, även om data om framgång är begränsade. Det finns också frågor om samma givare kan / bör användas och om ett andra försök med en minskad intensitetsregim är tillräckligt hos en patient som redan har upplevt ett avsnitt av avslag. Vi rapporterar därför om 11 patienter med hematologiska maligniteter, njurcellscancer eller märgsvikt som genomgick en andra minskad intensitetsregim för primär eller sekundär graftfel.

metoder

patienter

Patienterna godkändes och behandlades för det första icke-myeloablativa transplantationsförsöket på ett av våra institutionellt godkända in-vivo T-cellutarmade protokoll. Patienterna fick sin andra icke-myeloablativa allogena transplantation mellan 2000 och 2006 med alla rapporterade resultat gällande till mars 2007. Tabell 1 beskriver patientens egenskaper. Åldrarna sträckte sig från 20 till 68 år. Två patienter genomgick en HLA-matchad relaterad donatorallograft, medan nio fick donatorceller från delvis HLA-matchade familjemedlemmar. Alla patienter uppfyllde minimikriterierna för protokoll inklusive både en hjärtutkastningsfraktion och diffusionsförmåga hos lungan för kolmonoxid större än 40% som vi tidigare publicerat i detalj. 5 Patienter var inte berättigade till en myeloablativ transplantation sekundär till organdysfunktion, känd okontrollerad svampinfektion med aspergillus eller infektion med hepatit C.

Full storlek bord

Behandlingsregimer

Första transplantationsförsök

Nio patienter behandlades med en 5-dagars preparativ behandling som inkluderade fludarabin 30 mg / m 2 på dagarna −5 till −1 (150 mg / m 2 totalt), cyklofosfamid 500 mg / m 2 på dagarna −5 till −2 (2000 mg / m 2 totalt) och alemtuzumab 20 mg på dagarna −4 till 0. Patienter som fick en HLA-matchad relaterad givare fick ingen ytterligare profylax av GVHD, medan patienter som genomgick en HLA-överensstämd transplantation fick mykofenolatmofetil 1000 mg två gånger dagligen i 6 veckor. Denna förberedande regim är förenad med en gradering av 1% transplantatfel hos de HLA-matchade patienterna och 6% graft-misslyckandesgrad i den felaktiga HLA-populationen. 5, 6 Två patienter behandlades med en förberedande behandling med reducerad intensitet av fludarabin 30 mg / m 2, cyklofosfamid 2000 mg / m 2, alemtuzumab 20 mg och TBI 200 cGy alla levererade på dag 1. Dessa två patienter fick också GVHD-profylax med mykofenolatmofetil 15 mg / kg och cyklosporin 6, 25 mg / kg.

Andra transplantationsförsök

För det andra transplanteringsförsöket behandlades alla patienter med 5-dagars fludarabin, cyklofosfamid och alemtuzumab som beskrivits ovan.

PBSC-samlingar

Alla celler för båda transplantationerna samlades perifert från givaren via aferes. Den genomsnittliga CD34-celldosen för den första transplantationen var 14, 3 × 10 6 med ett intervall på 4, 29–21, 3 × 10 6 . Den genomsnittliga CD34-celldosen för den andra transplantationen var 15, 4 × 10 6 med ett intervall av 7, 68–31, 3 × 10 6 .

Resultatutvärderingar

Regimrelaterad toxicitet

Toxicitet klassificerades formellt två gånger i veckan med användning av NCI Common Toxicity Criteria (version 3.0) under åtminstone dag 45 och när patienterna släpptes hem, utfördes sedan utvärdering minst minst varannan vecka med läkarbesök eller telefonbedömningar genom dag 100 och därefter som kliniskt anges. 7 GVHD utvärderades också med hjälp av standardiserade kriterier. All ny toxicitet som inte fanns före inledningen av terapin eller en föregående existerande toxicitet som förvärrades med minst en gång klass bedömdes vara minst möjlig relaterad till transplantationen. Uppföljning är aktuell till tidpunkten för inlämnande av detta manuskript för eventuella långvariga komplikationer som kan ha uppstått hos de överlevande patienterna.

engraftment

Av konsekvensskäl följde vi vårt program tidigare publicerade översikt för bedömning av givarindustrin. 5, 8 Vi utför RFLP-analys med hjälp av åtta mikrosatellitmarkörer plus X- och Y-kromosomspecifika markörer och utvärderades för donator-härledd hematopoies som började vid den tidpunkt då ANC var minst 0, 5 × 10 9, trombocyterna> 20 × 10 9 och hemoglobin > 8 g ​​/ dl oöverfört. För vår bedömning av meningsfull allogen hematopoies anser vi att åtminstone delvis givarindrivning har inträffat om det är> 2, 5% givarceller detekterade med denna metod. Patienter som aldrig har upptäckt givarceller efter denna definition av engraftment anses ha "primär transplantatfel". De som uppfyllde denna definition minst en gång för att ha haft åtminstone delvis givarindustri men senare minskade givarprocenten till <2, 5% bedömdes ha sekundär graftfel oavsett orsak. Engraftment kontrolleras vid det första tecknet på tidig hematopoietisk återhämtning (omkring dag 14), 6 veckor senare än med 3-månaders intervall.

Sjukdomsrespons bestämdes med användning av nyligen publicerade standardiserade kriterier för de med hematologiska maligniteter och dokumentation av donatorindrivning med normal hemoglobinelektrofores i talassemi-patienten. 9, 10

Resultat

Sex patienter hade primärt transplantatfel från det första försöket med transplantation med en med persistent pancytopeni på grund av persistens av myelodysplastiskt syndrom (MDS). Fyra av de fem med sekundär transplantatfel utvecklade detta inom två månader efter transplantationen. Deras initiala nivåer av givarhematopoies varierade mellan 5 och 63%. En hade respiratoriskt syncytialvirus behandlat med ribavirin och en andra patient behandlades med ganciklovir för CMV-infektion, vilket kan ha bidragit till graftfel. Orsaken till graftfel hos tredje och fjärde patienter är okänd. En patient hade sen sekundär graftfel med återfall av myelofibros efter 9 månader. Han hade 10% givarceller vid återfallet och dokumenterades.

Engraftment med det andra transplantationsförsöket: nio av de 11 patienterna började initialt med detta andra försök, inklusive två av de fyra patienterna som hade samma givare. Sex patienter upplevde initialt primär transplantatfel före detta andra transplantationsförsök. Fem av dessa patienter tog sig till detta andra försök. Den ena patienten med samma givare misslyckades med den andra transplantationen. Fem patienter upplevde sekundär graftfel före detta andra transplantationsförsök. Fyra av dessa patienter ingick i det andra försöket inklusive två av de tre patienterna som använde samma givare. Två av de tre patienterna som använde den 5-dagars förberedande behandlingen som beskrivits ovan med båda transplantationerna utformade. Två patienter som använde den 1-dagars förberedande regimen med den första transplanteringsregimen utarbetade vid det andra försöket efter det 5-dagars förberedande regimen användes. Figur 1 visar den ursprungliga givarprocenten vid tidpunkten för tillträde och vid 4 månader för de med tillgängliga data.

Procent givarceller vid första engraftment och efter 4 månader.

Bild i full storlek

De två patienterna med ihållande graftfel, en med refraktär MDS / AML (myelodysplastiskt syndrom) och en med njurcellscancer, hade celldoser på 7, 68 × 106 och 10, 52 × 106. Patienten med refraktär MDS / AML hade initialt 5% givarindrivning med den första transplantationen före sekundär transplantatavstötning med ihållande sjukdom. Patienten med njurcellscancer hade primärt transplantatfel vid den första transplantationen. Båda använde samma givare och samma 5-dagars förberedande system för båda transplantationer. Patienten med MDS / AML uppnådde så småningom allogen engraftment efter ett tredje försök med användning av en annan delvis anpassad familjemedlem och den 1-dagars förberedande behandlingen ovan.

En patient med nodal marginalzon-lymfom hade endast 3% donatorhematopoiesis vid den första ingreppsanalysen från detta andra försök. Han dog 34 dagar efter transplantation av diffus alveolär blödning efter att ha avvisat givarcellerna. En 59 år gammal patient med CML hade 9% givarhematopoiesis dag 14 RFLP, men utvecklade CMV-infektion och efterföljande avstötning av transplantat vid dag 30 trots en donatorlymfocytinfusion. Samma 5-dagars förberedande schema användes båda gångerna med en annan HLA-missanpassad givare i båda fallen beskrivna ovan. En patient med mantelcelllymfom och MDS hade initialt 97% donatorceller på dag 22, men upplevde utvecklingen av sin MDS / AML vid dag 47 och dog därefter av sjukdomen.

toxicitet

GVHD: detta delvis T-cellutarmade tillvägagångssätt resulterade i att åtminstone grad 1 akut GVHD inträffade i fem av de nio patienterna som ingrover. Två patienter, inklusive en efter en donator-lymfocytinfusion, utvecklade grad II GVHD med hud- och magtarmkanalen. Det fanns ingen grad 3–4 aGVHD hos dessa nio patienter. En patient som inte ingick i detta andra försök som ingrepp efter ett tredje icke-myeloablativt försök (räknat som en av de två med graftfel) utvecklade GVHD efter tredje försöket av grad 3.

Andra toxiciteter: patienter tolererade den förberedande behandlingen väl med två patienter som hade svår illamående eller kräkningar, två med kortvarig njurinsufficiens med kreatininer som sträckte sig från 2, 4 till 3, 0. Sex patienter utvecklade reaktivering av CMV och en utvecklade CMV-sjukdom. En var och en hade respiratorisk syncytialvirus pneumonit och zoster också. Fyra av de 11 patienterna upplevde andra allvarliga infektioner inklusive Streptococcus viridians , slem, aspergillus, Stenotrophomonas lunginflammation och en mögelinfektion. Två av dessa patienter med aktiv lunginflammation utvecklade också sekundär diffus alveolär blödning, varav en bidrog till tidig död. Inga andra signifikanta toxiciteter uppkom.

Överlevnad i juni 2007: med en median uppföljning av överlevande på 29 månader, är 5 av de 11 patienterna fortfarande vid liv och i remission, 7 månader till 5 år från andra T-cell utarmade icke-myeloablativ transplantation. Detta inkluderar patienter med märgsvikt, leukemi och myelofibros. Det fanns två behandlingsrelaterade dödsfall. En patient dog dag 33 av infektioner och diffus alveolär blödning. En med MDS / AML dog 4, 5 månader efter hennes tredje transplantation från GVHD och infektioner. Fyra patienter dog av progressiv sjukdom 1–9 månader efter terapi.

Diskussion

Målet med en stamcellstransplantation är att utveckla en ömsesidig tolerans mellan värd- och mottagarceller för att förhindra både värd mot transplantatsjukdom (avstötning) och GVHD. 11 I avsaknad av myelosuppressiv läkemedelsbehandling, dålig givarcellfunktion eller infektioner är primär transplantatfel avstötning av ett transplantat av immunkompetenta celler med restvärd. 12 Det har visat sig att givarspecifika CD8 + cytotoxiska T-celler förekommer i blodet vid tidpunkten för avstötning hos många patienter. 13 Dessutom är patienter som har värdlymfocyter upptäckt efter transplantation mer benägna att transplantat misslyckas än de som inte gör det. Värdens immunstatus vid transplantationstillfället är ännu viktigare i den icke-myeloablativa miljön där ett blandat chimerismutfall är vanligt. 14 Patientens förmåga att avvisa stamceller från givare kan påverkas av ålder, sjukdom och mängd tidigare behandling. 1, 14 Allogene transplantationsdata från tidig ablativ indikerar att 30–60% av patienterna med aplastisk anemi hade transplantatfel från alloantikroppar från tidigare blodtransfusioner. 15 Mängden värd-T-celler vid tidpunkten för framställning kan vara ett kritiskt drag med en blandad chimerism associerad med högre antal värdcirkulerande CD8 + och CD4 + T-celler. 14, 16 En av anledningarna till att patienter kan ha tagit sig till den andra transplantationen är att den andra förberedande regimen som följde så nära den första (en median på 6 månader för de med primärt transplantatfel) kan ha ytterligare undertryckt ett redan försvagat värdimmun system, vilket säkerställer acceptans av givarcellerna. Valet av förberedande regim är också en viktig faktor för att bestämma engraftment. Mindreintensiva regimer och eventuellt T-cellutarmning leder till ökade graden av transplantatfel. 17 Exempelvis behandlades två patienter som initialt behandlades med det ovan angivna preparatet på 1 dag, efter 5-dagarsregimen. De är både engagerade och långvariga överlevande 2, 5 och 3 år senare. Engraftment under den första transplantationen kan ha påverkats av andra faktorer såsom infektioner med vissa virus och behovet av myelotoxiska läkemedel (ganciclovir) för att behandla dessa infektioner. 18 Lyckligtvis påverkades de för vissa patienter i denna fallserie inte av samma virus under den efterföljande transplantationen. Det är bra att notera att två av de fyra patienterna med samma givare i den här fallserien utformade efter denna andra icke-myeloablativa transplantation. Patienterna skulle redan ha utsatts för mHA på givarcellerna. Den andra regimen som ges nära den första måste emellertid ha immunsupprimerat värden tillräckligt och i kombination med den generellt höga givarcellsdosen tillåts indrivning trots den fortsatta användningen av T-cellutarmning.

Andra små fallserier har föreslagit att en andra icke-myeloablativ transplantation är fördelaktig i en undergrupp av patienter som upplever graftfel. Ruiz-Arguilies et al. , 19 rapporterade den största serien av sådana patienter hittills (12 patienter) som genomgick en andra transplantation med reducerad intensitet. Serien inkluderade en blandning av pediatriska och vuxna patienter. Elva patienter hade samma givare för den andra transplantationen, inklusive två patienter som initialt behandlades med navelsträngsblodceller från ett syskon och därefter transplanterades med perifert blod från samma syskon. De fick samma förberedande regim för båda transplantationer, som bestod av oral busulfan 4 mg / kg på dagar −6 och −5, cyklofosfamid 350 mg / m 2 på dagar −4, −3 och −2, fludarabin 30 mg / m 2 på dagar −4, −3 och −2. Oral cyklofosfamid (5 mg / kg) och IV metotrexat (5 mg / m 2 på dag 1, 3, 5 och 11) användes för profylax av GVHD. Fem patienter som upplevde primärt graftfel misslyckades med den andra transplantationen. Det fanns 3 av de 12 patienterna, en 3-åring med ALL, en 24-åring med aplastisk anemi och en 49-åring med AML, som förblev utformade utan bevis på sjukdom vid 10, 52 och 41 månader respektive. Narimatsu et al. 3 rapporterade ingravning i tre av de fyra patienterna som genomgick en andra regim med reducerad intensitet med en blodtransplantation för ledningar för graftfel. Den fjärde patienten dog dag 8 från lunginflammation. Två av de tre som utarbetades dog tidigt av behandlingsrelaterad toxicitet (trombotisk mikroangiopati på dag 57, sepsis på dag 160). Den återstående patienten är utan sjukdomsprogression vid mer än 9, 0 månader. Betydelsen av denna fallserie är att demonstrera att det är möjligt för patienter som upplever transplantatsvikt att framgångsrikt utveckla sig efter ett andra T-cellutarmat icke-myeloablativt konditioneringssystem och förbli i remission på lång sikt. Den visar också att samma givare kan användas för den efterföljande transplantationen med en rimlig möjlighet att få engraftment. Även om patienter ibland kräver ett andra försök har patienterna förmågan att få ett nytt hematopoietiskt och immunsystem för att bekämpa deras underliggande sjukdom. I vår patientkohort utarbetade 9 av de 11 patienterna framgångsrikt inklusive två av de fyra patienterna som använde samma givare. Det finns långvariga överlevande, inklusive patienter med både maligna och icke-maligna sjukdomar. En patient med p-talassemi lever och har ett stabilt blandat chimärt tillstånd och är fenotypiskt fritt från sjukdom 5 år från den andra transplantationen. En patient med myelofibros har varit i remission i över 2, 5 år och en annan patient med AML lever och i remission i över 3 år utan återfall. Två andra patienter är utan bevis på sjukdom 7 och 10 månader efter transplantationen. Med användning av alemtuzumab är graden av svår GVHD mycket låg och det fanns endast två behandlingsrelaterade dödsfall, en inom 30 dagar och den andra 7 månader senare. Som en retrospektiv granskning är våra fallserier föremål för ett antal fördomar. Det är en liten serie patienter som genomgick transplantation för en mängd olika hematologiska maligniteter vid olika sjukdomstillstånd, vilket gör det omöjligt att identifiera vilken grupp som gynnar bäst av en andra transplantation. Patientpopulationen väljs vidare för en grupp som anses vara kapabel och villig att genomgå en andra transplantation. Sammanfattningsvis tyder denna fallserie på att patienter är i stånd till långtidsindrivning efter en andra icke-myeloablativ behandling. Den andra transplantationen kan tolereras väl och det finns en meningsfull chans för långvarig överlevnad. Ytterligare arbete måste göras för att identifiera bättre patienter som är de bästa kandidaterna för denna räddningsteknik.