Ny insikt om t-celler i patogenesen av psoriasis | cellulär & molekylär immunologi

Ny insikt om t-celler i patogenesen av psoriasis | cellulär & molekylär immunologi

Anonim

Abstrakt

Psoriasis är en av de vanligaste immunmedierade kroniska, inflammatoriska hudsjukdomarna som kännetecknas av hyperproliferativa keratinocyter och infiltration av T-celler, dendritiska celler, makrofager och neutrofiler. Även om patogenesen för psoriasis inte förstås fullt ut, finns det gott om bevis som antyder att dysreguleringen av immunceller i huden, särskilt T-celler, spelar en kritisk roll i psoriasisutvecklingen. I denna översyn fokuserar vi huvudsakligen på de patogena T-cellerna och diskuterar hur dessa T-celler aktiveras och involveras i sjukdomens patogenes. Nyligen identifierade "professionella" IL-17-producerande dermala y T-celler och deras potentiella roll vid psoriasis kommer också att inkluderas. Slutligen kommer vi att sammanfatta de senaste framstegen på T-cellen och dess relaterade cytokininriktade terapi för psoriasisbehandling.

Introduktion

Psoriasis är en vanlig, kronisk inflammatorisk hudsjukdom, som drabbar cirka 2% av den globala befolkningen. 1 Psoriasis vulgaris är den vanligaste typen av psoriasis, manifesterad som torra, rödhöjda plack med vidhäftande silvrig skala. Histologiskt kännetecknas psoriasis av hyperproliferation och avvikande differentiering av keratinocyter, dilaterade, hyperplastiska blodkärl samt en inflammatorisk infiltration av leukocyter, främst i dermis. 2 Fram till slutet av 1970-talet ansågs ursprungligen psoriasis vara en sjukdom främst av dysfunktionella epidermala keratinocyter. 3 Betydande kliniska och grundläggande forskningsobservationer tyder emellertid på att de cellulära medfödda och adaptiva immunsvaren, särskilt aktiveringen av T-celler, spelar en kritisk roll i patogenesen av psoriasis. Den framgångsrika behandlingen av psoriasispatienter med cyklosporin A, ett immunsuppressivt medel som hämmar T-cellproliferation och cytokinproduktion, var det första kliniska beviset som tyder på en potentiell roll för T-celler i psoriasispatogenesen. 4 Andra T-cellinriktade läkemedel såsom anti-CD4 monoklonal antikropp och cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat antigen 4-immunoglobulin observerades också ha en betydande terapeutisk effekt vid psoriasisbehandling. 5, 6, 7 Dessutom kunde en tidigare in vitro- studie som visade att aktiverade CD4 + T-celler från psoriasislesioner förstärka keratinocytproliferation via utsöndring av interferon-y (IFN-y) 8 och etablering av psoriasis-djurmodell i svår kombinerad immunodeficient mus 9, 10 bekräftar vidare vikten av T-celler vid psoriasisutveckling. Således anses psoriasis vara en organspecifik T-celldriven inflammatorisk sjukdom och T-celler spelar en dominerande patogen roll vid initiering och underhåll av psoriasis. Under de senaste åren har många nya fynd på T-celler och deras bidrag till sjukdomsutvecklingen utmanat våra konventionella syn på psoriasis som en T-hjälper (Th) 1-medierad hudsjukdom och fått oss att ompröva T-cellfunktioner vid psoriasis. I denna översikt kommer vi att sammanfatta de senaste framstegen på T-celler samt några viktiga medfödda immunceller och deras roller i patogenesen för psoriasis. Slutligen kommer vi kort att diskutera några nyutvecklade biologiska medel riktade till T-celler och de relaterade cytokinerna och deras terapeutiska effekt vid behandling av psoriasispatienter.

Vad orsakar aktivering av patogena T-celler vid psoriasis?

Som en T-cellmedierad autoimmun hudsjukdom är en viktig fråga i psoriasis som lockar forskarnas intresse att förstå hur de patogena T-cellerna aktiveras under sjukdomsutvecklingen. Det nära sambandet mellan streptokockinfektion och psoriasis har gjort antigen (er) från streptokock till huvudkandidaten som är ansvarig för att aktivera T-celler. 11, 12 Begreppet superantigen föresloges initialt baserat på flera forskningsresultat där psoriasispatienter hade en begränsad T-cellreceptor (TCR) Vp-användning i perifert blod och lesioner. 13, 14 Dessutom skulle streptokock exotoxiner kunna inducera expression av en hudhemande receptor, kutan lymfocyt-associerad antigen, på T-celler. 15 En oligoklonal T-cellutvidgning som hittades i psoriasislesioner har emellertid rapporterats av flera oberoende grupper vid analys av TCR-användning på de infiltrerade T-cellerna, vilket ger tydliga bevis till förmån för ett antigenspecifikt T-cell-svar i den lokala skadan. 16, 17 Vidare, identifieringen av bevarad klonal TCR-omarrangemang inom hudskador från olika patienter och kontinuerlig närvaro av samma T-cellklon under en längre tidsperiod, även vid återfallande sjukdom, antyder att T-cellerna, som medierar kronisk psoriasis, drivs av vanliga antigen (er). 18, 19 Dessa fynd tillsammans med det faktum att streptokock M-protein delar en hög liknande struktur med keratiner av typ I föreslår en ny teori i psoriasis, benämnd molekylär mimik eller sjukdomsmimik. Begreppet molekylär mimik förklarar hur anti-streptokocka T-celler kan aktiveras i huden till målspecifika vävnadsantigen och därefter orsakar sjukdom. 20, 21 Perifera blod-T-celler från psoriasipatienter men inte friska kontroller har visat sig svara på flera syntetiska peptider motsvarande dessa delade homologa sekvensmotiv för produktion av IFN-y. 22, 23 Ytterligare studie visade att CD8 + T-celler i perifert blod från psoriasispatienter som bär HLA – Cw6-allelen, som har rapporterats ha en stark associering med psoriasis, hade ett signifikant IFN-y-svar på peptiden vald från delad sekvens av keratin 17 och M6-protein och den förutsagda HLA – Cw6-bindningen. 24 Dessutom uttrycker huvuddelen (> 90%) av dessa svarande celler den hudhumma kutana lymfocyt-associerade antigendeterminanten. 24 autoantigenkandidater Ezrin, Maspin, Peroxiredoxin 2 och Heat Shock Protein 27, som alla har homologier mot streptokockproteiner, har visat sig reagera med sera från psoriasispatienter. 25

Emellertid antydde flera studier från Frys grupp att streptokock M-protein kanske inte är målet för lesionshudens T-celler. 26, 27 I dessa studier svarade T-cellinjer odlade från lesionsdermis inte genom proliferation till rekombinant M-protein. 28 Alternativt fann de att åtminstone hälften av de streptokockcellväggspecifika Th1-cellerna i psoriasislesioner var specifika för streptokockpeptidoglykan (PG), en viktig komponent i den Gram-positiva bakteriecellväggen. 29 I dermala lesioner observerades det ökade antalet makrofager, innehållande streptokock PG, i kluster av dermala T-celler eller i dermala papiller. 29 Det är välkänt att PG är en stark pro-inflammatorisk stimulans vid kronisk inflammation genom dess interaktion med dendritiska celler (DC) och monocyter via mönsterigenkänningsreceptorer inklusive Toll-liknande receptor 2, nukleotidbindande oligomeriseringsdomäner 1 och 2 och PG-erkännande proteiner 1–4. 30, 31 Intressant nog är generna som kodar ovanstående PG-igenkänningsreceptorer alla belägna inom länkplatser associerade med psoriasis. 32 På grundval av dessa fynd föreslog författarna att PG är en viktig etiologisk faktor i psoriasis och ett förändrat medfött svar på PG kan bidra till den förbättrade patogena T-cellaktiveringen och expansionen i psoriasisskadan. 33 Detta schema behandlar emellertid inte bra rollen för CD8 + T-cellfunktion vid psoriasis, som har visat sig vara avgörande för utvecklingen av psoriasisskador. 34 Valdimarsson et al. 35 föreslog nyligen en modifierad schematisk modell för att förklara den möjliga rollen för CD4 + och CD8 + T-celler i utvecklingen av psoriasisskador och hur streptokockinfektion utlöser och upprätthåller psoriasis. Förutom streptokock-PG fann vi också att streptokock-CpG-DNA kunde förbättra spridningen och aktiveringen av perifera T-celler från psoriasispatienter vid stimulering med streptokockantigen, vilket indikerar att integrerad funktion av streptokockantigen, särskilt streptokock-DNA, i patogenesen av psoriasis . 36 Hittills är (auto) antigen (erna) ansvariga för aktivering av psoriasiska T-celler fortfarande kontroversiella och återstår att bestämma. Framtida studier bör fokusera på att identifiera den autoantigen som utlöser psoriasiska T-celler, eftersom det kan leda till användning av en vaccinbehandling för behandling av psoriasis.

Är psoriasis en Th1- och / eller Th17-cellmedierad inflammatorisk hudsjukdom?

Under över 30 år klassificerades T-celler som Thl- eller Th2-celler genom produktion av definierande cytokiner, IFN-y respektive interleukin (IL) -4. I psoriasisplack och perifert blod från psoriasipatienter fanns ett stort antal CD4 + Th1 och CD8 + cytotoxiska T-celler av typ 1 (Tc1) -celler såväl som förhöjda cytokinnivåer av IFN-y, tumornekrosfaktor (TNF) -a och IL-12, som väl definierade psoriasis som en Thl-cellmedierad sjukdom. 37, 38, 39 Sedan dess har det varit allmänt erkänt att interaktionen mellan T-celler och DC skapar en "typ 1" -inflammatorisk miljö genom att utsöndra stora mängder av cytokiner av Th1-typ, vilket leder till utveckling av psoriasis. 40

Nyligen har en ny population av IL-17-producerande CD4 + Th-celler, benämnd Th17, identifierats och visat sig vara involverade i modellerna av inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. 41, 42, 43 Det har dokumenterats att IL-23 fungerar som ett viktigt cytokin för underhåll och utveckling av både murina och humana Th17-celler. 44, 45, 46, 47 IL-23 är ett heterodimeriskt cytokin som har unik underenhet IL-23p19 i kombination med IL-12p40, delad med IL-12. 48 Det finns växande bevis som antyder att Th17-celler och deras relaterade cytokiner såsom IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21 och IL-26 spelar väsentliga roller i en mängd olika kroniska inflammatoriska sjukdomar, inklusive psoriasis. Th17-celler och deras nedströms effektormolekyler, som inkluderar IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-21 och TNF-a, finns i ökade nivåer i psoriasis hud och cirkulation. 49, 50, 51, 52 Dessutom innehåller psoriatiska hudskador också höga mRNA- och proteinnivåer av IL-23 jämfört med icke-lesionell och normal hud och IL-23 har visat sig produceras huvudsakligen av de aktiverade makrofagerna och DC: erna. 53, 54, 55 Intradermal injektion av IL-23 eller IL-21 i möss kan stimulera keratinocyternas spridning och orsaka epidermal hyperplasi (akantos), vilket är en av de viktigaste funktionerna i mänsklig psoriasis. 51, 56 Ytterligare studier visade att IL-22, IL-17A samt CC kemokinreceptor (CCR) 6 alla är nödvändiga för IL-23-inducerad psoriasisliknande hudinflammation. 57, 58, 59 Dessutom visades IL-22 också vara kritisk i en annan murin psoriasiform-modell utlöst genom topisk applicering av Toll-liknande receptor 7/8 agonist Imiquimod. 60 Ännu viktigare är att dessa frisatta Th17-relaterade cytokiner vidare kan verka på keratinocyter och andra inflammatoriska celler som infiltreras i huden och därmed förstärka den lokala inflammationen såväl som att orsaka keratinocyt-hyperproliferation. Det har rapporterats att IL-17A kan uppreglera keratin 17-uttryck på keratinocyter, som betraktades som ett kännetecken för psoriasis. 61 Samtidigt kan IL-17A plus IL-22 synergistiskt förbättra keratinocytuttryck av antimikrobiella peptider, även om varje cytokin modulerar distinkta inflammatoriska och keratinocyt-responsvägar som kompensativt bidrar till den psoriatiska fenotypen. 62, 63, 64

Sammantaget indikerar dessa studier den viktiga rollen IL-23 / Th17-axeln i psoriasisutveckling, vilket utmanar definitionen av psoriasis att vara en Th1-cellmedierad sjukdom. Th1- och Th17-celler är kända som distinkta polariserade Th-celltyper, men de är ofta kolokaliserade i patologiska miljöer, eftersom både Th1- och Th17-celler ökas i psoriasisskadorna och perifert blod. 50, 52 Kryczek et al. För att hantera dessa frågor . 65 fann att IFN-y är en potent promotor för humant IL-17 + T-cellhandel, induktion och funktion. IFN-y synergiserad med IL-17 kan förbättra mänsklig normal keratinocyt för att producera humant p-defensin 2, vilket antyder att Thl- och Th17-celler kan samverka interaktivt med varandra och bidra till den autoimmuna sjukdomens patogenes. 65 Detta koncept stöds väl av en annan studie, där författarna fann att det fanns en ansamling av Th1 / Th17-cellpolariserande myeloida DC i psoriatiska lesioner. 66 Dessutom kan intradermal injektion av IFN-y i den icke-lesionella huden hos psoriasispatienter inducera betydande infiltration av T-celler och inflammatoriska DC-värden samt produktion av kemokiner och cytokiner, inklusive IL-23. 67

Nyligen har en annan distinktion av Th-celler, som företrädesvis uttrycker CCR10, CCR6 och CCR4 och producerar endast IL-22, men inte IL-17 eller IFN-y, karakteriserats och kallats IL-22-producerande Th-celler (Th22). 68, 69 Denna unika delmängd av T-celler från mänskligt hudhemande minne kan vara involverad i epidermal immunitet och ombyggnad och tillägnad hudhostostas och patologi. 70 Det har rapporterats att det fanns fler Th22-celler tillsammans med Th1- och Th17-celler i cirkulationen av psoriasipatienter. 52 Res et al . 71 demonstrerade också att det fanns fler IL-22-producerande CD8 + T-celler (Tc22) tillsammans med Tc17 (IL-17-producerande CD8 + T-celler) i psoriasislesionerna. De fann att dessa Th22- och Tc22-celler kan komma från IL-17-producerande celler (Th17- och Tc17-celler), vilket tyder på att dessa celler förvärvar plastförmåga i sin utveckling. Därför kan psoriasis inte enkelt definieras som en undergrupp av Th-celler-medierad sjukdom. Istället är alla dessa patogena Th-celler implicerade i sjukdomsutvecklingen, som interagerar med andra typer av T-celler, DC och neutrofiler för att skapa en kronisk inflammatorisk miljö för upprätthållande av psoriasisplack.

Medfödda immun-T-celler eller medfödda effektorceller vid psoriasispatogenes

Förutom dessa konventionella T-celler har nyligen uppmärksammats de medfödda immuncellerna, såsom gamma delta (γδ) T-celler, naturliga mördare (NK) -celler och naturliga mördare T (NKT) -celler och deras potentiella roller i psoriasis .

Murinhud innehåller rikligt med Y-T-celler i överhuden, kallad dendritisk epidermal y-T-celler. 72, 73 Utvecklingen och funktionen av dendritiska epidermala y T-celler har varit väl definierade i årtionden. 74, 75, 76 Nyligen har tre laboratorier inklusive våra identifierat en ny γδ T-cell-undergrupp i dermis. 55, 77, 78 Till skillnad från dendritiska epidermala y T-celler och konventionella a-T-celler uttrycker dermala y T-celler konstitutivt IL-23-receptor, CCR6 och transkriptionsfaktor RORyt. Ännu viktigare är att dessa celler visar sig vara den största IL-17-tillverkaren i huden vid IL-23-stimulering. Det har visats att y T-celler från andra anatomiska platser har viktiga patogena roller i vissa infektionssjukdomar och autoimmuna sjukdomar genom deras förmåga att snabbt producera IL-17 vid IL-23 och IL-1p eller farosignalsstimulering även i frånvaro av TCR-ligering . 79, 80, 81 Således betraktas y T-celler som medfödda celler och kan förstärka det konventionella förvärvade immunsvaret. Inte överraskande, som "professionella" IL-17-producerande celler, förekommer dermala y T-celler också mycket kritiska vid psoriasispatogenesen. 55 Hos TCR 5- bristfria ( TCRd - / - ) -möss minskades epidermal hyperplasi och inflammation inducerad av IL-23 och Imiquimod signifikant. I överensstämmelse med vårt resultat, Mabuchi et al. 82 visade också att IL-23 inducerade mindre allvarlig hudpatologi hos TCRd - / - möss, men de hävdade att det fanns specifika epidermala CCR6-positiva y T-celler som var ansvariga i denna murina hudinflammationsmodell. Avvikelsen mellan deras fynd och våra kunde förklaras av möjligheten att dermala γδ T-celler kan migrera till överhuden under inflammation. Denna uppfattning stöds av upptäckten att denna delmängd av y T-celler är knapp i epidermis under ett stabilt tillstånd. 55 Vi fann också att dermala y T-celler expanderade vid IL-23-stimulering. Det är viktigt att högfrekvens av y-T-celler hittades i lesionerna hos psoriatiska patienter, som nära kopplar det murina modellsystemet till klinikerna. Dessa y T-celler i den mänskliga huden kunde också producera stora mängder IL-17 vid IL-23-stimulering som den murina motsvarigheten gjorde. Nyligen rapporterade Nestles grupp också en ny hud-homing Vy9Vδ2 T-cell-undergrupp hos människor, som uttryckte kutan lymfocyt-associerat antigen och andra hud-homing kemokinreceptorer. Hos psoriasispatienter visade sig att denna population minskade signifikant i perifert blod, men ökade i lesionen. 83 Sammantaget antar vi att dessa y-T-celler som finns i huden kan bli den första försvarslinjen mot invasionen av främmande patogener eller de faresignaler som frisätts vid infektion. De frisatta cytokinerna efter y-T-cellaktivering kan ytterligare trigga nedströms immunrespons och därmed orsaka kronisk inflammation i den lokala huden. Hittills är funktionen av dermala y T-celler, särskilt hos människor, inte helt förstås och behöver undersökas ytterligare i framtiden.

Ytterligare medfödda immunceller involverade i psoriasis är NK- och NKT-celler. NKT-celler är en heterogen undergrupp av T-celler som delar egenskaper hos både T-celler och NK-celler. Aktiverade NKT-celler kan inducera psoriasis i xenograft-musmodell genom användning av psoriasisk hud utan skada. 84, 85 Infiltrationer av både NK och NKT-celler har visat sig signifikant ökade i psoriasisskador. 86, 87 infiltrerande NK-celler uttrycker också CXCR3, CCR5 och CCR6, som svarar på motsvarande kemokiner CXCL10, CCL5 eller CCL20 utsöndrade av keratinocyter. Dessutom kan psoriatiska NK-celler ha ökat cytotoxicitet genom frisättningen av cytotoxiska granuler, såsom perforin, som hittades uppreglerade i psoriatiska lesioner. 87 Nyligen har NKT-celler visats vara en potent IL-17-producent, vilket antyder att dessa celler kan verka på samma sätt som dermala y T-celler i psoriasispatogenes. 88

Förutom dessa okonventionella T-celler har Lin et al . 89 rapporterade att mastceller och neutrofiler var framträdande celler som producerade IL-17 i huden hos friska kontroller såväl som psoriasispatienter. Dessutom har det visats att det finns en specifik IL-23-responsiv medfödd lymfoidpopulation i tarmen, som förmedlar tarmimmunopatologi vid inflammatorisk tarmsjukdom. 90 Det är möjligt att det kan finnas en liknande cellpopulation i psoriasisskador.

Reglerande T-celler (Tregs)

Tregs är en delmängd av T-lymfocyter som undertrycker inte bara autoimmuna svar utan också andra avvikande eller överdrivna immunsvar mot icke-självantigener. 91 Även om liknande andelar av Tregs har hittats i normalt och psoriasiskt perifert blod, har både in vitro- och in vivo- experiment antytt att Tregs inte fungerade korrekt i psoriasisplack. Psoriatiska Tregs, i vilka celler isolerades från lesionell psoriasisk hud eller sorterades från perifert blod från psoriasipatienter, är funktionellt bristfälliga för att undertrycka effektor-T-cellsvar i antingen alloantigen-specifika eller polyklonala TCR-stimuleringsanalyser. 92 Vidare, i en psoriasis-musmodell som upprättades genom att slå ut CD18, har den primära dysfunktionen av Tregs visat sig möjliggöra efterföljande hyperproliferation av patogena T-celler. 93 Den möjliga mekanismen genom vilken Tregs uppvisar nedsatt undertryckningsfunktion beror delvis på den pro-inflammatoriska cytokinmiljön i psoriasisskada, särskilt höga nivåer av IL-6 utsöndras från endotelceller, DC och Th17-celler, som hämmar Treg-aktivitet och möjliggör infiltrerad T effektorceller flyr från undertrycket. 94, 95 Således kan den dysfunktionella Treg-aktiviteten i blodet och psoriatiska plack så småningom resultera i minskat återhållsamhet och följaktligen hyperproliferation av psoriasispatogena T-celler in vivo. 92 Det har noterats att CD4 + CD25 hög Foxp3 + Tregs kan omvandlas till inflammationsassocierade Th17-celler under vissa förhållanden. Baserat på dessa fynd, Bovenschen et al. 96 visade att denna undergrupp av Tregs från patienter med svår psoriasis var mer benägna att differentiera till IL-17-producerande celler jämfört med friska kontroller vid stimulering. Viktigast av allt tyckte de att det fanns en specifik population av CD4 + IL-17A + Foxp3 + -celler i hudskadorna, vilket de antar skulle förmodligen bidra till sjukdomens utveckling.

T-cellinriktad terapi vid psoriasis

Hittills har Food and Drug Administration godkänt olika biologiska medel för psoriasisterapi inkluderande en anti-IL-12 / IL-23 vanlig kedja p40-antikropp, 97, 98 TNF-a-hämmare 99 och T-cellinriktade medel. En human antikropp mot IL-17A eller IL-17-receptor är nu under klinisk fas II-studie och har visat en lovande terapeutisk effekt. 100, 101, 102 Här sammanfattar vi kort de senaste framstegen på dessa biologiska medel i behandlingen av psoriasis.

Den patogena rollen för TNF-a i psoriasisutvecklingen har gjort det till ett av de viktigaste målen för psoriasisterapi. Hittills finns det tre Food and Drug Administration-godkända anti-TNF-a-medel på marknaden, inklusive etanercept, infliximab och adalimumab och ett annat, kallat golimumab, som används för psoriasisartritbehandling. 99 Även om alla dessa hämmare visade den betydande terapeutiska effekten, kan de negativa effekterna inte försummas, särskilt den ökade risken för tuberkulosinfektion under behandlingen. 103 En annan oväntad biverkning av TNF-α-antagonistbehandling från kliniska rapporter är induktion eller förvärring av psoriatiska hudskador. 104 Detta kan orsakas av dysregulering av cytokinmiljö med den ökade produktionen av IFN-a och andra pro-inflammatoriska cytokiner, såsom IL-1p, IL-6, IL-17, IL-21 och IL-22. Dessutom har TNF-a-antagonister också visat sig förbättra Th17-funktionen, men undertrycker FoxP3 + Tregs i huden i den murina psoriasisliknande modellen. 105 Effekterna av anti-TNF-a-medel kan därför vara systemiska och icke-vävnadsspecifika, varför man måste vara försiktig när man använder dessa medel för terapi.

Nyligen har erkännandet av vikten av IL-23 / Th17-axeln för psoriasispatogenes lett till utvecklingen av nya biologiska medel för psoriasisterapi. Ustekinumab och briakinumab riktade båda mot IL-12 / IL-23 gemensam kedja p40 och visade överlägsen effekt än etanercept i en stor klinisk studie med fokus på behandling av måttlig till svår psoriasis. 97, 98, 106 Emellertid har allvarliga biverkningar rapporterats under terapi, vilket kan bero på de breda biologiska effekterna av IL-23. I detta fall skulle det vara ett mer logiskt val att rikta in sig på nedströms effektorcytokin som IL-17 eller IL-22. Med stort löfte har anti-IL-17-antikroppar AIN457 (secukinumab) och LY2439821 (ixekizumab) och anti-IL-17-receptorantikropp AMG 827 (brodalumab) visat en anmärkningsvärd terapeutisk effekt i de kliniska fas II-studierna riktade mot behandling av kronisk plack psoriasis. 100.101.102 Men deras effektivitet och säkerhet måste bedömas ytterligare i framtiden. 107 Tyvärr misslyckades behandling med anti-IL-22-antikropp (ILV 095) i den kliniska fas I-studien på grund av brist på effekt. Även om IL-22 spelar en kritisk roll i murin psoriasisutveckling såväl som hos psoriasispatienter förblir betydelsen av att rikta IL-22 för sjukdomsbehandlingen tvivelaktig.

Ett annat viktigt terapeutiskt tillvägagångssätt vid behandling av psoriasis är att rikta T-celler. Förutom anti-CD4-antikroppar och T-lymfocyt-associerat antigen 4-immunoglobulin, fokuserar vi här på Efalizumab och Alefacept, som är två nyligen utvecklade läkemedel för att hämma T-cellfunktion.

Efalizumab är en humaniserad, chimär monoklonal anti-CD11a-antikropp som binder till a-subenheten av leukocytfunktionsassocierat antigen (LFA) -1 och därigenom blockerar interaktionen av LFA-1 med intercellulär vidhäftningsmolekyl, vilket leder till en störning av interaktionen mellan DC och T-celler på vävnadsställen och i lymfkörtlar. 108 Det blockerar också vidhäftningsmolekyler mellan T-celler och endotelceller, vilket förhindrar cirkulerande T-celler från att komma in i huden. Efalizumab marknadsförs emellertid inte längre på grund av den nödvändiga boxvarningen från Food and Drug Administration, vilket belyser risken för bakteriell sepsis, viral meningit, invasiv svampsjukdom, progressiv multifokal leukoencefalopati 109 och andra infektionsrisker efter Efalizumab-behandling.

Alefacept är ett humant LFA-3 / IgG1 Fc-fusionsprotein (rekombinant) protein som binder till CD2 på minne / effektor T-celler, vilket selektivt blockerar interaktionen mellan CD2 på T-celler och LFA-3 på antigenpresenterande celler och stör funktionen av antigenpresenterande celler och T-cellaktivering. 108 Det inducerar också antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet i T-celler bundna till Alefacept och leder till apoptos av minneseffektor CD45RO-positiva T-celler i huden. En ny studie från AWARE (Amevive Wisdom Acquired from Real-World Evidence) stöder säkerheten för alefacept som används ensam eller i kombination med andra antipsoriatiska behandlingar, i en bred population av psoriasispatienter med kronisk plack i Kanada. 110

En annan ny T-cellinriktad biologisk läkemedel, kallad Siplizumab, som är en humaniserad anti-CD2 monoklonal antikropp som interfererar med kostnadsimulering som är nödvändig för T-cellaktivering och -spridning, har testats i den kliniska prövningen. 111 Två oberoende randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas II-studier visade emellertid att Siplizumab endast hade blygsamma effekter och viss klinisk aktivitet mot inflammatoriska processer hos psoriasispatienter, vilket tyder på att inriktning av CD2 + -celler i psoriasis kanske inte ger en terapeutisk fördel.

Tabell 1 är sammanfattningen av olika undergrupper av T-celler involverade i patogenesen av psoriasis, inklusive deras frisatta patogena cytokiner och relaterade biologiska medel för psoriasis-terapi.

Full storlek bord

Framtida inriktningar

De nya T-cell-delmängderna, såsom dermala y T-celler och Tregs, som är involverade i psoriasispatogenes, som vi nämner ovan, kan bli kandidaterna för den framtida immunterapin av psoriasis. Nuvarande forskning fokuserar på specifika delmängder av γδ T-celler, såsom CCR6-positiva Vy9Vδ2, i hopp om att utöka vår kunskap om de T-celler som är involverade i sjukdomsutveckling men också på jakt efter mer specifika mål för framtida läkemedelsbehandlingar. När terapeutiska tillvägagångssätt blir mer specifika gentemot de viktigaste aktörerna av psoriasis, kommer intressanta observationer av de oväntade, terapeutiska biverkningarna att ge större kunskap om dessa nya psoriasis. När mer mänskliga genomiska data från psoriasispatienter blir tillgängliga kan utredare börja undersöka de genetiska underlag för ovanstående T-cell-interaktioner och moduleringar som leder till sjukdomsutveckling. Kanske kommer nya studierområden som immunogenomik ge oss de verktyg som krävs för att klargöra svårigheter, såsom identiteten på autoantigen (erna) som utlöser aktivering och expansion av psoriasis i T-celler eftersom dessa svar kan leda till utveckling av genombrott immunoterapier.

Slutsatser

Under de senaste åren har det gjorts stora framsteg på T-celler och deras roller i inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar som hjälper oss att förstå djupare patogenesen för psoriasis. I stället för den traditionella uppfattningen om psoriasis som en Th1-typ av sjukdom är det tydligare att Th1, Th17, Treg och Th22 celler samspelar med varandra och alla bidrar till sjukdomens utveckling. Dessutom spelar nyligen identifierade "professionella" IL-17-producerande dermala y T-celler också kritiska roller i psoriasispatogenesen. I den schematiska modellen för psoriasisimmunopatogenes som visas i figur 1 föreslår vi att patogenerna som bär främmande antigener eller farosignaler först aktiverar DC och makrofager för att frisätta IL-23, IL-1p och andra pro-inflammatoriska cytokiner. Dessa cytokiner kan aktivera dermala y T-celler och andra IL-17-producerande celler för att utsöndra rikligt med IL-17, vilket ytterligare främjar de konventionella förvärvade immunsvaren. IL-17, IL-22 och TNF-a kan verka på keratinocyter och inducera keratinocyt-hyperproliferation. De aktiverade keratinocyterna släpper också kemokiner, såsom CCL20 och CXCL1, 3, 8–11, för att locka fler immuneffektorceller i huden. Dessa immuneffektorceller inklusive neutrofiler, mastceller, NK- och NKT-celler bidrar vidare till den pro-inflammatoriska miljön som producerar cytokiner och kemokiner. Således leder denna förstärkta positiva återkopplingsslinga till utvecklingen av psoriasisskador.

Dysreglerade immunsvar vid psoriasis. Patogenkomponenter eller DAMP: er aktiverar DC och makrofager för att producera IL-23, IL-1p och andra pro-inflammatoriska cytokiner inklusive IL-6 och TNF-a. Dessa cytokiner inducerar dermal y T-celler aktivering och expansion för att utsöndra IL-17, IL-22 och TNF-a, vilket i sin tur ytterligare främjar den konventionella CD4 + T-cellmedierade (Th1, Th17 och Th22) och CD8 + T-cell- förmedlade (Tc1) förvärvade immunsvar. Dessutom bidrar hudinfiltrerande inflammatoriska celler, såsom mastceller, neutrofiler, NK-celler och NK T-celler, också till sjukdomsutvecklingen via producerande cytokiner (IL-17), antimikrobiella peptider och cytotoxiska granuler. Dessutom förlorar de dysfunktionella Tregs sin undertryckande aktivitet och några av dem kan konvertera till Th17 effektorceller, vilket ytterligare förstärker den inflammatoriska reaktionen i den lokala huden. Pro-inflamamtory cytokiner och kemokiner verkar på keratinocyter och inducerar keratinocyt hyperproliferation. De aktiverade keratinocyterna producerar också vissa kemokiner, såsom CCL20 och CXCL1, 3, 8–11, för att locka fler immuneffektorceller som infiltrerar in i huden och bildar den förstärkta positiva återkopplingsslingan, vilket leder till utvecklingen av psoriasisskador. DAMP, skadorassocierat molekylmönster; DC, dendritisk cell; NK, naturlig mördare; Th, T-hjälpare; TNF, tumornekrosfaktor; Treg, regulatorisk T-cell.

Bild i full storlek