Neuropatisk okulärsmärta: en viktig men undervärderad egenskap hos torra ögon | öga

Neuropatisk okulärsmärta: en viktig men undervärderad egenskap hos torra ögon | öga

Anonim

ämnen

  • Ögonsjukdomar
  • Neuropatisk smärta

Abstrakt

Torra ögon har fått erkännande som ett folkhälsoproblem med tanke på dess prevalens, sjuklighet och kostnadseffekter. Torra ögon kan ha olika symtom inklusive suddig syn, irritation och okulär smärta. Inom torrögonassocierad okulärsmärta rapporterar vissa patienter kortvarig smärta medan andra klagar över kronisk smärta. I denna översikt kommer vi att sammanfatta bevisen på att det är mer troligt att kronicitet uppstår hos patienter med dysfunktion i deras okulära sensoriska apparater (dvs. neuropatisk okulärsmärta). Kliniska bevis på dysfunktion inkluderar förekomsten av spontana dysestesier, allodynia, hyperalgesi och morfologiska och funktionella avvikelser från hornhinnanerven. Både perifera och centrala sensibiliseringar spelar troligtvis en roll för att generera de noterade kliniska egenskaperna. Vi kommer vidare att diskutera hur utvärdering av neuropatisk okulärsmärta kan påverka behandlingen av torra ögonassocierade smärta.

Introduktion

Enligt den underkommitté för definition och klassificering av International Dry Eye WorkShop (DEWS), är torra ögon "en multifaktoriell sjukdom i tårar och okulär yta som resulterar i symtom på obehag, synstörning och tårfilmsinstabilitet med potentiell skada på den okulära ytan . Det åtföljs av ökad osmolaritet i tårfilmen och inflammation i ögonytan. ' 1 Bortom ögat involverar störningen också Lacrimal Functional Unit, 2 bestående av den okulära ytan, den huvudsakliga lakrimala körteln och den sammankopplande innervärden.

Befolkningsbaserade studier i olika amerikanska städer har använt enkäter (olika frågeformulär för olika studier) för att utvärdera frekvensen av torra ögon, med en uppskattad prevalens på of 15%. 3, 4, 5, 6, 7 Liknande studier genomförda i flera länder runt om i världen inklusive Tyskland, 8 Australien, 9, 10 Japan, 11, 12, 13, 14 Indien, 15 Thailand, 16 och Indonesien 17 har resulterat i liknande utbredning uppskattningar. Som sammanfattas i DEWS-rapporten är förekomsten av torra ögon sannolikt i intervallet 5–30% av befolkningen i åldern ≥50 år. 18 Klagor med torra ögon domineras av olika symtom inklusive suddig syn, irritation och smärta (t.ex. brännande, värkande); kollektivt orsakar stor sjuklighet. Symtom förknippade med torra ögon är en ledande orsak till besök på optometri- och ögonkliniker och dess behandling har betydande kostnadskonsekvenser. 19, 20 Öra torra ögon påverkar livskvaliteten negativt eftersom dess symtom påverkar dagliga aktiviteter som körning, arbete, läsning och tv-tittande. 21 På liknande sätt har studier som använt Impact of Dry Eye on Everyday Life (IDEEL) frågeformuläret funnit att torra ögon negativt påverkar social, fysisk och mental funktion. 22, 23

För närvarande delar kliniker torra ögon i två huvudkategorier: vattenbrist och indunstningsmedel, som granskats i DEWS-rapporten för definition och klassificering. 1 Torra ögonbehandlingar är vanligtvis inriktade på att förbättra dessa tårfilmkomponenter baserade på ett långvarigt paradigm som tårfel under torrt ögonsymtom. Vattenbrist hanteras vanligtvis med tårersättningsterapi och punktal ocklusion, medan förångande torra ögon hanteras med lockhygien och lokala och / eller orala antibiotika (används för icke-antibiotiska egenskaper såsom deras antiinflammatoriska effekter 24 ). Gemensamt för båda används ofta antiinflammatoriska medel (för varierande varaktigheter) för att behandla den inflammatoriska komponenten i torra ögon.

Även om flera studier har granskat att neurosensorisk dysfunktion kan vara en del av symtom på torra ögon hos vissa patienter, 25, 26 testas inte denna aspekt av torra ögon rutinmässigt för (eller behandlas) i den kliniska miljön. En bättre förståelse av den neuropatofysiologi som ligger bakom smärta med torr ögon kommer att underlätta utvecklingen av nya terapier som kan rikta in sig mot dessa mekanismer. Denna översikt sammanfattar forskningsresultat om neurosensorisk dysfunktion i torra ögon och diskuterar hur de kan påverka diagnosen och behandlingen av torra ögonsmärta.

metoder

En PubMed-sökning genomfördes med termerna "torrt öga" OCH "nociceptiv smärta", "neuropatisk smärta", "känslighet", "hyperalgesi", "allodynia", "aestesiometer", "esthesiometer", "kvantitativ sensorisk testning", " miljö, "transient receptor potential (TRP)", "neuropeptides" och "genetics". Alla sökningar var begränsade till det engelska språket. Artiklar utesluts om de studerade okulär smärta förknippad med trigeminal neuralgi, kontaktlinsanvändning eller akut skada (t.ex. brytningsoperation-relaterade torra ögon). Alla berättigade artiklar granskades och sammanfattades.

Ögontorrhet som smärtstörning

Smärta, enligt definitionen av International Association for the Study of Pain (IASP), är "en obehaglig sensorisk och emotionell upplevelse förknippad med faktiska eller potentiella vävnadsskador, eller beskrivs i termer av sådan skada". 27 Baserat på denna definition har vissa patienter med torra ögon (beroende på deras symtom) smärta. Inom gruppen med smärta har vissa patienter kortvarig smärta, medan andra har ihållande symtom och en mer kronisk sjukdomsförlopp (vanligtvis definierad som symptomvaraktighet på> 3-6 månader).

Smärtsjukdomar grupperas i stort sett i två kategorier: nociceptiv smärta och neuropatisk smärta, och båda kan vara involverade i torra ögon. Nociceptiv smärta är vanligtvis kortvarig och ett resultat av vävnadsskada och inflammation. 28 När det gäller torra ögon kan olika förolämpningar leda till skador på ögon, inklusive infektion, inflammation, trauma, ogynnsamma miljöförhållanden, onormal okulär anatomi och osmolaritet med hög tår. Neuropatisk smärta definieras som "smärta som uppstår som direkt följd av en lesion eller sjukdom som påverkar det somatosensoriska systemet" och är mer troligt att det är kroniskt. 29 I torra ögon kan de stimulerande faktorerna för nociceptiv och neuropatisk smärta vara desamma, men skillnaden är att dessa stimuli kan leda till övergående eller ihållande förändringar i fenotypen av sensoriska neuroner. 28

Den okulära sensoriska apparaten: primära nociceptorer och sekundära och tertiära neuroner

Hornhinnan är inerverad av grenar i näshårnerven, en gren av V1 (oftalmisk uppdelning av trigeminalnerven). Nervbuntar tränger in i den perifera hornhinnan på radiellt sätt och förlorar sin myelinhölje ∼ 1 mm från limbussen. 30 Nerverna fortsätter att förgrena sig och så småningom vridas 90 grader och fortsätter till hornhinnans yta. 30, 31 Den unika platsen för de fria hornhinnens nervändar mellan cellerna i det ytliga epitelet, mycket nära den okulära ytan, placerar dem i ett sårbart läge för upprepade skador på grund av miljöpåverkan (förångning, föroreningar och så vidare). 26

Som granskats av Rosenthal och Borsook, finns 26 olika typer av nociceptor (smärta) fibrer inom hornhinnan inklusive mekanoreceptorer (∼ 20% av den totala sensoriska populationen), polymodala receptorer (∼ 70% av den totala sensoriska populationen) och kalla receptorer (∼ 10% av den totala sensoriska populationen). Som granskats av Belmonte och Gallar är 32 mekanoreceptorer de snabbast ledande nociceptorer vars perifera ändar aktiveras av mekaniska krafter. De är ansvariga för den skarpa smärtan som upplevs när ett objekt berör hornhinnan eller konjunktiva. Polymodala nociceptorer aktiveras av mekaniska krafter, men också av andra stimuli som värme, sura / basiska förhållanden och kemikalier. Kalla termoreceptorer är de senast beskrivna fibrerna som svarar på en sänkning av temperaturen (t.ex. evaporativ kylning, kyla). 32, 33

Transient receptor protein (TRP) kanaler finns i de terminala cellmembranen hos nociceptorer och ansvarar för att detektera dessa olika stimuli. Exempelvis upptäcker TRPV1-kanaler en mängd skadliga stimuli inklusive onormalt pH, värme och kemikalier. 34 TRPM8, å andra sidan, upptäcker små temperaturfall på den okulära ytan och kan således känna av förångningsförändringar i tårfilmen. 35 På detta sätt tros denna kanal vara involverad i reglering av basalrivning. Hos möss som saknar TRPM8-kanaler, avfyrade inte kalla termoreceptorer spontant och ökade inte deras avfyrningshastighet med temperaturfall. Dessa möss hade onormalt låg basalrivning men normal rivning som svar på andra skadliga stimuli. En liknande korrelat hittades hos friska frivilliga som visade minskad rivning vid 43 ° C jämfört med 18 och 25 ° C ( n = 11). 35

Hornhinnarnociceptorer har sina primära cellkroppar i trigeminal ganglion och första synapse i trigeminal subnucleus interpolaris / subnucleus caudalis (Vi / Vc) övergångszon och i subnucleus caudalis / övre cervikal övergångszon (Vc / C 1-2 ) (figur 1). 36, 37 Från det ryggrada trigeminala nukleära komplexet, avkaster andra ordning axoner och sammanfogar de kontralaterala spinotalamiska vägarna och synapsen i thalamus. Tredje ordning neuroner vidarebefordrar sedan information till supra-spinal centra, inklusive den somatosensoriska cortex. Uppfattningen av smärta modifieras också samtidigt genom fallande smärtvägar. 28 Signaler överförs från det limbiska systemet och mellanhjärnan via den periaqueductal gråa till hjärnstammen, där signaler moduleras, och fortsätter sedan tillbaka till trigeminal subnucleus caudalis.

En förenklad version av den okulära sensoriska vägen. Första ordningen neuron (solid line) med nerv som slutar i hornhinnan, cellkroppen i trigeminal ganglion och synapse i subnucleus caudalis. I själva verket finns det dock flera synapser för varje nociceptor i trigeminal subnucleus interpolaris / subnucleus caudalis (Vi / Vc) övergångszon och i subnucleus caudalis / övre cervikala övergångszon (Vc / C 1-2 ). Andra ordningens neuroner (streckad linje) avlägsnar och sammanfogar de kontralaterala spinotalamiska vägarna och synapsen i thalamus. Tredje ordning neuroner (streckad linje) vidarebefordra sedan information till supraspinalcentra, inklusive den somatosensoriska cortex. Återges med tillstånd från Rosenthal och Borsook. 26

Bild i full storlek

Ovanstående schema är en utan tvekan förenklad version av den okulära sensoriska apparaten. Till exempel rapporterar torra ögonpatienter en mängd olika okulära klagomål när de beskriver sina symtom, inklusive sveda, värk, torrhet, skörhet, irritation och klåda. Det är troligt att olika sensationer överförs genom något olika vägar. Till exempel, hos råttor som utsattes för ultraviolett bestrålning-inducerad fotokeratit, ökades hypertonisk saltlösning-framkallad aktivitet av okulära nervceller i Vc / Cl-övergången efter 2 dagar, men ett liknande korrelat sågs inte i Vi / Vc-övergångsregionen. 38 Detta antyder att Vc / C1-regionen är viktig för smärta. I motsats härtill påverkade torkning av den okulära ytan neuroner i Vi / Vc-övergången i motsats till Vc / Cl-övergången. 39 På liknande sätt har den okulära känslan av klåda postulerats för att också gå igenom Vi / Vc-korsningen, enligt granskning av Stapleton et al. 34 Dessutom innerverar sensoriska nerver konjunktiva och ögonlocksmarginaler och dessa nerver spelar sannolikt också en roll i torr ögonassocierad okulär smärta. Men mindre information är tillgänglig om deras morfologi och funktioner. 34

Miljöstillstånd, inflammation och deras effekt på perifera hornhinnanerver

Miljöförhållanden

Många miljöförhållanden kan aktivera nociceptorer i hornhinnan och därigenom ge symtom på torra ögon. Experimentellt har den kontrollerade negativa miljön (CAE) -modellen använts både som ett screeningverktyg för att identifiera patienter som är mottagliga för miljömässiga förolämpningar och som ett diagnostiskt verktyg för att testa olika torrögonterapi. 40 Till exempel exponerades 19 torra ögonpatienter och 20 kontroller för låg luftfuktighet under 2 timmar i CAE. Efter exponering hade både torra ögonpatienter och kontroller signifikanta ögonförändringar inklusive ökad hornhinnefärgning, minskad TBUT och ökad matrismetalloproteinas-9 (MMP-9) tårnivåer. 41 I en annan studie av samma grupp sågs liknande resultat efter att 20 patienter med torra ögon exponerades för en CAE som simulerade en flygkabin under flygningen under 2 timmar. 42 Miljöfaktorer som hög höjd, 43 vind, 15 luftföroreningar, 15, 44 vulkanutbrott, 45 damm, 46 och kemikalier 47, 48 har också förknippats med övergående och / eller kroniska torra ögon. I vår studie av 3, 41 miljoner patienter som sågs i 394 Veteran Affairs (VA) ögonkliniker i det kontinentala USA, fann vi att flera miljöfaktorer var signifikant förknippade med risken för en torrögondiagnos. 49 Bland dessa framkom luftföroreningar och atmosfärstryck som de viktigaste prediktorerna. Till exempel var veteraner i Chicago och New York City tre till fyra gånger mer benägna att diagnostiseras med torra ögon jämfört med mindre stadsområden med relativt låga koncentrationer av aerosoloptiskt djup (en surrogatmarkör för luftföroreningar) som Ukiah (CA), USA).

Inflammation

Ogynnsamma miljöförhållanden och lokala avvikelser, såsom fel på ögonlocken, kan leda till skada på ögonen. Denna skada på epitelceller och nociceptorer kan leda till frisättning av olika inflammatoriska mediatorer, såsom adenosintrifosfat, prostaglandiner (PGs), och substans P, och orsaka immuncellinfiltrering (figur 2). 28 I själva verket har förhöjda nivåer av PGE 2 hittats i tårar hos patienter med torra ögon jämfört med kontroller. 50 På liknande sätt visade möss utsatta för ogynnsamma miljöförhållanden också högre cyklooxygenas 2 (COX2) och PGE-syntas-mRNA-nivåer på den okulära ytan. 50 I linje med rekryteringen av immunceller har T-celler hittats i konjunktivaerna 51 och förhöjda nivåer av inflammatoriska cytokiner har hittats i tårarna hos torra ögonpatienter. 52, 53 Specifikt har tårnivåer av IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17 och tumörnekrosfaktor- a (TNF- a ) hittats att förhöjas i torra ögon jämfört med kontrollpersoner. 52, 53 Miljöspänning kan också leda till en ökning av reaktiva syrearter. Exempelvis ökades oxidativ stressinducerad lipidperoxidation vid konjunktiva hos Sjogrens patienter, bedömd genom detektion av hexanoyllysin (HEL) och 4-hydroxi-2-nonenal (4HNE) proteinaddukter. 54 Vidare kan hornhinnens epitelskada uppreglera nervtillväxtfaktor (NGF) och minska kalcitoningenrelaterade peptidnivåer (CGRP). 55, 56, 57 Slutligen har MMP-9-nivåer visat sig öka i tårarna hos torra ögonpatienter. 58, 59 Förutom pro-inflammatoriska mediatorer finns det antiinflammatoriska mediatorer, såsom de härledda från omega 3 och 6 fettsyror (dvs. resolviner och protetiner 60 ), och närvaron av både pro- och antiinflammatoriska mediatorer är troligtvis viktiga för att reglera tecken och symtom i torra ögon.

En förenklad version av förhållandet mellan miljömässiga förolämpningar, inflammation och nociceptorfunktion. Mekaniska, kemiska och termiska förolämpningar kan skada epitelceller och nociceptorer i hornhinnan, vilket resulterar i en kaskad av inflammatoriska mediatorer inklusive adenosintrifosfat (ATP), prostaglandiner (PGs), substans P (SP), matrismetalloproteinaser (MMP), reaktiva syrearter ( ROS) och nervtillväxtfaktor (NGF). Dessutom finns det ett tillströmning av immunceller inklusive T-celler, makrofager (M ') och neutrofiler (N'). Dessa celler utsöndrar en mängd olika cytokiner (interleukiner och tumornekrosfaktor (TNF)) som alla ändrar nociceptors funktion. Andra medlar, inklusive resolviner och protektiner, är involverade i att avbryta den inflammatoriska kaskaden och återställa nociceptorfunktionen. Ihållande miljöspänning eller inflammatoriska svar kan leda till permanenta förändringar i nociceptorfunktionen.

Bild i full storlek

Perifer sensibilisering

Ovanstående inflammatoriska miljö, tillsammans med andra påkänningar, såsom hyperosmolaritet, 61 kan påverka funktionen hos nociceptorer med förändringar i ionkanalaktivitet (ökad natrium- och kalciumströmmar vid nociceptorterminalen) genom förändringar i genuttryck och transkription, som granskats av Pergolizzi et al 28 och Costigan et al. 62 Den resulterande fenotypiska förändringen av reducerade aktiveringströsklar och ökad excitabilitet benämns perifer sensibilisering (figur 3).

(a) Normalt nociceptorsvar på skadlig stimulans visas. (b) Neuroplasticitet i den första ordningen neuron (perifer sensibilisering). I frånvaro av en stimulans visar cellkroppen och terminaländen av den första ordningens neuron spontan aktivitet som översätts till smärtkänsla. (c) Neuroplasticitet i den andra ordningen neuron (central sensibilisering). I frånvaro av en stimulans visar cellkroppen i den andra ordningens neuron spontan aktivitet som översätts till smärtkänsla.

Bild i full storlek

Perifer sensibilisering kan vändas efter upplösning av den uppmuntrande spänningen och normalisering av ögoninflammation (figur 2). Som noterats har några få molekyler inklusive resolviner och protektiner visat sig främja aktiv receptormedierad upplösning av inflammation. 60 I själva verket har olika djur- och mänskliga studier visat att omega 3-fettsyror (från vilka resolviner och protinser härrör) förbättrade symtom, tecken och inflammation i samband med torra ögon. 63, 64, 65, 66, 67 Denna effekt förmedlas troligen genom den biosyntetiska processen av omega-fettsyror till resolviner och protetiner. Till exempel visade sig neuroprotectin D1 (en produkt av docosahexaensyra (DHA)) vara lika effektiv som DHA själv för att förbättra kornealkänslighet och tårproduktion och minska neutrofilfiltrering efter experimentell nervskada. 68 På liknande sätt skyddade resolvin El (en produkt av eikosapentaensyra (EPA)) den okulära ytan från ogynnsamma miljöförhållanden hos möss med minskad färgning och underhåll av bägge celltätheten. 69 I samma modell minskade resolviner COX2-uttryck och inflammatoriska celler infiltrerar. 70 resolviner interagerade också med cytokiner genom att blockera TNF-a-medierade effekter i salivkörtelsvävnad. 71 Det är viktigt att reglering av pro-resolutionsförmedlare verkar påverkas av neuronal funktion och kan minskas efter neuronal skada och dysfunktion i samband med en minskning av Netrin-1 som påverkar resolvin D1-produktion. 72

Central sensibilisering och kroniska torra ögonsymtom

Om oskadad ytskada kvarstår eller om den inflammatoriska kaskaden inte dämpas kan förändringar uppstå i centrala nervsystemet (CNS) och ge central sensibilisering (figur 3). Detta definieras som smärtöverkänslighet som kan uppstå genom reducerade aktiveringströsklar och onormal signalamplifiering inom CNS. 28 Kännetecknet för central sensibilisering är smärta som är frånkopplad från pågående perifer patologi. Detta ses ofta i torra ögon eftersom patientsymtom ofta inte speglar fynd i ögonen. 73 Processen för central sensibilisering kan också initialt vara reversibel, men den blir ofta permanent (figur 4).

En förenklad modell för kronisk torr ögonutveckling. Torra ögonsymtom uppstår efter en miljömässig förolämpning, inflammation och hyperosmolaritet aktiverar nociceptorer (nociceptiv smärta). Vanligtvis, som i scenario a, förolämpas förolämpningen och inflammation tillsammans med symtomen på torra ögon. Hos mottagliga patienter kan dock, eller hos patienter med pågående förolämpningar, kroniska förändringar inträffa i det perifera och centrala nervsystemet och leda till kroniska torra ögonsymtom (scenario b). Även om tillvägagångssättet för patienter i varje kategori borde variera, innehåller nuvarande mätningar med torra ögon inte funktionen i ögons sensoriska apparater i deras diagnos eller behandlingsalgoritmer.

Bild i full storlek

Även om mekanismerna inte är helt förstås, är central sensibilisering vid icke-kulära smärtstillstånd ofta associerad med komorbiditetsdepressionen och ångesten. 74 Ett liknande korrelat har beskrivits i torra ögon eftersom patienter med depression och posttraumatisk stresssjukdom (PTSD) visade sig ha en tvåfaldig ökad risk för en torrögondiagnostik jämfört med patienter utan dessa diagnoser. 75, 76 Vidare kommer bevis för att det finns en överensstämmelse mellan torra ögonsymtom och perifer patologi från fynd att patienter med PTSD och depression klagade på fler symtom men hade liknande tårfilmsparametrar jämfört med patienter utan depression eller PTSD. 77 Andra studier i asiatiska populationer har beskrivit liknande samband mellan depression och torra ögon. 78, 79, 80

Överkänslighet mot andra stimuli och utveckling av diffusa smärtstillstånd kan också ses med central sensibilisering, 74 och återigen har dessa särdrag beskrivits i torra ögon. Data från den nationella VA-databasen visade att patienter med kroniska smärtdiagnoser (ICD-9-koder 338.29, 724.2, 724.5, 338.4 och 338.28) var 1, 9 gånger mer benägna att utföra en diagnos med torra ögon jämfört med deras motsvarigheter utan kronisk smärta (oddskvot (OR) 1, 89, 95% konfidensintervall (CI) 1, 88–1, 90). Dessutom gav fibromyalgi (ICD-9-kod 729.1) en tvåfaldig ökad risk för torra ögon (ELLER 1, 96, 95% CI 1, 94–1.98) medan migrän (ICD-9-kod 346) gav en 1, 4-faldig ökad risk (ELLER 1, 37, 95% Cl 1, 35–1, 38) (A Galor et al , opublicerade data). Ytterligare stöd för förekomsten av central sensibilisering hos vissa patienter med torra ögon kommer från en studie av 1635 kvinnliga tvillingfrivilliga i Storbritannien. Patienter med torrt öga hade högre smärtkänslighet på ett avlägset ställe (underarm) än de utan sjukdomen. 81 Dessa kliniska data som visar onormala funktionella svar på icke-cellulära stimuli antyder ökad systemisk smärtkänslighet, i överensstämmelse med central sensibilisering.

Liknar perifera sensibilisering, förändringar i jonkanalens uttryck och funktion, nivåer av mediatorer, cytosolisk signalering och andra faktorer som ligger till grund för dessa fenotypiska förändringar. 62, 82, 83 Som ovan ger anatomin i den okulära sensoriska apparaten biologisk rimlighet till idén om central sensibilisering i torra ögon. Den första synapsen av den okulära sensoriska apparaten inträffar i Vi / Vc-zonen och specifika torrresponsiva projektionsneuroner har identifierats i detta område. En delmängd av dessa neuroner får ytterligare konvergerande insatser från primära afferenter från hornhinnan som är känsliga för protoner, värme och kemikalier. 37 Projektionsneuroner i övergångszonen integrerar därför oskadlig och skadlig sensorisk information från ögat, och kan utgöra det neurofysiologiska underlaget för central sensibilisering. I själva verket är Vi / Vc-övergångszonen ett välkänt område som är involverat i generering och underhåll av hyperexcitabilitet och central sensibilisering. 84

Genetisk predisposition kan påverka fenotypen med torra ögon genom att påverka funktionen i den okulära sensoriska apparaten och / eller den inflammatoriska kaskaden

Genetiska polymorfismer är välkända för att påverka neuronal funktion och inflammation, och kommer därför sannolikt att modulera den kliniska presentationen av torra ögon och påverka dess svårighetsgrad. Även om det bara finns några få rapporter om genetiska polymorfismer och symtom på torra ögon, stöder betydande forskning det faktum att relativt vanliga ärvda genetiska polymorfismer ligger till grund för individuella skillnader i smärta uppfattning, 85 smärtrelaterade beteenden och utvecklingen av ihållande smärtsyndrom. 86, 87 Exempelvis är COMT (catechol- O- metyltransferas) en viktig gen vars funktionella varianter har beskrivits i över 100 publikationer och 30 recensioner. COMT-varianter är associerade med olika former av smärta inklusive neuropatisk smärta, muskuloskeletalsmärta, fibromyalgi, temporomandibular störning (TMD), huvudvärk och posturgisk smärta. 88, 89, 90, 91, 92, 93 Det är viktigt att COMT-alleler också förutsäger svårighetsgraden. 94 Dessutom visar individer som är homozygota för COMT Val158Met-varianten konsekvent psykologisk dysfunktion i samband med deras kroniska smärta. 95

Med tanke på rollen med inflammation och torra ögon är det intressant att polymorfismer i de proinflammatoriska cytokina generna IL-1p (rs1143634) och IL-6R (rs8192284) nyligen rapporterades vara associerade med icke-Sjogrens torra ögonsymtom i en koreansk population. 96 Detta konstaterande ger intuitiv mening, eftersom det att ha en genetisk benägenhet för inflammation kan påverka neuroplasticitet och bidra till neuronal dysfunktion och neuropatisk smärta. 97, 98, 99 Med endast begränsad information tillgänglig krävs mer forskning om genetisk känslighet för torra ögon och den akuta till kroniska smärtövergången samt epigenetiska förändringar som kan vara förknippade med symtoms svårighetsgrad och uthållighet.

Neuropatisk okulärsmärta och implikationer för torr ögondiagnos

Som ovan är neuropatisk smärta mer troligtvis kronisk, svår att behandla och därför viktigt att skilja hos torra ögonpatienter. Tyvärr bedöms närvaron av neuropatisk okulär smärta för närvarande inte vid bedömning av torra ögonpatienter. Denna information är viktig eftersom identifiering av patienter med en neuropatisk komponent för sina torra ögonsymtom kan påverka efterföljande behandling. Det enklaste sättet att bedöma för neuropatisk okulärsmärta är att använda enkäter. Även om självrapporterade åtgärder inte definitivt kan diagnostisera förekomsten av neuropatisk smärta, kan vissa ledtrådar erhållas genom en noggrann historia. Tyvärr har de flesta för närvarande använda torra ögonfrågeformulär, såsom Ocular Surface Disease Index (OSDI) och Dry Eye Questionnaire 5 (DEQ5), 100 inte fånga denna viktiga dimension av torra ögon. Till exempel är smärtbeskrivningar ofta olika hos patienter med neuropatisk vs nociceptiv smärta, med neuropatisk smärta ofta beskrivet som en brännande, stickande eller elektrisk smärta. 28 Att be patienterna beskriva sin hornhinnesmärta med hjälp av väletablerade mätvärden 101, 102 kan vara ett billigt, första linje tillvägagångssätt för att identifiera egenskaper hos neuropatisk smärta i torra ögon. Andra funktioner som antyder förekomsten av neuropatisk smärta inkluderar förekomsten av spontan smärta och överdriven smärtrespons på normalt irriterande stimuli (såsom fotoallodyni) och att överstiga skadliga stimuli (såsom hyperalgesi mot vind).

Undersökarbedömda funktioner är svårare att mäta i torra ögon eftersom det finns få kommersiellt tillgängliga instrument som kan bedöma okulär sensorisk apparats funktion hos människor. Cochet – Bonnet-anestesiometeri har applicerats på torra ögon och har visat lägre känslighet för mekaniska stimuli hos torra ögonpatienter. 103, 104 Belmonte-estestiometern, ett mer robust instrument som kan mäta känslighet för mekanisk (luftflöde), kemisk (CO 2 ) och kylstimuli, är tyvärr inte kommersiellt tillgänglig. I de grupper med ett sådant instrument har de flesta upplevt minskad känslighet för alla tre stimuli hos patienter med torra ögon. 105, 106 Vissa grupper har emellertid funnit högre känslighet för luftflöde hos patienter med torra ögon, 107, 108 representerar en annan subtyper av sjukdomar eller patienter vid olika punkter på sjukdomens kontinuum. Kommersiellt tillgängliga konfokala mikroskopienheter har identifierat att vissa patienter med torra ögon har neuronala förändringar i subbasala plexusstrukturer i hornhinnan. 104, 106, 109, 110 patienter med torra ögon har i allmänhet lägre subbasal nervdensitet, 104, 106 och vissa uppvisar också onormal nervmorfologi inklusive ökad skador och pärlor. 110 Även om de inte är definitiva, skulle resultaten av onormal känslighet och morfologi hos patienter med kroniska symtom tyder på förekomsten av neuropatisk smärta.

Neuropatisk okulärsmärta och implikationer för torr ögonbehandling

Att förstå neuropatologin hos torra ögon kommer att vara viktigt för att utveckla alternativa metoder för att behandla störningen. Ovanstående data tyder på att patienter med bevis på neuropatisk smärta och central sensibilisering kan vara de patienter som fortsätter ha symtom på torra ögon medan de är på nuvarande terapier. Hos dessa patienter kan ett multimodalt tillvägagångssätt vara mer fördelaktigt inklusive behandling av pågående okulär ytskada med okulärt ytskydd och antiinflammatoriska medel, och okulär sensorisk apparats dysfunktion med anti-neuropatisk smärtbehandling. Andra otestade terapier för torra ögon inkluderar glial-hämmare, antiinflammatoriska cytokiner och / eller NMDA-receptorinhibitorer, som alla har visat sig dämpa ansiktssmärtor förmedlade via centrala mekanismer som är potentiellt vanliga för de med torra ögon. 111, 112, 113 Med många tillgängliga medel för att behandla neuropatisk smärta krävs forskning för att förstå rollen, om någon, av dessa medel vid behandling av okular sensorisk apparats dysfunktion i samband med torra ögon.

Systemiskt finns det fortfarande kontroverser om den bästa hanteringsalgoritmen för patienter med neuropatisk smärta, och detta kan variera beroende på smärtlighetsgrad, underliggande patofysiologi (t.ex. postherpetisk neuralgi (PHN), diabetisk polyneuropati) och systemiska komorbiditeter. Vår allmänna algoritm för nonokulär neuropatisk smärta inkluderar användningen av de nya alfa 2 delta-ligand-antiepileptika (t.ex. gabapentin; pregabalin) som förstahandsmedel, serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare (t.ex. duloxetin; venlafaxin) som sekundära medel (eller som förstahandsmedel hos vissa patienter, såsom de med samtidig muskuloskeletalsmärta eller med samtidig depression), och tricykliska antidepressiva medel (t.ex. nortriptylin, amitriptylin) som tredje linje medel på grund av deras biverkningar. Kombinationsterapier (antiepileptika och antidepressiva medel) används också ofta i fall där monoterapi endast ger delvis lättnad. Beroende på smärtlighetsgrad kan opioder (t.ex. tramadol) användas i utvalda patienter i samband med ovanstående terapier. Topiska medel (lidocaine och capsaicin) används även till förstahandsbehandlingar eller som delar av multimodala terapier eller under specifika tillstånd, såsom vid behandling av PHN. Korta kurser med kortikosteroider eller andra antikonvulsiva medel (topiramat, lamotrigin, karbamazepin osv.) Kan användas under specifika omständigheter. Mer aggressiva åtgärder (t.ex. nervblock, ryggmärgsstimulering) används hos patienter som har misslyckats med konservativ terapi eller om det finns specifika indikationer, till exempel för neuropatisk smärta lokaliserad i området för inervering av en specifik nerv och relaterad till neuropati av det nerv (t.ex. sympatiskt upprätthållna armvärk behandlade med stellate ganglion block). Dessutom är det viktigt att leverera alla dessa behandlingar i en tvärvetenskaplig strategi. Terapier som kognitiv, beteendemässig och fysisk terapi bör övervägas hos de flesta patienter med kronisk neuropatisk smärta.

Begränsade data finns tillgängliga för att antyda om en liknande metod bör användas i lämpligt utvalda torra ögonpatienter. En studie som utvärderade aktuella smärtstillande medel fann att en droppe diklofenak minskade obehag till högintensiva mekaniska, kemiska och termiska stimuli (applicerad med Belmonte-estestiometern) hos sex friska frivilliga. Intressant nog visade flurbiprofen inte samma effekt i samma studie. 114 This differential effect may be because of the fact that diclofenac, in addition to its antiprostaglandin effects, also acts as a neuronal potassium (including K ATP ) channel opener. 115, 116 Activation of neuronal potassium currents suppresses primary afferent neuronal excitability and firing, and attenuates increased excitatory neurotransmitter release and synaptic transmission, thus resulting in an antiallodynic and antihyperalgesic effect. 115, 117, 118

In a similar manner, gabapentin and pregabalin, modulators of both peripheral central neuronal activity, have been shown to decrease postoperative pain after photorefractive keratectomy in prospective, randomized, placebo-controlled studies. 119, 120 Furthermore, some current dry eye treatments, such as omega 3 and doxycycline (an MMP inhibitor), likely have a direct effect on nerve function along with secondary effects by improving the ocular surface environment. 121, 122, 123 Further studies are needed to assess whether topical and/or centrally acting neuromodulators have a role in the treatment of dry eye patients with features of NOP.

Slutsatser

Dry eye has gained recognition as a public health problem given its prevalence, morbidity, and cost implications. Although dry eye was initially thought to be a 'simple' disease of tear dysfunction, exciting new research has revealed that it is a complicated disorder with potentially complex neuropathologic mechanisms. In fact, what we currently refer to as dry eye likely represents a heterogenous group composed of different disease subtypes with various levels of ocular sensory apparatus dysfunction.

Indeed, it is likely that a subset of dry eye patients have neuropathic pain and central sensitization. These patients are likely to be more resistant to topical therapy directed at optimizing the ocular surface. Differentiating between the different subgroups within dry eye and evaluating for the presence of neuropathic ocular pain will be critical to individualizing the treatment of dry eye.