Mrd-driven behandlingsparadigm för nydiagnostiserade transplantationsberättigade patienter med multipelt myelom | benmärgstransplantation

Mrd-driven behandlingsparadigm för nydiagnostiserade transplantationsberättigade patienter med multipelt myelom | benmärgstransplantation

Anonim

ämnen

  • Klinisk prövningsdesign
  • Therapeutics

Test av minimal restsjukdom (MRD) blir allt viktigare för bedömningen av behandlingsrespons hos patienter som diagnostiserats med multipelt myelom. I själva verket är MRD-negativitet konsekvent associerad med en bättre PFS och övergripande överlevnad. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

I detta nummer av tidskriften , Sherrod et al. 10 publicerar en snabb översiktsartikel med fokus på MRD-test efter stamcellstransplantation för patienter med multipelt myelom. De granskar och diskuterar nya biokemiska analyser (inklusive serumfria lätta kedjeanalyser och tungkedjiga / lätta kedjeanalyser) samt nya metoder för att mäta MRD, inklusive multi-parametrisk flödescytometri, PCR, nästa generations sekvensering och funktionell avbildningsmetoder. De beskriver huvudlitteraturen om detta ämne och belyser styrkorna och svagheterna i var och en av dessa analyser och tillvägagångssätt. Dessutom behandlar de praktiska frågor relaterade till MRD-test efter stamcellstransplantation för patienter med multipelt myelom. Som en del av deras slutsats påpekar de det tydliga behovet av att International Myeloma Working Groups svarskriterier revideras och uppdateras för att inkludera MRD.

I den sista delen av deras uppsats, Sherrod et al. 10 drar slutsatsen att behandlingsparadigmet för multipelt myelom fortsätter att utvecklas, och eftersom djupet och varaktigheten av svar fortsätter att förbättras, bör mer känsliga mått på sjukdomsbedömningen integreras i responsalgoritmen. När MRD-forskningen fortsätter att utvecklas, enligt deras åsikt, kommer två kliniska områden att vara av särskilt intresse när det gäller användning av högdos melphalan (HDM) terapi följt av autolog stamcellstransplantation (ASCT) vid multipelt myelom.

Det första intresseområdet innebär frågan om det är fördelaktigt för flera myelompatienter att gå framåt med HDM-ASCT i förväg eller om en försenad HDM-ASCT efter ett bestämt antal terapeutiska cykler är lika bra eller bättre. Som påpekades av Sherrod et al. 10 utvärderas rollen i förväg kontra försenad HDM-ASCT i den pågående Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) -Dana-Farber Cancer Institute (DCMI) -studie (NCT01208662), där patienten får tre cykler av RVd (lenalidomide, bortezomib och dexametason) kombinationsterapi följt av HDM-ASCT i förväg, följt av ytterligare två cykler av RVd- och lenalidomidunderhåll jämfört med ytterligare fem cykler av RVd- och lenalidomidunderhåll med möjlighet till en försenad HDM-ASCT vid återfall. Varaktigheten av underhåll av lenalidomid är begränsad till 1 år i IFM-delen av studien, medan DFCI-delen av studien använder lenalidomidunderhåll tills sjukdomens progression. Vid American Society of Hematology (ASH) 2015 i Orlando presenterade Attal 11 resultaten från IFM-delen av studien, vilket visade att den genomsnittliga PFS var längre i armen med tre cykler av RVd-kombinationsterapi följt av HDM-ASCT i förväg följt av ytterligare två cykler av RVd och 1 års underhåll av lenalidomid. I den främre HDM-ASCT-armen genomgick 93% av patienterna ASCT och fem toxiska dödsfall inträffade under mobilisering eller i den faktiska transplantationsfasen (1, 4%). ASCT visade sig förbättra PFS (riskförhållande = 1, 5, 95% konfidensintervall = 1, 2-1, 9). Den 3-åriga PFS-frekvensen efter randomisering var 61% i den förstklassiga HDM-ASCT-armen jämfört med 48% i den försenade HDM-ASCT-armen. Övergripande överlevnad var inte statistiskt olika mellan de två armarna.

Intressant nog, i en delanalys som också presenterades av den franska IFM-gruppen vid ASH 2015-mötet, avet-Loiseau et al. 12 hade bedömt djupet av respons bland patienter i de två studiearmarna i IFM-delen av studien. Denna delanalys visade att det fanns fler patienter som fick ett fullständigt svar (CR) i den främre HDM-ASCT-armen. På samma sätt varierade frekvensen av MRD-negativitet mellan de två armarna. Specifikt fann de att MRD 1/1 000 000 (det vill säga 10 −6 ) negativitet var vanligare bland CR-patienter i den främre HDM-ASCT-behandlingsarmen. I överensstämmelse med litteraturen var 9 de högre frekvenserna av CR och MRD 10 −6 negativitet associerade med en längre PFS; följaktligen drevs den observerade längre PFS i den främre HDM-ASCT-behandlingsarmen av en högre andel patienter som uppnådde djupare svar. Det är viktigt att när Avet-Loiseau et al. 12 utvärderade kliniska resultat bland patienter som nådde MRD 10 −6 i någon av de två behandlingsarmarna, baserat på litet antal, de observerade ingen statistisk skillnad med avseende på PFS. Observationen att den faktiska terapin som givits för att nå ett djup respons spelar ingen roll - medan det faktum att multipel myelompatienten har fått ett djup svar är viktigt (MRD 10 −6 negativitet) 9 - är väldigt likt observationerna från den brittiska myelomstudien. grupp. 13, 14

Det andra intresseområdet involverar responsbaserad multipel myelomterapi. I motsats till ett fast antal RVd-cykler, Sherrod et al. 10 diskuterar att den faktiska MRD-statusen potentiellt skulle kunna användas för att identifiera patienter som gynnas av ASCT i förväg som en responsdjupande strategi. Som föreslagits av Sherrod et al. 10 en modern studiedesign skulle vara att randomisera patienter som uppnår MRD 10 −6 negativ status för att uppåta HDM-ASCT kontra försenad HDM-ASCT; parallellt kan patienter som inte uppnår MRD 10 −6- negativitet efter ett definierat antal kombinationscykler (till exempel sex) randomiseras till olika behandlingsstrategier, såsom omedelbar HDM-ASCT kontra ytterligare induktionscykler tills MRD har uppnåtts 10 −6 följt av re-randomisering till HDM-ASCT, eller inte. Enligt vår åsikt är en MRD-driven studie - byggd på modern kombinationsterapi (som karfilzomib, lenalidomid och dexametason) 8 - ett logiskt nästa steg där vi befinner oss just nu (figur 1). Svarbaserade behandlingsstrategier kommer att definiera djupet av svar som krävs för långvarig nytta och undvika överbehandling av dem som har uppnått maximal nytta.

Förslag till MRD-driven behandlingsparadigm för nydiagnostiserade transplantationsberättigade patienter med multipelt myelom.

Bild i full storlek

Som uttalats av Sherrod et al. 10 svaren på dessa framtida frågor är av särskilt intresse i USA, eftersom allt fler patienter kommer att bli MRD 10 −6 negativa efter att ha fått moderna terapier som är lättillgängliga genom godkännande av Food and Drug Administration. Sammantaget har MRD-test i multipel myelomvård potentialen att bättre utvärdera responsen på behandlingen, att riskera stratifiera patienter i kliniska prövningar och att integreras i behandlingsbeslut i standarden för vård. Utöver användningen av MRD-test för att skräddarsy terapi för nyligen diagnostiserade multipel myelompatienter, kan bestämning av MRD-status under underhållsterapi också ha en roll att definiera den optimala behandlingsvaraktigheten efter HDM-ASCT.