Musmodeller av cancer: spelar stammen någon roll? | naturen granskar cancer

Musmodeller av cancer: spelar stammen någon roll? | naturen granskar cancer

Anonim

ämnen

  • cancer
  • Cancermodeller
  • Genetik

Abstrakt

Musmodeller är oumbärliga verktyg för att förstå den molekylära grunden för cancer. Trots de ovärderliga uppgifterna som tillhandahålls angående tumörbiologi, på grund av inavel, misslyckas nuvarande musmodeller inte exakt att modellera mänskliga populationer. Polymorfism är den väsentliga egenskapen som gör var och en av oss unika människor, med olika sjukdomskänslighet, presentation och progression. När vi närmar oss närmare att utforma klinisk behandling som bygger på en individs unika biologiska smink är det absolut nödvändigt att vi förstår hur ärftlig variation varierar på cancerfenotyper, hur den kan förväxla experiment och hur den kan utnyttjas för att avslöja nya sanningar om cancer biologi.

Huvudsaklig

Ärvt variabilitet, känd som polymorfismer, har erkänts som en viktig bidragare till musmodeller av cancer i 100 år. Tidiga studier med utvalda populationer av möss konstaterade att cancerkänslighet var ett ärftligt drag 1, långt innan DNA fastställdes som det genetiska materialet. Det erkändes dock tidigt att variationen på grund av okontrollerade genetiska faktorer som segregerade i dessa populationer förvirrade forskarnas förmåga att tolka sina resultat. Som ett resultat började utredarna från CC Little och kollegor 2: s banbrytande arbete att utveckla inavlade musstammar för att eliminera okontrollerad ärvlig variation, och detta resulterade i den utspädda brown albino (DBA) stam 2, som var den första inavlade musstammen . Strax därefter utvecklades ytterligare stammar av LC Strong och kollegor 3 .

Därefter började utredare att använda de framväxande inavlade stammarna i kemisk karcinogenes och experiment med genetisk kartläggning för att fastställa den multigeniska karaktären hos cancerkänslighet 4 . Eftersom mycket av detta arbete utfördes före tillkomsten av molekylärbiologi, användes samsegregeringen av fenotyper av intresse med synliga markörer, såsom albinobeläggningsmutationen, för att kartlägga de första generna för cancerkänslighet. På grundval av resultat som erhållits med hjälp av dessa strategier, insåg utredare inte bara att olika genetiska bakgrunder visade signifikant olika känsligheter för cancer, men de kunde också börja uppskatta antalet känslighetsgener och tilldela dem till kopplingsgrupper 5 .

Dessa strategier, som fokuserade på ärvda faktorer av cancerkänslighet, omfattade mycket av muscancermodellering under de första 60–70 åren av det tjugonde århundradet. Med utvecklingen av rekombinant DNA-teknik fanns det en insikt att cancer kan samla somatiska mutationer av endogena gener, och förmågan att manipulera och konstruera musgenomet radikalt förändrade sättet att modellera muscancer. I stället för att titta på hur befolkningsdynamiken resulterar i förändringar i cancerincidens är fokus nu på molekylära mekanismer och modellering av enskilda mutationer. Även om genetiskt konstruerade mus (GEM) -modeller (till exempel transgena och knockout-modeller) har varit oerhört värdefulla för att ge enorma framsteg i vår förståelse av cancer molekyläretiologi, har de kommit till ett pris. Ironiskt nog, med tanke på anledningen till att de ursprungligen genererades var att modellera mänsklig cancerutveckling, inavlade GEM-modeller representerar i bästa fall enskilda individer i den mänskliga befolkningen. Således är det svårt att framgångsrikt översätta information som samlas in från inavlade musmodeller tillbaka till mänskliga populationer.

"Ärvt polymorfism kan ha djupa effekter på experimentella resultat i djurmodellstudier."

Därför är syftet med denna åsiktsartikel att granska behovet av att integrera polymorfismbaserad befolkningsdiversitet i vår analys av GEM-cancermodeller. Ärvt polymorfism kan ha djupgående effekter på experimentella resultat i djurmodellstudier. Det är alltså viktigt att känna igen dessa potentiella förvirringar och på lämpligt sätt utforma experiment för att redovisa eventuella oväntade effekter. Ärvt polymorfism är inte bara ett experimentellt problem, utan det kan också ge värdefull insikt om biologiska mekanismer. Att införliva denna aspekt av biologi i forskningsportföljen för det genomsnittliga cancerforskningslaboratoriet skulle därför vara ett viktigt steg mot att förbättra det prognostiska värdet för musmodeller.

Problem med polymorfismer

Ett undervärderat problem med GEM-modeller är den okända igeninföringen av polymorfismer i den experimentella blandningen. Standardförfarandet för att generera GEM-modeller är att konstruera de önskade genetiska förändringarna i embryonala stamceller (ESC: er) och sedan införa de konstruerade förändringarna i groddlinjen via chimaera, med överföring övervakad genom utsträckning till andra stammar som har olika pälsfärger 6 (Figur 1). Denna strategi kan potentiellt resultera i djur som har en odefinierad, blandad genetisk bakgrund, som alltid kommer att öka den genetiska variationen eller till och med kan förändra fenotypen av intresse. Den införda variationen resulterar inte nödvändigtvis i subtila fenotypiska förändringar. Ett exempel är räddningen av den embryonala letala epidermala tillväxtfaktorreceptorn ( Egfr ) -nullmutationen. På en CF-1-utbredd bakgrund dör Egfr-homozygota mutantembryon runt implantation. Emellertid överlever embryon på inlagd stam av 129 / Sv-stam fram till mitten av graviditeten, och när de är på ALR / LtJ-bakgrund överlever Egfr-homozygota mutanter fram till födseln och kan leva så länge som 3 veckor efter födseln 7 . Om inte odefinierade segregerande polymorfismer föds upp av GEM-modeller kommer variationen att fortsätta att vara ett förvirrande problem. Ett annat potentiellt exempel på detta problem identifierades genom en transgenbaserad studie av p53-arginin till serinpunktsmutation som ses i aflatoxinassocierat hepatocellulärt karcinom (HCC). Analys av aflatoxininducerad HCC-känslighet hos möss som uttrycker det mutanta p53-proteinet i en blandad C57BL / 6 och DBA / 2J-bakgrund ledde till slutsatsen att denna punktmutation förstärkte den karcinogena effekten av aflatoxin 8 . Det som inte beaktades var att DBA / 2J-genomet i sig är mer känsligt än C57BL / 6-genomet för aflatoxininducerad karcinogenes, potentiellt på grund av polymorfa skillnader i xenobiotisk-metaboliserande enzymer 9 .

Den chimära grundmusen, efter injektion av albinoembryonala stamceller (ESC) i en C57BL / 6-mottagarblastocyst, visas längst upp till höger i figuren. Gränsöverföring av den konstruerade kromosomen (representerad av vertikala rektanglar) uppnås genom avel av den chimära grundaren med en mus som har en annan pälsfärg. Andelarna av genomet från ESC-donatorstammen och mottagarstammarna avbildas av cirklarna under kromosomrektanglarna. Eftersom albinism är recessiv korsas F1-avkommet tillbaka till en albinosmus. Förekomsten av albino-möss i den andra generationen (F2) indikerar en framgångsrik gränsöverföring av ESC-genomet (visas i den streckade rutan). Observera att kappfärgmutationen vanligtvis inte är kopplad till det konstruerade locus och därför kommer kappfärgmutationen att skilja sig oberoende i avkomman. Dessa möss kommer inte bara att bära det konstruerade lokuset (indikerat av asterisken) utan också 25% av det svarta genomet. Upprepad korsning av det konstruerade lokuset tillbaka till den svarta musstammen resulterar i ett kongeniskt djur som är homozygot svart för hela genomet förutom regionen som omger platsen av intresse. Upprepade bror-syster parar sig för att bära konstruktionen av intresse homozygot, utan att först generera kongener, kan resultera i nya inavlade (rekombinanta kongen) stammar som är sammansättningar av ESC-givaren och mottagargenomen.

Bild i full storlek

Att inte kontrollera bakgrunden leder till vanliga missanpassningar av GEM-modeller. Undersökare sprider ofta modeller som genereras efter överföringstester för pälsfärgning utan upprepad backcrossing till en befintlig inavlad stam, vilket resulterar i generering av delvis inavlade stammar. För modeller som kan bäras som homozygoter är det möjligt att utveckla en ny stam som är en slumpmässig blandning av de ursprungliga stamfamiljstammarna och utan en experimentell kontroll (Fig. 1). I denna situation ger fenotypning av alla kullkamrater en viss nivå av experimentell kontroll. Eftersom genotyperna för både de experimentella och kontrollkullkamraterna inte är stabila, kan genotyper och fenotyper förändras över tid, vilket förhindrar otvetydig tolkning mellan sekventiella experiment. Nya gen-geninteraktioner inom den härledda GEM-stammen kan leda till en annan baslinjefysiologi jämfört med endera av stamfamiljen. Detta problem kan förvärras när man kombinerar två GEM-modeller med dåligt definierade bakgrunder. Således skulle resultat erhållna genom att jämföra GEM-modeller på okontrollerad bakgrund med förfäderna vara tvetydiga, eftersom det kanske inte är klart om den fenotypiska variationen beror på den genetiska bakgrunden, de konstruerade generna, polymorfismer i givar-DNA som flankerar de konstruerade generna, eller en kombination av alla dessa.

För att minska detta problem, leverantörer som The Jackson Laboratory backcross GEM-modeller på en enda genetisk bakgrund. Detta resulterar i en kongenisk stam i vilken ett enda subkromosomalt fragment av en givarstam ersätts med samma intervall i en annan inavlad mottagarstam (fig. 1). Dessa kongeniska stammar innehåller vanligtvis ett segment av ESC-givargenomet som omger den konstruerade förändringen på en C57BL / 6J-bakgrund. Även om detta kraftigt minskar den potentiella förvirrande effekten av bakgrundspolymorfism, eliminerar den inte helt. Därför bör lämplig omsorg iakttas vid användning och tolkning av GEM-modeller, särskilt när man kombinerar olika konstruerade gener genom avel. För korrekt tolkning av resultaten, bör alla genotypklasser - och i synnerhet bakgrundsmatchade kontroller - sparas och fenotypas för att på ett exakt sätt utvärdera alla fenotypvariationer som kan bero på de konstruerade generna jämfört med okänd och oförutsedd variation som beror på genetisk bakgrund .

Det potentiella löfte om polymorfismer

Spännande, polymorfismer i GEM-modeller är inte bara experimentella förvirringar. Genetisk variation representerar också en möjlighet att bättre förstå den komplexa fysiologin som är förknippad med cellbalans och neoplastisk transformation. Som framgår av ofullständig penetration av bröstcancer i BRCA1- och BRCA2- mutationsbärare 10, kan polymorfa varianter i andra gener ha stora effekter på tumörincidens och biologi även hos patienter med konstitutionella mutationer i viktiga tumörundertryckande gener. Djupföljande tekniker identifierar för närvarande många somatiskt förändrade gener för cancerförare. Identifiering och karaktärisering av ärvda cancermodifierande gener kan därför vara ett värdefullt komplement, vilket ger viktig information om hur celler och organismer har utvecklats för att försöka förebygga cancer. Även om polymorfa gener i sig inte identifieras, kan utforska konstruktionen av biologiska nätverk som är baserade på ärvt, snarare än somatisk, mångfald ge viktig information om molekylära och cellulära processer som är förknippade med sjukdomens initiering och progression 11 . Eftersom cancermodifierande genetiska nätverk kan påverka mekanismer som inte är direkt associerade med förarmutationer kan dessa nätverk vara mer mottagliga för farmakologisk manipulation än de permanent muterade onkogena generna.

Förändringen i musmodellering från ärftlig till somatisk genetik är lätt att förstå, eftersom den främst har drivits av tekniska förändringar. Den snabba utvecklingen av strategier för att identifiera somatiskt förändrade gener har överträffat vår förmåga att identifiera naturligt förekommande varianter som modifierar fenotyper av intresse. Exempelvis begränsas förmågan att massivt parallell sekvensering med hög genomströmning att identifiera potentiella cancerförarens mutationer främst av förvärv av tillräckligt högkvalitativa prover för analys. På liknande sätt har förbättringar av genetisk kartläggningsförmåga och teknik resulterat i upptäckt av hundratals modifierings- eller känslighetsplatser hos båda mössen (Mouse Genome Informatics; se Ytterligare information) (ruta 1) och människor 12, 13, 14 . Svårigheten har inte identifierat närvaron av dessa modifieringsplatser utan snarare identifierat och validerat exakt vilka gener som är ansvariga för att modulera fenotypen av intresse. Till skillnad från tumorsuppressorer och onkogener som har en i princip digital fenotyp - det vill säga tumör eller ingen tumör - har polymorfa gener en analog utgång. Således finns det betydligt fler hinder för identifiering och validering av dessa genetiska faktorer än för somatiskt förändrade gener.

  • Origins of Inbred Mice 3 finns tillgänglig online från Mouse Genome Informatics (MGI) webbplats (se Ytterligare information). Denna webbplats underhålls av The Jackson Laboratory och integrerar tillgång till flera databaser som tillhandahåller genetiska, genomiska och biologiska data om laboratoriemusen för att hjälpa till att använda den som modell för mänskliga sjukdomar.

  • Mouse Tumor Biology Database är en del av MGI-databasen. Den integrerar data om tumörfrekvens, förekomst, genetik och patologi hos möss för att stödja användningen av musen som cancermodell.

  • Mouse Phenome-databasen underhålls också av The Jackson Laboratory och innehåller data om stamkarakterisering (fenotyp och genotyp) för laboratoriemusen för att underlätta translationell forskning.

  • Databasen för elektronisk modellinformation, kommunikation och utbildning (eMICE) upprätthålls av US National Cancer Institute och ger information om en mängd olika djurmodeller av cancer, inklusive möss.

  • Webbplatsen Collaborative Cross (CC) Status innehåller information om CC-projektets nuvarande status.

  • Webbsidan för rekombinant inavlade (RI) -stammar innehåller information om tillgängliga RI-paneler.

Trots dessa utmaningar har avsevärda framsteg gjorts för att identifiera gener med låg penetransmodifiering. Polymorfa gener som påverkar fenotyper (modifierare) har identifierats i ett antal musmodeller av neoplasi. Den första identifierande modifieraren var i Apc min- modellen för dominerande familjeadenomatös polypos. Modifieraren, känd som modifierare av Min1 ( Mom1 ), detekterades först genom en reduktion av tarmadenom när det C57BL / 6-baserade Apc min- djuret uppföddes med antingen AKR / J eller MA / MyJ inavlade stammar 15 . Efterföljande studier visade att modifieraren var en polymorfism i genen som kodar sekretorisk typ II-fosfolipas A2 (PLA2G2A) 16 . Modifierare har också identifierats från kemiska karcinogenesskärmar. Undersökare har utnyttjat de inneboende skillnaderna i karcinogenkänslighet hos olika musstammar och underarter för att kartlägga och därefter klona en polymorf variant av aurora kinase A ( AURKA ) genen som fungerar som en cancerkänslighetsgen i både möss och människor 17 . Införlivandet av GEM-modeller i polymorfismskärmar tillåter undersökning av speciella vägar eller bearbetning med användning av musstammar valda för eller konstruerade för att uttrycka en fenotyp av intresse. Till exempel har gener och loci identifierats som modifierar latensen 5, 6, tillväxt 7 och metastaserande progression 18 av transgen-inducerade tumörer. På liknande sätt har modifieringslokaler identifierats med användning av genteknik för att modellera effekterna av ärftlig polymorfism på tumörundertryckningsbiologi 19 . Epidemiologiundersökningar för några av musens känslighetsgener med låg penetrans antyder liknande roller vid mänsklig sjukdom 17, 20, 21 .

GEM-modellerna har flera attraktiva funktioner för användning i skärmar för ärvda varianter som modifierar fenotyper av intresse. Först representerar de specifika mutationshändelser och tumortyper. För det andra kan skärmar utföras i kontrollerade miljöer för att minska det experimentella "bruset" som inte kan kontrolleras eller till och med helt beskrivs i mänskliga populationer. För det tredje är skärmarna ganska snabba på grund av musens korta livslängd. För det fjärde kan mottaglighetsplatser identifieras med relativt små provstorlekar jämfört med stora sammansättningsstudier av flera institutioner, vid bredden av människor, eftersom befolkningens släkt och avelshistoria är känd. Eftersom uppfödningsstrukturen och miljön hos försökspersonerna kan kontrolleras kräver dessutom musgenetiska skärmar vanligtvis många färre individer än studier av människa för att uppnå betydande resultat. Till sist, till skillnad från epidemiologistudier, är det möjligt att direkt validera vilken gen som helst i musen genom att generera nya GEM-modeller för att testa rollen för specifika gener i fenotypen av intresse.

Utnyttja polymorfismer

För att fullt ut kunna utnyttja den ärvda polymorfismens potential är det nödvändigt att snabbt och effektivt identifiera varianter av intresse. Som nämnts ovan har ett antal strategier utvecklats för att uppnå detta mål (se till exempel ref. 22, 23, 24). På grund av rymdbegränsningar är avsikten med denna artikel inte att göra en omfattande granskning av de relativa styrkorna och svagheterna i dessa tillvägagångssätt. I stället fokuserar man på en ganska ny resurs som kan anpassas för användning av icke-genetikern, inte bara för att utföra populationsstudier på sina favoritmusmodeller, utan också för att enkelt integrera sina resultat med oberoende studier från andra laboratorier.

Ett sätt att snabbt och effektivt identifiera varianter av intresse skulle vara för enskilda utredare att utföra befolkningsanalysen och genetisk kartläggning med hjälp av en gemensam genetisk kartläggningsresurs, baserad på en rekombinant inavlat (RI) -panel. RI-paneler utvecklas från tvärställningar av etablerade stammar 25 (fig. 2a). F1-avkommor från stamfäderstammar föds sedan upp av strikt bror-syster parning i 20 eller fler generationer för att ge nya subliner som är genetiska blandningar av de ursprungliga föräldrarna 25 . Om tillräckligt antal subliner genereras, kan ärftliga drag som skiljer sig mellan stamfamiljstammarna enkelt kartläggas genom att screena egenskaperna över sublinerna och jämföra fenotypen med segregeringen av föräldragenomen. Det är viktigt att underpartierna är inavlade, behöver genotypning bara utföras en gång. Därefter kan alla ytterligare egenskaper kartläggas genom att helt enkelt använda den befintliga genetiska kartläggningsinformationen. Dessutom kan flera djur med identisk genotyp screenas. För fenotyper med väsentlig variation på grund av slumpmässiga eller okontrollerbara faktorer möjliggör förmågan att fenotypa flera djur av samma genotyp en mer exakt mätning av påverkan av genotyp kontra slumpmässig fluktuering på en komplex egenskap, vilket förbättrar genetisk kartläggning och upplösning. Eftersom RI-panelerna är inavlade representerar de dessutom en stabil källa för identiska segregerande genotyper. I standard genetiska kartläggningspaneler som är baserade på intercross- eller backcross-strategier är varje djur genetiskt unikt och kan därför endast användas för att studera en enda fenotyp. Däremot är RI-paneler, som är baserade på paneler av inavlade stammar, en oändlig källa av identiska djur som segregerar olika segment av de ursprungliga donatorgenerna. Denna funktion tillåter i åtminstone vissa fall möjligheten för flera utredare med liknande experimentella konstruktioner att analysera och integrera de genetiska skärmarna på en enda genetisk kartläggningspanel. Vidare ger RI-linjernas inavlade natur en odödlig, nästan obegränsad vävnadsresurs, som underlättar införlivandet av nya analyser med historiska data när nya tekniker utvecklas.

a | En parningsstrategi för generering av en standardrekombinant inavlat (RI) -panel visas. Kromosomerna hos moderstammen avbildas av de gula ovalerna. Fädernas stamkromosomer visas i svart. Mitokondriella genom avbildas av cirklar (som är märkta M). De resulterande RI-panelsubstranserna är inavlade chimaärer av de ursprungliga två förälderstammarna, såsom indikeras längst ner i figuren. RI-paneler består vanligtvis av 13–75 undergränser (se webbplatsen för rekombinanta inavlade stammar (se ytterligare information)) (ruta 1). b | Den åtta-vägs avelsdesignen för Collaborative Cross (CC) indikeras; ett exempel på trattdesignen visas här. Ytterligare kanaler genereras genom att förändra placeringen av förälderstammarna längst upp i tratten. Genomen för var och en av de åtta stamfamiljstammarna indikeras med färgade rutor. Trattdesignen innehåller alla åtta genom slumpmässigt tills uppfödningen börjar efter G2: F1-generationen. CC: s ultimata mål är att generera mer än 100 underländer. CC: s nuvarande status kan hittas på webbplatsen Collaborative Cross Status (se Ytterligare information).

Bild i full storlek

Dessa fördelar var basen för den senaste utvecklingen av en ny RI-panel som kallas Collaborative Cross (CC) 26 (se webbplatsen Collaborative Cross Status; se ytterligare information) (Ruta 1; Fig. 2b). CC-referenspanelen byggdes på denna grund som ett lättanvänt populationsgenetikverktyg. För att bättre modellera den mångfald som observeras hos människor, genereras CC från åtta stamfårmusstammar, inklusive tre vilda härledda stammar. Ett slumpmässigt avelsschema och ett mål att generera en panel med hundratals subliner i kombination med beräkningsstrategier för att identifiera segregerande haplotyper tillåter teoretiskt kartläggning till megabasnivå. Denna upplösningsnivå, i kombination med sekvensering av helgenom av de åtta stamfamiljestammarna och andra systembiologiska verktyg, möjliggör snabb identifiering av kandidatgener för validering. CC RI-panelen utformades således på många sätt för att minska mycket av de tråkiga och dyra stegen för att uppnå högupplösta kartläggningar genom konventionell backcross- eller intercross-analys, i ett format som lätt kan användas av utredare utan omfattande erfarenhet av meiotisk genetik .

Användningen av denna resurs skulle vara ganska enkel. För cancermodeller med en dominerande fenotyp, såsom transgena modeller och vissa knockout-modeller, skulle undersökare undersöka populationens mångfald genom att helt enkelt generera F1-avkommor mellan deras modeller och några eller alla CC-linjer (Fig. 3a). Eftersom 50% av kromosomerna från F1-korset kommer från GEM-modellen, skulle alla loci som skulle modifiera den normala GEM-modellfenotypen tillskrivas DNA från RI-stammen. Således kan identifieringen av modifieringslokaler utföras genom att jämföra fenotyperna för alla utkorsningar från GEM-modeller korsade med RI-subliner med de tidigare kända RI-genotyperna. I våra händer, med hjälp av en av de ursprungliga RI-panelerna 27, har denna strategi väsentligen bidragit till identifiering av metastasrelaterade känslighetsgener 18, 28, och har också varit basen för ytterligare systemgenetiska analyser 20, 29, 30 .

a | En dominerande transgen eller haploinsufficient genetiskt manipulerad mus (GEM) strategi visas. Genetiskt konstruerade loci indikeras av asteriskerna. GEM-modeller är uppfödda med de individuella Collaborative Cross (CC) linjerna och fenotypade. Modifieringsgener identifieras genom att jämföra fenotyperna för varje F1 med de kända haplotyperna för varje CC-linje. b | En parningsstrategi för recessiva GEM-modeller visas. GEM-modellen är uppfödd med CC-linjer för att generera F1-djur, som sedan korsas (vänster) eller backcrossed (höger) med GEM-modellen för att producera homozygota knockout-modeller. På grund av segregeringen av CC-genomet i dessa djur är en liten population fenotypad för att generera ett median fenotypvärde för den populationen, som är baserad på både den segregerande bakgrunden och den konstruerade platsen för varje CC-linje. c | Genetisk kartläggning för recessiva GEM-modeller visas. Varje CC-GEM-modellkors som produceras skulle resultera i en population med en fördelning av den aktuella fenotypen. Medianfenotypiskt värde för varje CC-GEM-kors skulle emellertid troligtvis vara annorlunda beroende på komplementet till modifierare införda av varje CC-linje. Dessa medianvärden för varje kors kan sedan användas som en metofenotyp för att kartlägga modifierare som påverkade medianfenotypvärdet genom jämförelse med CC-föräldragenotyper. Ingen ytterligare genotypning krävs för detta. Ytterligare länkinformation kan erhållas genom genotypning av vilken som helst av CC-GEM-korsarna för att ytterligare kartlägga och / eller förfina modifierare som finns i någon specifik CC-sublin av intresse.

Bild i full storlek

För GEM-modeller som kräver homozygositet för att generera en cancerfenotyp är situationen något mer komplex. Utredarna skulle behöva generera F1-hybrider med flera CC-linjer och sedan korsa F1-avkomman eller backa dem med GEM-föräldraden. Den resulterande intercross F2 eller backcross N2 avkomman skulle visa en ny distribution av fenotypen för varje GEM-CC sublinkombination på grund av segregeringen av CC-genomet. Medianfenotypvärdet från varje GEM-CC sublint kors kunde bestämmas, och detta värde användes som en 'meta'-fenotyp (fig. 3b) för kartläggning med användning av de kända CC-föräldragenotyperna för att identifiera loci som förändrar den medianfenotypen över CC panel (Fig. 3c). Ytterligare komplementär länkinformation kan också erhållas genom att genomföra genotypning med hög densitet av intressanta GEM-CC-sublina kombinationer för att kartlägga enskilda modifierare som finns i ett speciellt GEM-CC-par (fig. 3c).

Kostnaderna för att förstå hur underliggande polymorfism kan påverka tolkningen av GEM-experiment för den genomsnittliga utredaren skulle därför begränsas till djuravel och bostadskostnader. Även om det inte är väsentliga utgifter, kan information som samlas in från dessa experiment leda tid, ansträngning och resurser mot vägar till forskning som är mer representativa för den mänskliga befolkningen snarare än till experimentella system som endast representerar en liten del av den mänskliga cancerpopulationen. Vidare kan belysa variationen i cancer som kodas av ärftlig polymorfism avslöja oväntade insikter och sammankopplingar som kan utnyttjas kliniskt för att förhindra eller behandla neoplastisk sjukdom.

Slutsatser

Sammanfattningsvis, när cancerforskningen och onkologinsamhällena fortsätter mot behandling som bygger på en individs unika egenskaper, måste alla faktorer som påverkar tumörbiologi beaktas. Teknologi och beräkningsmöjligheter har kommit fram till den punkt där systemomfattande interaktioner kan konstrueras och undersökas. Våra musmodeller av cancer måste helt omfamna denna komplexitet genom att återinförande av befolkningsdiversitet i cancermodellering snarare än att förlita sig på enstaka variabla system som är baserade på inavlade stammar. Att integrera effekten av ärftlig polymorfism med den somatiska mutationen bör inte bara bättre informera oss om vem som är mottagliga för cancer, utan bör också hjälpa till exempel att identifiera patienter som är mottagliga för specifika läkemedletoxiciteter, vilka behandlingar som kan vara mest effektiva i en viss individ och vilka individer som har tumörer som mest troligt kommer att utvecklas. Precis som polymorfism gör var och en av oss unika individer, genom att vara medvetna om och utnyttja, kommer befolkningsdiversiteten att förbättra vår förmåga att mer exakt modellera cancer i djurens system för att förbättra cancerresultaten.

Relaterade länkar

VIDARE INFORMATION

  • Kent W. Jagers hemsida
  • Collaborative Cross (CC) Status
  • Elektroniska modeller Information, kommunikation och utbildning
  • Mouse Genome Informatics
  • Musfenomendatabas
  • Mouse Tumor Biology Database
  • Ursprung av inavlade möss
  • Rekombinanta inavlade (RI) -stammar