En metaanalys av slumpmässiga studier av telmisartan kontra losartan för reduktion av ambulant blodtryck | hypertoni forskning

En metaanalys av slumpmässiga studier av telmisartan kontra losartan för reduktion av ambulant blodtryck | hypertoni forskning

Anonim

ämnen

  • Kliniska tester
  • Drogterapi
  • hypertension

Abstrakt

En tidigare metaanalys av några randomiserade kontrollerade studier (RCT) tyder på en signifikant minskning av ambulant blodtryck (BP) med telmisartan jämfört med losartan monoterapi. Vi utförde en uppdaterad metaanalys av RCT för telmisartan kontra losartanbehandling för reduktion av ambulant BP hos patienter med hypertoni. MEDLINE, EMBASE och Cochrane Central Register of Controlled Trials sökte till och med juli 2012 med hjälp av PubMed och OVID. Kvalificerade studier var RCT: er av telmisartan kontra valsartanbehandling som inkluderade individer med högt blodtryck och rapporterade ambulerande BP som resultat. För varje studie användes data angående förändringar från baslinjen i ambulerande (24 timmar, sista 6 timmar, morgon, dagtid och nattetid) BP i både telmisartan- och losartan-grupperna för att generera medelskillnader (MD) och 95% konfidensintervall (CI) . Av 34 potentiellt relevanta artiklar som initialt screenades identifierades och inkluderade 9 rapporter om RCT: er som registrerade totalt 2409 patienter med hypertoni. Samlad analys antydde signifikanta reduktioner i hela 24 timmar (MD för systoliskt / diastoliskt BP, –2, 09 / –1, 57 mm Hg; 95% Cl, –3, 39 / –2, 32 till –0, 79 / –0, 82 mm Hg), sista 6 timmar (–2, 96 / –2, 15 mm Hg; –3, 80 / –2, 72 till –2, 13 / –1, 59 mm Hg), morgon (–2, 71 / –2, 37 mm Hg; –3, 73 / –3, 33 till –1, 69 / –1, 41 mm Hg), dagtid (–1.74 / –1.73 mm Hg; –3.27 / –2.84 till –0.20 / –0.62 mm Hg) och natten BP (–2.70 / –2.08 mm Hg; –4.07 / –3.24 till –1.33 / –0.92 mm Hg) bland patienter randomiserade till telmisartan kontra losartanbehandling. Sammanfattningsvis tycks telmisartanbehandling minska ambulant BP mer än losartanbehandling hos patienter med hypertoni.

Introduktion

I de senaste rekommendationerna (2011) (uppdatering av de kliniska riktlinjerna 2004 och 2006) från NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) om hantering av hypertoni bör en ambulant blodtryck (BP) -övervakning användas för att bekräfta diagnosen för högt blodtryck om kliniken BP är 140/90 mm Hg eller högre. Vidare, för personer som identifierats ha en "vit pälseffekt" (det vill säga en avvikelse på mer än 20/10 mm Hg mellan klinik och genomsnittlig ambulant BP (eller genomsnittlig hem-BP) mätning vid diagnostiden), ambulerande ( eller hemma) BP-övervakning som komplement till kliniska BP-mätningar bör övervägas för att övervaka svaret på antihypertensiv behandling med livsstilsmodifiering eller läkemedel. 1 Telmisartan är den längst verkande angiotensin II typ 1-receptorblockeraren som för närvarande finns, och dess genomsnittliga eliminationshalveringstid är ungefär 24 timmar hos patienter med mild till måttlig hypertoni som får 20 till 160 mg per dag telmisartan i 4 veckor. 2 Telmisartan kan således förväntas minska ambulant BP mer än de andra angiotensin II-typ 1-receptorblockerarna. En tidigare metaanalys 3 antyder faktiskt en signifikant minskning av ambulant BP med telmisartan jämfört med losartan (klassificerad som kortare verkande) monoterapi. Resultaten baserades dock på data sammanslagna från några få randomiserade kontrollerade studier (RCT). Därför förblir den lämpliga rollen för telmisartan jämfört med losartanbehandling på ambulant BP i den hypertensiva populationen oklar. Vi utförde en uppdaterad metaanalys av RCT för telmisartan kontra losartanbehandling för reduktion av ambulant BP hos patienter med hypertoni.

metoder

Sökstrategi

Alla RCT: er av telmisartan kontra losartan-terapi som anmälde patienter med hypertoni och rapportera ambulerande BP identifierades med hjälp av en söknivå på två nivåer. Först sökades databaser av allmän domän inklusive MEDLINE, EMBASE och Cochrane Central Register of Controlled Trials med webbaserade sökmotorer (PubMed, OVID). För det andra identifierades relevanta studier genom en manuell sökning av sekundära källor inklusive referenser till ursprungligen identifierade artiklar och en sökning av recensioner och kommentarer. Alla referenser laddades ner för konsolidering, eliminering av duplikat och ytterligare analys. Databaserna sökades fram till juli 2012. Nyckelord inkluderade ambulerande , 24 timmar eller 24 timmar ; telmisartan ; losartan ; randomiserad , randomiserad , slumpmässig eller randomisering .

Studieval och abstraktion av data

Studier som beaktades för inkludering uppfyllde följande kriterier: designen var en RCT (inklusive en kvasi-randomiserad crossover-designstudie); studiepopulationen var patienter med hypertoni; patienter tilldelades slumpmässigt till telmisartan kontra losartanbehandling (inte bara monoterapi utan också kombinationsterapi); de viktigaste resultaten inkluderade ambulerande BP; och resultaten publicerades i engelskspråkiga peer-review-tidskrifter. Data angående detaljerade inkluderingskriterier, behandlingens varaktighet, förändringar från baslinjen till slutlig ambulerande BP abstraherades (som tillgängliga) från varje enskild studie.

Statistisk analys

Vi genomförde en metaanalys av sammanfattande statistik från de enskilda försöken eftersom detaljerade, patientnivåuppgifter inte var tillgängliga för alla studier. För varje studie användes data beträffande förändringar från baslinjen i ambulerande (24 timmar, sista 6 timmar, morgon, dagtid och nattetid som definierats av författarna till varje enskild studie) BP i både telmisartan- och losartan-grupperna för att generera medelskillnader (MD: er) ) och 95% konfidensintervall (CI). När en MD själva av BP-förändringar i de två grupperna rapporterades extraherade vi den direkt med dess 95% CI. Saknade standardavvikelser tillfördes enligt Cochrane Handbook. 4 Studiespecifika uppskattningar kombinerades i slumpeffektsmodellen för dess konservativa sammanfattande uppskattning och inkluderade både mellan och inom studievariansen. Alla analyser genomfördes med hjälp av Review Manager version 5.1 (Nordic Cochrane Center, Köpenhamn, Danmark).

Resultat

Av 34 potentiellt relevanta artiklar som visades inledningsvis uteslutte vi 9 icke-originalartiklar, 13 irrelevanta designstudier och 3 duplikatpublikationer. Nio rapporter om stödberättigade RCT: er 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 av telmisartan kontra losartanterapi som registrerade totalt 2409 patienter med högt blodtryck och rapporterade ambulerande BP identifierades och inkluderades (tabell 1). Av dessa studier gav sex studier data om effektiviteten för jämförelsen mellan telmisartan och losartan vid monoterapi, 5, 6, 8, 9, 12, 13 och tre studier jämförde dessa två medel i kombination med fast dos med 12, 5 mg hydroklortiazid. 7, 10, 11 Metodisk kvalitet på försöken med användning av poängsystemet utvecklat av Jadad et al. 14 och biverkningar sammanfattas i tabellerna 2 respektive 3.

Full storlek bord

Full storlek bord

Full storlek bord

Samlad analys visade en statistiskt signifikant reduktion i förändringar (från baslinje till slutlig) för hela 24 timmar (MD för systoliskt BP, –2, 09 mm Hg; 95% Cl, –3, 39 till –0, 79 mm Hg; P för effekt = 0, 002; P för heterogenitet <0, 0001; Figur 1a; MD för diastolisk BP, –1, 57 mm Hg; 95% Cl, –2, 32 till –0, 82 mm Hg; P för effekt <0, 0001; P för heterogenitet = 0, 004; Figur 1b), sista 6- h (MD för systoliskt BP, –2, 96 mm Hg; 95% Cl, –3, 80 till –2, 13 mm Hg; P för effekt <0, 00001; P för heterogenitet = 0, 69; Figur 2a; MD för diastolisk BP, –2, 15 mm Hg; 95 % Cl, –2, 72 till –1, 59 mm Hg; P för effekt <0, 00001; P för heterogenitet = 0, 61; Figur 2b), morgon (MD för systolisk BP, –2, 71 mm Hg; 95% Cl, –3, 73 till –1.69 mm Hg ; P för effekt <0, 00001; P för heterogenitet = 0, 39; Figur 3a; MD för diastolisk BP, –2, 37 mm Hg; 95% Cl, –3, 33 till –1, 41 mm Hg; P för effekt <0, 00001; P för heterogenitet = 0, 15; Figur 3b), dagtid (MD för systoliskt BP, -1, 74 mm Hg; 95% Cl, –3, 27 till –0, 20 mm Hg; P för effekt = 0, 03; P för heterogenitet <0, 00001; Figur 4a; MD för diastoliskt BP, -1, 73 mm Hg; 95% Cl, –2, 84 till –0, 62 mm Hg; P för effekt = 0, 002; P för heterogenitet <0, 00001; Figur 4b) och natten BP (MD för systolisk BP, –2, 70 mm Hg; 95% Cl, –4, 07 till –1, 33 mm Hg; P för effekt = 0, 0001; P för heterogenitet = 0, 0003; Figur 5a; MD för diastolisk BP, - 2, 08 mm Hg; 95% Cl, –3, 24 till –0, 92 mm Hg; P för effekt = 0, 0004; P för heterogenitet <0, 00001; Figur 5b) med telmisartan relativt losartan.

Skogsdiagram av systoliskt ( a ) och diastoliskt ( b ) blodtryck 24 timmar bland patienter med hypertoni randomiserat till telmisartan kontra losartanbehandling. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

Skogsdiagram över den sista 6-timmars systoliska ( a ) och diastoliska ( b ) blodtrycket bland patienter med hypertoni randomiserad till telmisartan kontra losartanbehandling. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

Skogsdiagram för systolisk morgon ( a ) och diastolisk ( b ) blodtryck bland patienter med hypertoni randomiserad till telmisartan kontra losartanbehandling. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

Skogsdiagram över systoliskt ( a ) och diastoliskt ( b ) blodtryck på dagtid bland patienter med hypertoni som randomiserats till telmisartan kontra losartanbehandling. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

Skogsdiagram av systolisk natt a ) och diastoliskt ( b ) blodtryck bland patienter med hypertoni randomiserad till telmisartan kontra losartanbehandling. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

För att bedöma effekterna av kvalitativ heterogenitet i försöksdesign och patientval på den uppskattade effektuppskattningen, utförde vi flera känslighetsanalyser för 24-timmars BP. Först uteslutte vi tre kvasi-randomiserade crossover-designstudier; 6, 9, 10 som kombinerar de återstående studierna genererade ett förstärkt och fortfarande statistiskt signifikant resultat som gynnade telmisartan jämfört med losartanterapi för 24 timmar BP (MD för systolisk BP, –2, 49 mm Hg; 95% Cl, –3, 39 till –1, 58 mm Hg; P <0, 00001; MD för diastoliskt BP, -1, 96 mm Hg; 95% Cl, –2, 64 till –1, 28 mm Hg; P <0, 00001) utan statistiskt signifikant heterogenitet ( P = 0, 23 för systolisk BP; P = 0, 09 för diastolisk BP) . För det andra uteslutte vi tre studier med låg kvalitet (0 eller 1). 9, 10, 11 Utan dem fanns det fortfarande en statistiskt signifikant fördel för telmisartanbehandling jämfört med losartanterapi under 24 timmar BP i sammansatt analys av de återstående studierna (MD för systolisk BP, –2, 14 mm Hg; 95% CI, –3, 84 till –0, 45 mm Hg; P = 0, 01; MD för diastolisk BP, -1, 66 mm Hg; 95% Cl, –2, 56 till –0, 75 mm Hg; P = 0, 0003) med fortfarande statistiskt signifikant heterogenitet ( P = 0, 0001 för systolisk BP; P = 0, 009 för diastolisk BP). Vår ytterligare sökning identifierade fyra RCT 15, 16, 17, 18 av telmisartan kontra valsartan terapi för minskning av ambulerande BP. Inklusive dessa valsartan-kontrollstudier i den primära metaanalysen genererade ett försvagat och fortfarande statistiskt signifikant resultat som gynnade telmisartan över behandling med losartan eller valsartan för 24 timmar BP (MD för systolisk BP, -1, 73 mm Hg; 95% CI, –2, 94 till –0, 52 mm Hg; P för effekt = 0, 005, P för heterogenitet <0, 00001; Figur 6a; MD för diastolisk BP, –1, 13 mm Hg; 95% Cl, −2, 09 till −0, 17 mm Hg; P för effekt = 0, 02, P för heterogenitet <0, 00001; figur 6b).

Skogsdiagram av systoliskt ( a ) och diastoliskt ( b ) blodtryck 24 timmar bland patienter med hypertoni randomiserat till telmisartan kontra behandling med losartan eller valsartan. CI, konfidensintervall; IV, omvänd varians. En fullfärgsversion av denna siffra finns tillgänglig i tidskriften Hypertension Research online.

Bild i full storlek

Diskussion

Resultaten av vår analys tyder på att telmisartanbehandling kan minska ambulant BP (med 2, 09 / 1, 57 mm Hg under 24 timmar, 2, 96 / 2, 15 mm Hg för sista 6-timmar, 2, 71 / 2, 37 mm Hg för morgon, 1, 74 / 1, 73 mm Hg för dagtid och 2, 70 / 2, 08 mm Hg för BP nattetid) relativt losartanbehandling hos patienter med hypertoni. En tidigare metaanalys (indirekta jämförelser) inklusive data från 1556 patienter har visat att 80 mg telmisartan uppvisar den största effekten och producerar signifikant ( P <0, 0125) större minskningar av 24 timmar systoliskt BP (–12, 4 mm Hg) än 50 mg losartan (–8, 2 mm Hg), 80 mg valsartan (–8, 9 mm Hg) eller 40 mg telmisartan (–9, 9 mm Hg) och i 24-timmars diastolisk BP (–7, 9 mm Hg) än 50 mg losartan (–5, 1 mm Hg) eller 80 mg valsartan (–5, 5 mm Hg). 19 En nyligen metaanalys 3 som kombinerade resultat av endast tre eller fyra RCT visade en signifikant minskning av BP under de senaste 6 timmarna (MD för systolisk BP, –2, 56 mm Hg; 95% CI, –4, 02 till –1, 10 mm Hg; P = 0, 0006; MD för diastoliskt BP, –2, 39 95% Cl, –4, 13 till –0, 66 mm Hg; P = 0, 007), 24 timmar (MD för systoliskt BP, –2, 47 mm Hg; 95% Cl, –4, 55 till - 0, 40 mm Hg; P = 0, 02; MD för diastolisk BP, –2, 49 mm Hg; 95% Cl, –4, 42 till –0, 56 mm Hg; P = 0, 01), dagtid (MD för systolisk BP, –3, 22 mm Hg; 95% Cl), –5, 11 till –1, 34 mm Hg; P = 0, 0008; MD för diastolisk BP, –2, 18 mm Hg; 95% Cl, –3, 78 till –0, 57 mm Hg; P = 0, 008) och nattetider (MD för systolisk BP, –2, 16 mm Hg; 95% Cl, –4, 27 till –0, 06 mm Hg; P = 0, 04; MD för diastolisk BP, –2, 24 mm Hg; 95% Cl, –4, 34 till –0, 14 mm Hg; P = 0, 04) med telmisartan i direkt jämförelse med losartan. Den nuvarande metaanalysen är mer omfattande, inklusive data om 2409 patienter med hypertoni som randomiserats till behandling med telmisartan eller losartan från nio studier. Vi har nyligen genomfört den mest uttömmande metaanalysen 20 av 50 RCT (registrerade totalt 10 494 patienter) av telmisartan jämfört med annan angiotensin II typ 1 receptorblockerterapi för att minska "klinik" (inte "ambulant") BP. I sin delanalys av 22 RCT, inklusive 3983 patienter, minskade telmisartanbehandling signifikant både systolisk och diastolisk klinik BP jämfört med losartanbehandling (MD för systolisk BP, –3, 17 mm Hg; 95% CI, –3, 98 till –2, 35 mm Hg; P <0, 00001; MD för diastolisk BP, -1, 83 mm Hg; 95% Cl, –2, 63 till –1, 04 mm Hg; P <0, 00001). Dessa resultat från vår tidigare metaanalys 20 för "klinik" BP kan stärka resultaten från den nuvarande metaanalysen för "ambulerande" BP.

Den dygnsvariationen i BP, som förekommer hos de flesta individer, är välkänd, med en kraftig ökning av BP under de tidiga morgontimmarna. 21 Detta sammanfaller med den tid på dagen då det finns en ökning av risken för kardiovaskulära händelser. Förekomsten av kardiovaskulära komplikationer är direkt relaterad till systolisk BP vid uppkomst. 22 Extrapolation av dessa observationer tyder på att antihypertensiv behandling bör ge BP-kontroll under hela doseringsintervallet. 12 Med ett läkemedel som tas en gång dagligen på morgonen, som telmisartan och losartan vanligen är, är slutet på doseringsintervallet således en kritisk period eftersom det sammanfaller med perioden med ökad kardiovaskulär sårbarhet. 23 Ett läkemedel som är mer kapabelt att upprätthålla sin anti-hypertensiva effekt under tidigt på morgonen bör därför vara fördelaktigt och kan ge skydd mot hjärt- och kärlhändelser. 12 Eftersom den nuvarande metaanalysen inte utvärderade förekomsten av kardiovaskulära eller cerebrovaskulära händelser och dödlighet från sådana händelser, bör viss försiktighet behövas vid tolkningen av resultaten.

Resultaten av vår känslighetsanalys tyder på att heterogenitet mellan studier kan bero på kvasi-randomiserade crossover-designstudier. Förutom de parallella gruppstudierna kan användningen av dubbelblind tvärperiods- eller flera periodövergångsdesign ge giltiga data för dosfyndningen av nya antihypertensiva läkemedel och deras jämförande utvärdering. 24 En eller flera kontrolltider tillhandahålls av vart och ett av fallen själva, för att kontrollera för förvirring genom konstanta egenskaper och självförvirring mellan utlösarens akuta och kroniska effekter. 25 Rapporter om crossover-försök utelämnar dock ofta viktiga metodologiska frågor i design, analys och presentation. 26 Rapporteringsriktlinjerna för CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 27 har ännu inte förlängts särskilt för crossover-försök. Riktlinjer för genomförande och rapportering av crossover-försök kan förbättra genomförandet och rapporteringen av studier med denna viktiga prövdesign. 26 Uteslutning av de tre kvasi-randomiserade crossover-designstudierna 6, 9, 10 från den primära analysen för 24-timmars BP resulterade i ingen heterogenitet mellan studien och förändrade inte resultaten väsentligt. Den märkbara skillnaden mellan försöken var den metodiska kvalitetsresultatet 14 av de inkluderade studierna: 0–1, tre studier; 9, 10, 11 2–3, fyra försök; 6, 7, 12, 13 4, två försök. 5, 8 Även om eliminering av de tre låga kvalitetsresultaten (0 eller 1) studierna 9, 10, 11 från den primära analysen för 24 timmar BP inte väsentligt förändrade de sammanlagda poänguppskattningarna, fanns det fortfarande statistiskt signifikant mellan heterogenitet mellan studien. Således kan metodisk kvalitet på försöken inte bidra till resultat mellan heterogenitet mellan studierna.

Vår analys måste ses i samband med dess begränsningar. Först använde vi bara data från RCT: er. Patienter som är inskrivna i RCT kan inte vara representativa för patienter som vanligtvis ses i klinisk praxis. Eftersom RCT: er emellertid balanserar både kända och okända besvärare i behandlingsgrupper, är detta studieutformningen som är minst sårbar för partiskhet. För det andra kan våra resultat påverkas av en publikationsbias som gynnar telmisartan som marknadsfördes senare än losartan. Denna risk minimerades genom en uttömmande sökning av tillgänglig litteratur. För det tredje använde vi slumpmässiga effekter snarare än uppskattningar av fasta effekter som ett sammanfattande mått. För att beräkna en CI för en metaanalys med fasta effekter antas antagandet att den verkliga effekten av intervention (i både storlek och riktning) är samma värde i varje studie (det vill säga fixerat över studier), vilket antyder att de observerade skillnaderna mellan studieresultaten enbart beror på chansspel, det vill säga att det inte finns någon statistisk heterogenitet. 28 När det finns heterogenitet som inte lätt kan förklaras, är en analytisk metod att införliva den i en slumpmässig-effektmodell. För varje speciell uppsättning studier där heterogenitet är närvarande är en CI kring den slumpmässiga effekterna sammanslagna uppskattningen bredare än en CI runt en fast effekteffektiv poolad uppskattning. 28 För att göra en mer konservativ utvärdering använde vi slumpmässiga effekter snarare än fasta effekter-modellen trots förekomsten eller frånvaron av resultat mellan heterogenitet mellan studierna med hjälp av standard- 2- tester.