Behandling av reumatisk sjukdom med komorbid hbv- eller hcv-infektion | naturrecensioner reumatologi

Behandling av reumatisk sjukdom med komorbid hbv- eller hcv-infektion | naturrecensioner reumatologi

Anonim

ämnen

  • Diagnos
  • Drogterapi
  • Reumatiska sjukdomar
  • Viral hepatit

Abstrakt

Trots de stora framstegen mot bättre förebyggande och behandling av hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV), står dessa två kroniska infektioner fortfarande för million 500 miljoner infekterade och 1 miljon dödsfall per år över hela världen. Reumatologer stöter ofta på patienter med reumatisk sjukdom som har en existerande HBV- eller HCV-infektion i daglig klinisk praxis. Under det senaste decenniet har ett antal studier dessutom visat en ökad risk för HBV-reaktivering och leverrelaterade komplikationer hos HBV-infekterade patienter som behandlats med biologiska medel (särskilt anti-TNF-behandlingar). I denna översikt beskrivs de grundläggande virala egenskaperna hos HBV och HCV, såväl som den naturliga kursen för kronisk HBV- och HCV-infektion. Vidare presenteras en rationell klinisk strategi för diagnos och behandling av dessa komorbida tillstånd i samband med reumatisk sjukdom.

Nyckelord

  • Reumatologer möter ofta patienter med reumatisk sjukdom som också är smittade med antingen hepatit C-virus (HCV) eller hepatit B-virus (HBV)

  • Kronisk hepatit B och C kan vara allvarliga komorbida tillstånd hos patienter med reumatisk sjukdom

  • HBV-reaktivering förekommer ofta hos HBV-infekterade patienter med reumatisk sjukdom som får anti-TNF-medel eller rituximab utan lämplig antiviral profylax.

  • Oral antiviral terapi kan effektivt förhindra HBV-reaktivering och rekommenderas för alla HBV-infekterade patienter som får högrisk immunsuppressiv behandling

  • Patienter med tidigare HBV-infektion bör noggrant screenas och övervakas under biologisk behandling (särskilt med B-cellutarmande medel) för viral reaktivering.

  • Hos patienter med reumatisk sjukdom som har komorbid kronisk hepatit C verkar biologisk behandling med anti-TNF eller B-cellutarmande medel vara säker

Introduktion

Kroniska infektioner med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) är fortfarande ett globalt hälsoproblem som drabbar ∼ 500 miljoner människor (∼ 7% av den totala världspopulationen). Kronisk HBV- och HCV-infektion representerar den vanligaste orsaken till cirros och levercancer över hela världen och står för ∼ 1 miljon dödsfall per år globalt. 1, 2 Utbredda vaccinationsprogram för hepatit B har markant minskat antalet nya infektioner (särskilt i utvecklade länder), medan nyare antivirala behandlingar nu kan uppnå långtidsvirussuppression hos majoriteten av patienterna med kronisk hepatit B (> 95%) och botar ∼ 60% av patienterna med kronisk hepatit C. 3, 4, 5

Trots dessa stora terapeutiska framsteg är majoriteten av patienterna med kronisk HBV- eller HCV-infektion asymptomatiska och förblir odiagnostiserade. Reumatologer bör vara medvetna om de grundläggande fakta om HBV- och HCV-infektioner, inklusive deras diagnos, naturliga förlopp och behandling. Denna kunskap är avgörande, inte bara ur ett folkhälsoperspektiv, utan också av praktiska skäl - administrering av traditionella immunsuppressiva medel eller de nyare biologiska terapierna hos patienter infekterade med HBV eller HCV kan leda till allvarliga komplikationer, såsom leversvikt som kan leda till levertransplantation eller till och med död. Notera att denna risk verkar vara mycket högre med kronisk hepatit B än kronisk hepatit C. I denna översyn kommer vi att tillhandahålla grundläggande information om HBV- och HCV-infektion som en guide för reumatologer, samt beskriva en screenings- och behandlingsalgoritm för patienter med reumatisk sjukdom som har samtidig existerande HBV- eller HCV-infektion.

Hepatit B

HBV-egenskaper

HBV är ett litet, delvis dubbelsträngat DNA-virus som tillhör familjen Hepadnaviridae och klassificeras i 10 olika genotyper (A – J; tabell 1). 3, 6 Efter viral överföring - antingen perinatal, sexuell eller perkutan 3, 6 - kommer viruset in i hepatocyter och dess DNA omvandlas till den kovalent stängda cirkulära formen (cccDNA) i kärnan i dessa celler. Denna form av DNA, som fungerar som transkriptionsmall för ett antal olika virala mRNA: er som kodar för HBV-proteiner (hepatit B-kärnantigen [HBcAg], hepatit B-ytantigen [HBsAg], hepatit B e-antigen [HBeAg], DNA-polymeras, HBV X-protein [HBx]) har den unika förmågan att bestå i infekterade hepatocyter under långa tidsperioder, även efter viral clearance (spontan eller behandlingsinducerad). Denna bestående leverreservoar av HBV-DNA är ansvarig för den virala reaktiveringen under immunsuppressiv terapi som förekommer hos en liten andel patienter med tidigare eller löst HBV-infektion.

Full storlek bord

Hos vuxna som är infekterade med HBV, efter en kort period (varar i veckor) när viruset förblir dolt från värdens immunsystem, starka medfödda (involverar naturlig mördare [NK] och naturliga mördare T [NKT] -celler) och anpassningsbara (främst genom CD8 + T-celler) immunsvar monteras mot infekterade hepatocyter som uttrycker HBV-antigen. 7 Noncytolytiska och cytolytiska immunmedierade mekanismer för viral clearance är involverade i denna process, inklusive verkan av olika cytokiner såsom interferoner (IFN-a, IFN-p och IFN-y), TNF och IL-6. 7, 8, 9 Hos majoriteten av de vuxna som är infekterade med HBV kan värdens immunsvar utrota viruset (> 95%). 1

De flesta patienter med kronisk HBV-infektion har förvärvat viruset antingen genom vertikal eller perinatal överföring (mor till barn), som förekommer i de flesta asiatiska länder, eller under tidig barndom genom intrafamilial spridning (som är fallet i de flesta Medelhavsländer). 1, 10 Varför det utvecklande immunförsvaret hos spädbarnet eller barnet inte kan uppnå ett effektivt immunsvar och rensa de infekterade hepatocyterna, medan det motsatta inträffar vid exponering för vuxen ålder, är för närvarande oklart.

Naturlig infektionskurs

Kronisk HBV-infektion går igenom olika, vanligtvis på varandra följande faser (figur 1). 1, 10, 11 Under den första, eller immuntoleranta, fasen (HBeAg-positiv) - svar på aktiv viral replikation i levern (indikerat med höga serum HBV-DNA-nivåer) - är värdets immunsvar mot de infekterade hepatocyterna försumbar, med normala nivåer av aminotransferas aspartat aminotransferas (AST) eller alanin aminotransferas (ALT). Denna fas är vanligtvis frånvarande eller kortvarig hos vuxna, men kan pågå i decennier i infektioner som förvärvas perinatalt eller i tidig barndom. 1 Slumpmässig integration av HBV-DNA i värdens hepatocyt-DNA kan ske under denna period med hög HBV-DNA-replikation. 1 HBV-DNA-integration i värdens kromosomer kan öka risken för hepatocellulärt karcinom (HCC) och minska sannolikheten för HBV-utrotning (antingen spontant eller efter antiviral behandling).

Nyckelfunktioner i den naturliga kursen för kronisk hepatit B, liksom de vanligaste serologiska, virologiska och histologiska fynden i varje fas visas. Procentsatser anger årliga progression. 11, 90 * Denna period kan vara kort eller frånvarande hos patienter infekterade efter födseln eller under vuxen ålder, men varar i årtionden med perinatalt förvärvad infektion (särskilt hos patienter med genotyp C). Levern är kraftigt ärr men fungerar fortfarande. § Lever är starkt ärr och fungerar inte längre korrekt. Förkortningar: ALT, alaninaminotransferas; HBeAg, hepatit Be-antigen; HBsAg, hepatit B-ytantigen; HBV, hepatit B-virus.

Bild i full storlek

Den andra fasen, märkt som den immunaktiva eller clearance-fasen, kännetecknas av ett kraftigt värdimmunrespons mot HBV-infekterade hepatocyter, vilket leder till immunmedierad hepatocytskada och ökade AST- eller ALT-nivåer (hepatit). Under denna HBeAg-positiva fas är persistent höga eller fluktuerande HBV-DNA-nivåer associerade med markerad levernekroinflammation och fibros. 1 Så småningom förlorar majoriteten av patienterna (90%) HBeAg spontant och utvecklar anti-HBeAg-antikroppar (HBeAg-serokonversion). 1

Majoriteten av patienterna (70–90%) som uppnår HBeAg-serokonversion går in i en tredje fas som kallas inaktivt bärartillstånd, vilket kännetecknas av låga eller odetekterbara serum-HBV-DNA-nivåer (<2 000 IE / ml), normala AST- eller ALT-nivåer, minimal leverinflammation eller fibros och låg risk för leverrelaterade komplikationer (skrump, HCC, död). En andel patienter som förblir i inaktivt tillstånd under en lång tidsperiod förlorar så småningom HBsAg-uttryck med en hastighet av 0, 5–1% per år (figur 1). 1

10–30% av HBeAg-negativa patienter utvecklar kronisk hepatit B, 1, 10 antingen omedelbart efter den immunaktiva fasen eller år senare under den inaktiva bärarfasen. 12 HBV-mutanta stammar med frånvarande eller reducerad HBeAg-sekretion, men med intakt förmåga att replikera, dominerar under denna fas, vilket leder till flares av immunmedierad leverinflammation, som upptäcks genom fluktuerande HBV-DNA och ALT-nivåer. 12

Nuvarande standard för vård

Behandling med antivirala medel är indicerat för patienter under de immunaktiva stadierna av sjukdomen (det vill säga HBeAg-positiva eller negativa kroniska hepatit B, som är förknippade med en ökad risk för HBV-relaterade komplikationer såsom cirrhos, HCC eller död). 1, 13 Även om det finns vissa skillnader mellan amerikanska och europeiska riktlinjer för behandling, 1, 13 i allmänhet, rekommenderas behandling för patienter med HBeAg-positiv kronisk hepatit B som har förhöjd ALT (mer än en 13 eller två 1 gånger den övre normalgränsen värden) och / eller höga HBV-DNA-nivåer (> 2000 IE / ml 13 eller> 20 000 IU / ml 1 ). För patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit B indikeras terapi när ALAT-nivåerna är förhöjda (mer än en 13 eller två 1 gånger den övre gränsen för normala värden) och HBV-DNA-nivåer är> 2000 IE / ml. 1, 13 I tveksamma hepatit B-fall är en leverbiopsi användbar för diagnos och behandlingsbeslut - behandling indikeras när måttlig till svår leverinflammation och / eller fibros finns. 1, 13

För närvarande tillgängliga antivirala behandlingar syftar till långsiktigt undertryckande av viral replikation, långvarig HBeAg-serokonversion (för HBeAg-positiv kronisk hepatit B) eller HBsAg-förlust. Målet med långvarig viralsuppression kan nu uppnås i> 95% av fallen med orala antivirala terapier, även om HBsAg-förlusten fortfarande är ett svårt att uppnå målet (<10%). 1 Dessutom kan framgångsrik antiviral terapi förhindra HBV-relaterade komplikationer (cirrhos) och förbättra överlevnaden. 1, 3

Antivirala medel godkända för behandling av kronisk hepatit B inkluderar IFN-a (standard och pegylerad-IFN-α2a) och fem olika orala nukleosid (lamivudin, telbivudin, entecavir) eller nukleotid (adefovir, tenofovir) -analoger. 1, 13 Generellt sett uppnår IFN-a-baserade regimer som ges subkutant under 1 år HBeAg-serokonversion hos ungefär en tredjedel av HBeAg-positiva patienter och fortsatt HBV-DNA-undertryckning i ∼ 20% av HBeAg-negativa patienter, medan HBsAg-förlust uppstår hos ∼ 8% av patienterna. 14 Trots deras goda effekt tolereras IFN-α-regimer dåligt på grund av vanliga negativa effekter (såsom cytopeni eller influensaliknande symtom), och används sällan i daglig klinisk praxis idag (<10% i USA; inga data är tillgängliga för priser i Europa). 15

Orala antivirala medel har markant förändrat landskapet med HBV-behandling under det senaste decenniet. Dessa medel är effektiva och har en övergripande säkrare profil än IFN-a. Den första generationen av dessa medel (såsom lamivudin) var associerad med en hög viral resistenshastighet under långvarig behandling av kronisk hepatit B (∼ 70% efter 5 års behandling) och används inte ofta idag. 1, 13 Nya medel med en låg hastighet av viral resistens (såsom entecavir och tenofovir) anses vara de första behandlingsvalen för kronisk hepatit B. 1, 13 Till skillnad från IFN-a måste dessa medel ges antingen på obestämd tid (HBeAg-negativ kronisk hepatit B) eller under 6–12 månader efter HBeAg-serokonversion (34–50% efter 3–5 års behandling) i HBeAg-positiv kronisk hepatit B. 14, 16 Som diskuterats nedan är dessa medel att föredra antivirala medel för profylax hos patienter infekterade med HBV som får immunsuppressiva medel. Inget hittills tyder på att kombinationsscheman med IFN-a och orala antivirala medel är överlägsna monoterapi hos patienter med kronisk hepatit B. 1, 13

HBV-reaktivering och antirheumatiska behandlingar

Definition

HBV-reaktivering beskrivs huvudsakligen på virologiska termer som en ökning av serum-HBV-DNA-nivåer med> 1 log 10 jämfört med baslinjen, eller en omkoppling i HBV-DNA-detektion från negativ till positiv. 17 Leverinflammation (hepatit) indikerad av förhöjda ALT-nivåer följer vanligtvis viral reaktivering. 17 HBV-reaktivering kan förbli subklinisk, men hos en del av patienterna kan svår icterisk hepatit och akut leversvikt komplicera dess gång och dödsfall kan uppstå. 17 Dessa livshotande komplikationer utvecklas vanligtvis hos patienter med aktiv viral replikation (kronisk hepatit B) och avancerad fibros och / eller cirros. 17

Olika immunsuppresiva medel (såsom kortikosteroider), kemoterapeutiska läkemedel och de nyare biologiska terapierna (anti-TNF eller B-cellutarmande medel) kan orsaka oövervakad HBV-replikation i levern genom att undertrycka värdets immunsvar (reflekteras av ökade nivåer av serum HBV DNA och ökat uttryck av HBV-härledda antigen i hepatocyter). 18 Immunmedierad leverinflammation och hepatocytlys (hepatit) kan då inträffa, vanligtvis efter avbrytande av den immunsuppressiva behandlingen, till följd av det återställda immunsvaret. 17, 18, 19

DMARDs

Observationen att immunsuppressiva terapier kan orsaka HBV-reaktivering gjordes först för nästan tre decennier sedan. 17 Sedan dess har ett antal studier på patienter med neoplastisk (främst bröstcancer) eller hematologiska (främst lymfom och leukemi) tydligt visat att risken för HBV-reaktivering är ∼ 50% utan antiviral profylax och är förknippad med en hög hastighet på HBV-relaterad leverdödlighet (5–30%). 17 Förbehandlingsfaktorer förknippade med en ökad risk för återaktivering inkluderar höga nivåer av HBV-viremi och införandet av högdos kortikosteroider i den kemoterapeutiska behandlingen. 19

Uppgifter om hastigheten för HBV-reaktivering hos patienter med autoimmuna eller reumatiska sjukdomar som fick traditionella immunsuppressiva regimer under en kort eller lång tidsperiod är begränsade. I enstaka fall rapporteras HBV-reaktivering hos patienter som får kortdos kortikosteroider eller DMARD (t.ex. metotrexat). 19, 20 Ändå, om vi tar hänsyn till antalet patienter som har fått sådana behandlingar i årtionden över hela världen, kan vi anta att risken för HBV-reaktivering är ganska låg och säkert mindre än vad som ses med kemoterapeutiska eller biologiska medel. Å andra sidan utgör behandling med högdos steroider en ökad risk för HBV-reaktivering jämfört med DMARDs, vilket har visats hos patienter som fick kemoterapeutiska regimer som inkluderade ökad dos steroider. 21

Anti-TNF-medel

TNF är ett pleiotropiskt cytokin som är specifikt involverat i värdförsvar mot HBV under den akuta eller kroniska infektionsfasen. 7, 9, 19 Efter de första fallrapporterna av HBV-reaktivering hos anti-TNF-behandlade patienter 2003, 22, 23 har ett antal studier visat en ökad risk för HBV-reaktivering under anti-TNF-behandling hos patienter som kroniskt infekterats med HBV ( granskas i detalj någon annanstans 24 ). I en översyn 2011 av 89 publicerade fall av HBV-infekterade patienter behandlade med anti-TNF-medel observerades HBV-reaktivering i 35 fall (39%); 24 är denna reaktiveringshastighet nära den som observerats hos patienter som fick kemoterapeutiska medel (∼ 50%). 17

Vissa punkter när det gäller tolkningen av dessa viktiga data förtjänar uppmärksamhet. Först, i ungefär en tredjedel av fallen, diagnostiserades HBV-infektion under screening eller efter initiering av anti-TNF-behandling, vilket indikerade behovet av universell HBV-screening hos patienter som påbörjade sådan behandling. 25 För det andra åtföljdes i de flesta fall (∼ 75%) viral reaktivering av biokemisk aktivitet (ökade AST- och / eller ALT-nivåer). Vidare bör det noteras att fem patienter utvecklade akut leversvikt och fyra dog av HBV-relaterade komplikationer. 24 Dessa data indikerar att HBV-reaktivering kan vara allvarlig hos en del av HBV-infekterade patienter utan adekvat antiviral profylax. Även om försiktighet är nödvändig vid analys av dessa data, från isolerade fallrapporter eller små retrospektiva fallserier med potentiell publiceringsbias, indikerar de dock starkt en ökad risk för HBV-reaktivering hos anti-TNF-behandlade HBsAg-positiva patienter.

B-cellutarmande medel

De flesta uppgifter om HBV-reaktivering under B-cellutarmande terapi (rituximab) är från studier på patienter med hematologiska sjukdomar (främst lymfom), i vilka HBV-reaktivering har rapporterats inträffa i 27–80% av fallen utan antiviral profylax. 26, 27, 28 Det bör dock nämnas att dessa patienter vanligtvis får kombinationsterapier med högdossteroider och andra kemoterapeutiska medel som kan bidra till denna ökade reaktiveringsgrad. Endast en fallrapport har detaljerad HBV-reaktivering hos en patient med reumatoid artrit (RA) behandlad med rituximab. 29 Trots de begränsade uppgifterna är det troligt att risken för HBV-reaktivering ökar under rituximab-behandling hos patienter med reumatisk sjukdom. 30

Andra biologiska medel

Data om effekterna av de nyare biologiska medlen på HBV-reaktivering är begränsade. Hittills har endast ett fall av HBV-reaktivering rapporterats hos en patient som behandlats med abatacept, 31 men tocilizumab har använts i kombination med antiviral terapi utan HBV-reaktivering enligt tre rapporter. 32, 33, 34 Intressant nog administrerades tocilizumab ensam i en av dessa patienter (HBeAg positivt i den immuntoleranta fasen) i> 7 år innan antiviral profylax startades, utan HBV-reaktivering. 32

Patienter med upplöst HBV-infektion

Spontan HBsAg-clearance (HBsAg-negativ) efter akut eller kronisk HBV-infektion leder till ett tillstånd som kallas upplöst HBV-infektion, vilket diagnostiseras av närvaron av antikroppar mot HBcAg (anti-HBc) i serum (med eller utan anti-HBsAg-antikroppar [anti -HBs]). 1 Genom att använda känsliga molekyltekniker kan HBV-DNA fortfarande detekteras i levern (och ibland i serum i låga mängder) hos en del av patienterna och definierar denna undergrupp som 'ockult HBV-infektion'. 35 Förekomsten av upplöst HBV-infektion (HBsAg-negativ och / eller anti-HBc-positiv) i den allmänna befolkningen följer förekomsten av HBV-infektion i samma population och kan variera från 5% i länder med låg HBV-prevalens (<1%) till 60–70% i länder med hög HBV-prevalens. 1

Data från onkologi och hematologilitteratur har visat att HBV-reaktivering sker hos <5% av patienter med upplöst HBV-infektion som behandlats med kemoterapi, 36, 37, 38, även om denna frekvens verkar vara högre hos rituximab-behandlade patienter (3-25%). 26, 39, 40, 41 Hos patienter med reumatiska eller autoimmuna sjukdomar och löst HBV-infektion är den kumulativa rapporterade frekvensen av HBV-reaktivering efter anti-TNF-terapi 5%, 24 men det finns stora skillnader mellan studierna. I tre prospektiva studier från södra Europa (Frankrike, Italien, Grekland) noterades inga fall av HBV-reaktivering bland 107 patienter med upplöst HBV-infektion behandlade med anti-TNF-medel (endast anti-HBc-positivt; n = 48, anti-HBc och anti-HBs-positiva; n = 59), 42, 43, 44 och ingen av dessa nära övervakade patienter hade ockult HBV-infektion vid baslinjen (alla HBV-DNA-negativa). I en retrospektiv studie från Taiwan, Lan et al . 45 observerade inte heller HBV-reaktivering bland 58 anti-HBc-positiva och anti-HBs-positiva patienter under anti-TNF-terapi. Däremot, av 12 patienter som var positiva för anti-HBc, hade en tredjedel (4 av 12) ockult HBV-infektion, varav endast en utvecklade HBV-reaktivering. 45

Sammantaget indikerar dessa data att risken för HBV-reaktivering är ganska låg hos patienter med anti-HBc och anti-HBs, även om denna reaktiveringsgrad kan vara högre för patienter med verklig ockult HBV-infektion (anti-HBc-positiv, anti-HBs-negativ, HBV-DNA-positivt). Tvärsnittsstudier som undersöker förekomsten av ockult HBV-infektion hos patienter med reumatisk sjukdom som börjar biologisk terapi behövs, liksom prospektiva studier som utvärderar behovet av profylaktisk antiviral terapi kontra terapi under återaktivering.

Klinisk strategi

För närvarande finns inga formella riktlinjer för screening, övervakning eller behandling av patienter med reumatisk sjukdom och aktuell eller tidigare HBV-infektion som startar biologisk behandling. Vår metod för screening och behandling av dessa patienter är baserad på för närvarande befintliga rekommendationer, expertutlåtande och litteraturuppgifter och presenteras i figur 2. 1, 13, 19, 25

En screenings- och behandlingsalgoritm lämplig för individer som påbörjar biologisk eller högrisk immunsuppresiv terapi (högdossteroider, cyklofosfamid, etc) baserat på tillgängliga data i litteraturen visas. Denna algoritm kan tillämpas på patienter med reumatisk sjukdom. * Definieras som: HBV-DNA ≤ 2000 IE / ml, normal ALT och frånvarande eller minimal inflammation och / eller fibros i leverbiopsi (om det utförs). Förkortningar: ALT, alaninaminotransferas; anti-HBc, antikropp mot hepatit B-kärnantigen; anti-HBs, antikropp mot HBsAg; HBsAg, hepatit B-ytantigen; HBV, hepatit B-virus.

Bild i full storlek

Inledande tester för HBsAg, anti-HBc och anti-HBs bör utföras hos alla patienter som påbörjar biologisk behandling eller högrisk immunsuppressiv behandling (högdossteroider, cyklofosfamid, mykofenolatmofetil). HBsAg-positiva patienter har kronisk HBV-infektion och bör få oral antiviral behandling. Den skyddande rollen för antiviral terapi har fastställts i många studier under det senaste decenniet. För HBsAg-positiva patienter med hematologiska eller neoplastiska sjukdomar som har fått kemoterapeutiska medel har antiviral profylax med lamivudin visat sig minska graden av HBV-reaktivering och HBV-relaterad dödlighet med> 80% jämfört med obehandlade kontroller; 46, 47 liknande resultat har erhållits med rituximab-innehållande kurer. 28, 48, 49, 50 För patienter med reumatiska sjukdomar är data hittills begränsade eftersom prospektiva kontrollerade studier ännu inte har utförts. I en prospektiv studie av 14 HBsAg-positiva patienter med reumatisk sjukdom som behandlades med anti-TNF-medel under ∼ 2 år rapporterades endast ett fall av HBV-reaktivering (7%) och det berodde på uppkomsten av en lamivudinresistent belastning efter 3 års behandling med detta läkemedel. 44 Vid en översyn 2011 av all litteratur om HBsAg-positiva individer som hade fått anti-TNF-medel inträffade vidare HBV-reaktivering hos 25% av patienterna som hade fått antiviral terapi jämfört med 62% hos patienter som inte gjorde det ( P = 0, 0005) . 24 Inga specifika data finns tillgängliga angående den potentiella skyddande effekten av antiviral terapi hos HBV-infekterade patienter med autoimmuna eller reumatiska sjukdomar som behandlas med rituximab, men vi kan anta att en sådan skyddande effekt liknar den som ses hos patienter med hematologiska eller neoplastisk sjukdom.

Valet av det lämpligaste antivirala medlet bör avgöras i samråd med en hepatolog och baseras vanligtvis på ytterligare tester inklusive HBV-DNA- och ALT-nivåer och i vissa fall resultat från leverbiopsi. 51 Generellt sett med tanke på att de flesta patienter med reumatisk sjukdom vanligtvis får långvarig, kronisk behandling (det vill säga biologiska medel), antivirala medel med låga resistensnivåer (det vill säga en minskad risk för att viruset utvecklar resistens) såsom tenofovir eller entecavir är föredragna. 1, 13 Andra medel som lamivudin, adefovir eller telbivudin kan övervägas för inaktiva bärare eller patienter som är planerade för kortvarig behandling (<1 år). Patienter som avbryter immunsuppressiv behandling bör fortsätta antiviral terapi i minst 6–12 månader. Ofta övervakning av ALT- och HBV-DNA-nivåer (var tredje och sex månader) är avgörande för att diagnostisera och behandla lämplig viral reaktivering från läkemedelsresistenta stammar under långvarig terapi. Hanteringen av patienter med bevisad viral resistens bör göras av en erfaren hepatolog enligt gällande behandlingsriktlinjer. 1, 13

Patienter som är vaccinerade mot HBV (HBsAg-negativa, anti-HBc-negativa, anti-HBs-positiva) anses vara immuna och ingen ytterligare åtgärd behövs. Anti-TNF-terapi har visat sig minska anti-HB-titrar något, 42, 44, 45, men den kliniska relevansen av detta fynd är troligen begränsad. För icke-exponerade patienter (negativt för HBsAg, anti-HBc och anti-HBs) bör ett beslut att vaccinera baseras på deras risk för HBV-överföring. Ändå, om vi anser att HBV-vaccination är säker och effektiv, bör förmodligen vaccinering erbjudas alla patienter med reumatisk sjukdom som påbörjar högrisk immunsuppressiv behandling.

Ett antal olösta problem för patienter med löst HBV-infektion (HBsAg-negativt, anti-HBc-positivt, anti-HBs-positivt eller negativt) kvarstår. Det blir tydligt att risken för HBV-reaktivering är mycket lägre hos patienter med upplöst HBV-infektion som är HBV-DNA-negativa jämfört med patienter som är HBV-DNA-positiva (har ockult infektion). Det är således önskvärt att erhålla en baslinje-HBV-DNA-nivå för varje patient med upplöst infektion. För patienter som har visat sig vara HBV-DNA-positiva bör antiviral behandling påbörjas (som för patienter med kronisk infektion), och för de som är negativa är det nödvändigt med noggrann övervakning. Med hänsyn till kostnaden för HBV-DNA-testning och det stora antalet patienter med upplöst infektion som behöver testas (särskilt i endemiska utvecklingsländer), är denna process kanske inte ett realistiskt alternativ. För sådana patienter kan frekvent övervakning av HBsAg- och ALT-nivåer (var tredje och sex månader) räcka för att diagnostisera tidig HBV-reaktivering och administrera lämplig antiviral terapi.

Hepatit C

Naturlig infektionskurs

HCV bör betraktas som en tillväxtpatogen vid reumatiska sjukdomar, 52 har identifierats först genom molekylkloning 1989. 53 Kritiskt för reumatologen som tar hand om patienter med underliggande HCV-infektion är en förståelse för själva virusinfektionen: dess grundläggande epidemiologi, mikrobiologi och naturliga historia.

HCV är ett globalt folkhälsoproblem med 180 miljoner människor som nu beräknas vara smittade (tabell 1). 2 Även om frekvenserna av ny infektion har sjunkit kraftigt i den västra världen sedan utvecklingen av serologiska tester (med förbättrad diagnos till följd av denna testning) och framstegen i sterilisering av medicinska instrument, har antalet HCV-infektioner förblivit störande höga i områden med dåliga vårdresurser. Att bekämpa kampen mot HCV är det faktum att de flesta som är infekterade med viruset inte verkar vara kliniskt sjuka och behandlingarna, som kommer att diskuteras vidare, är dyra, långa och giftiga.

I USA är den uppskattade förekomsten av HCV ∼ 1, 6% av den totala befolkningen, med 75% som tros vara ovetande om att de är smittade. 54 I Europa varierar prevalensen från 3% i Rumänien och på landsbygden. 55 Det bör emellertid noteras att även i ett givet land kan seroprevalensen av HCV variera kraftigt beroende på befolkningens demografiska särdrag. Således kan en reumatolog som arbetar med patientpopulationer med ökad risk (det vill säga läkemedelsanvändare, invånare i staden och så vidare) se HCV hos sina patienter med RA med drastiskt ökade priser. I USA har punktprevalensstudier som utförts vid flera urbana veteranläkars medicinska centra visat att 11–40% av inpatienter och öppenvårdare är HCV seropositiva. 56 Sammantaget dör uppskattningsvis 350 000 människor årligen över hela världen till följd av HCV-relaterad leversjukdom. 57

En sammanfattning av de mikrobiologiska, epidemiologiska och kliniska egenskaperna hos HCV tillhandahålls i tabell 1. HCV är ett RNA-virus och en medlem av familjen Flaviviridae ; det kännetecknas av markerad genetisk mångfald, som har slående effekter på behandlingsrespons. 2 Viruset har en kort halveringstid och förvandlar uppskattningsvis 10–12 miljarder partiklar per dag. 58 HCV replikeras med en låg grad av genetisk trohet, vilket leder till förekomsten av kvasispecies som hindrar ett definitivt och botande immunsvar och komplicerar vaccinutvecklingen. 58, 59 Den höga frekvensen av viral omsättning bidrar också till pågående immunaktivering, vilket leder till en mängd extrahepatiska immunologiska komplikationer (ruta 1). 60 Överföring är främst parenteral, främst genom användning av injektionsmedicin, även om sexuell överföring har varit väl dokumenterad med högriskaktiviteter, särskilt hos män som har sex med män. 4

  • HCV-associerad kryoglobulinemisk vaskulit (litet kärl)

  • Membranoproliferativ glomerulonefrit

  • HCV-associerad sialadenit

  • HCV-associerad artrit

  • HCV-associerad mediumkärl-vaskulit (PAN-liknande)

  • Porphyria cutanea tarda

  • Bildning av autoantikroppar (reumatoid faktor, antikärnkraft, anti-sköldkörtel, antikardiolipin)

  • Autoimmuna cytopenier

Data från referenser. 60, 64, 65 Förkortningar: HCV, hepatit C-virus; PAN, polyarteritis nodosa.

HCV: s naturhistoria är komplex; därför är det avgörande för reumatologer som tar hand om HCV-infekterade patienter att förstå var patienterna faller inom detta kliniska spektrum (sammanfattat i figur 3). Efter infektion blir uppskattningsvis 60–85% av patienterna kroniskt och ihållande infekterade. 2 Beroende på många faktorer - inklusive äldre ålder, förekomst av steatos, manligt kön, alkoholanvändning och andra faktorer - uppskattas 20% av patienterna leversjukdom i slutstadiet och kommer troligen att dö av leverrelaterade komplikationer (tabell 1). 2 Denna progression sker vanligtvis under flera decennier (figur 3). Implicit i denna naturhistoria är det faktum att 75–80% av HCV-infekterade patienter inte dör av HCV-infektion. Att identifiera vem som sannolikt kommer att utvecklas är avgörande för optimal hantering av både den reumatiska störningen såväl som den medföljande HCV-infektionen. Tyvärr är guldstandarden för bestämning av prognos för närvarande leverbiopsi eftersom det inte finns någon statistiskt signifikant korrelation mellan leverenzymnivåer, eller HCV-viral belastning, och prognos. 2 Ett antal tester för blodbiomarkörer och användning av övergående elastografi har lovat ett mer icke-invasivt tillvägagångssätt för att bestämma prognos, 61, 62 även om dessa alternativ inte har utredats omfattande hos patienter med reumatiska sjukdomar.

Nyckelfunktioner i den naturliga kursen för kronisk hepatit C visas. Progressionen till skrumplever hos de som är smittade med HCV i allmänhet påskyndas av en lång infektionsvaraktighet, viral exponering efter 40 års ålder, daglig alkoholanvändning (> 50 g per dag), manligt kön och co-infektioner på grund av till HBV och / eller HIV. Uppgifter presenterade från referenser. 2, 58 Förkortningar: HBV, hepatit B-virus; HCV, hepatit C-virus.

Bild i full storlek

Extrahepatiska komplikationer av HCV-infektion

En mängd extrahepatiska komplikationer av HCV har beskrivits inklusive kryoglobulinemisk vaskulit, artrit och sicca syndrom (granskad i detalj på andra håll 60, 63, 64, 65 ). Den huvudsakliga manifestationen för vilken stora framsteg har observerats, särskilt med avseende på terapi, är den av HCV-associerad kryoglobulinemi. Två terapeutiska tillvägagångssätt visar löften i denna störning som reumatologer bör vara medvetna om - nämligen användningen av det biologiska medlet rituximab och tillämpningen av antiviral terapi.

Enligt vår erfarenhet är rituximab, ett biologiskt medel som riktar sig till CD20 + B-celler, ett logiskt val av terapi eftersom det underliggande problemet med kryoglobulinemi är hyperaktiva B-celler som producerar immunglobuliner, ofta monoklonala, med den fysiokemiska egenskapen att vara kryoprecipitabel. Traditionella terapier, som i pre-HCV-eran bestod av afereser, cyklofosfamid och glukokortikoid, är suboptimala men kan ändå vara användbara vid behandling av patienter med fulminant sjukdom. 65 Även om rituximab inte är godkänt för HCV-relaterad kryoglobulinemi har betydande off-label erfarenheter genererats med lovande resultat. Rituximab har använts i en mängd olika patienter - de som är naiva mot antiviral terapi; de intoleranta eller för vilka antiviral terapi är kontraindicerat; och för dem som har misslyckats med antiviral terapi 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 - och har rekommenderats som en del av det terapeutiska armamentariumet av en italiensk konsensuspanel. 76 Två fas III randomiserade kontrollerade studier har tydligt visat effekten av rituximab vid HCV-associerad kryoglobulinemi. 74, 75 I allmänhet har både kliniska och immunologiska effekter observerats och i en av de större studierna verkade rituximab överlägsna antiviral behandling ensam. 77 För närvarande bör emellertid rituximab användas med försiktighet. Kliniker som använder detta tillvägagångssätt bör vara medvetna om toxicitet och negativa effekter, inklusive infektion och möjlig utbrott av vaskulit från snabb immunkomplexbildning, hos de med de högsta nivåerna av kryoglobuliner. 78 Användningen av lågdos IL-2 har visat sig ha imponerande effekt hos patienter infekterade med HCV som är eldfasta mot antivirala medel, 79 och förtjänar ytterligare undersökning.

Reumatologer bör också vara medvetna om att antivirala medel enbart kan vara den optimala behandlingen för patienter med mildare former av sjukdomen (hud manifestationer begränsade till inflammatorisk purpura, mild neuropati och inga livshotande komplikationer). 65, 80 Under de senaste två decennierna har stora framsteg inom antiviral terapi för HCV inträffat; dessa framsteg har granskats någon annanstans 2, 81 och sammanfattas i figur 4. Förslaget är att vi nu kan förvänta oss virologiskt botemedel hos upp till 75% av patienterna som är kandidater för sådan terapi. 2, 81 Många studier har dokumenterat effektiviteten hos en kombination av pegylerat interferon och ribavirin, 82 och studier som innehåller de nyligen godkända direktproteashämmarna har ännu inte rapporterats men pågår (Patrice Cacoub, personlig kommunikation).

Under de senaste två decennierna har stora framsteg gjorts i behandlingen av kronisk hepatit C, med upp till 75% av patienterna som behandlas med antiviral terapi för att uppnå ett virologiskt botemedel (det vill säga oupptäckbara nivåer av HCV RNA). Procentandelar av patienter som uppnår ett virologiskt botemedel visas med rött; andelen som inte uppnådde detta botemedel visas med blått.

Bild i full storlek

Tyvärr är många patienter inte kandidater för antiviral terapi baserat på komorbiditeter inklusive njursvikt, okontrollerade humörsjukdomar och andra faktorer. Dessutom kan interferonbaserade behandlingar förvärra underliggande autoimmuna sjukdomar (inklusive psoriasis, inflammatorisk artrit och olika vaskulitiska manifestationer såsom ischemiska hudskador, neuropati, nefropati och så vidare) och måste övervakas noggrant. 83, 84

Reumatisk sjukdom och tillhörande HCV-infektion

För patienter med etablerad autoimmun och autoinflammatorisk sjukdom utgör associerad HCV-infektion en serie speciella utmaningar. För patienter med RA saknas tydliga riktlinjer för långsiktig hantering av kronisk viral hepatit med minimal parenkym sjukdom, med adekvat vägledning endast för patienter med avancerad leversjukdom. 85 Även om konventionell visdom antyder att det är säkrare att undvika hepatotoxiska läkemedel (som metotrexat och leflunomid) är mindre logiska och mindre potenta medel (såsom antimalariamedel och sulfsalazin) är det säkrare med data för alla icke-biologiska DMARDs när det gäller deras bidrag till leverfibros. (som bedömts av seriella leverbiopsier). Å andra sidan växer den publicerade erfarenheten av flera inflammatoriska sjukdomstillstånd - inklusive RA, inflammatorisk tarmsjukdom och psoriasis - vilket tyder på att TNF-hämmare är säkra enligt den rapporterade erfarenheten, som sammanfattas i en systematisk översikt 2011. 86 Av 153 patienter med kronisk HCV-infektion som hade behandlats med olika anti-TNF-medel (etanercept, n = 110; infliximab, n = 34; adalimumab, n = 9), var endast två fall (1, 3%) bekräftade eller möjliga HCV -relaterad leverförvärring registrerades. 86 Dessutom indikerar data från en liten studie att etanercept faktiskt kan öka effekten av IFN-baserad antiviral terapi. 87 En multicenterstudie av infliximab som komplement till HCV-terapi, som kommer att inkludera förbehandling och leverbiopsier efter behandlingen, är dessutom nu fullständigt registrerad. 88 detta försök lovar att tillhandahålla den första stora studien som undersöker effekterna av ett anti-TNF-medel på leverhistologi.

Såsom diskuterats ovan är rituximab ett säkert alternativ hos patienter med kronisk HCV-infektion och kryoglobulinemi och kan således användas för patienter med samtidigt befintlig RA, 85 även om effektdata för sådana patienter saknas. Säkerheten för mer potenta immunsuppressiva läkemedel (såsom cyklofosfamid) och antimetaboliter (såsom mykofenolatmofetil eller azatioprin), som kan användas för att behandla andra former av bindvävssjukdom, har inte undersökts systematiskt. Säkerheten för dessa immunsuppressiva läkemedel kan emellertid härledas från deras omfattande användning vid inställning av levertransplantation och vid behandling av HCV kryoglobulinemi i pre-antiviral 89 och antiviral era. 75

Klinisk strategi

I avsaknad av mer formell vägledning om samhantering av HCV-infektion hos patienter med reumatisk sjukdom och de befintliga klyftorna, anser vi att följande representerar en rimlig klinisk strategi. Reumatologer bör starkt överväga screening för HCV-infektion (det vill säga initialt test för HCV-antikroppar och uppföljningstest för HCV RNA) hos alla patienter med reumatiska sjukdomar som initierar långvarig immunosuppressiv behandling med biologiska medel, icke-biologiska medel eller konventionella immunsuppressiva behandlingar. Alla viraemiska patienter ska hänvisas till en hepatolog för samhantering, som inkluderar övervägning av leverbiopsi vid baslinjen och bestämning av om patienten garanterar antiviral terapi mot HCV. För patienter med underliggande autoimmun eller autoinflammatorisk sjukdom som initierar IFN-a-baserade behandlingar, bör reumatologen förbli vaksam för att förvärra eller nyutvecklade autoimmuna följder. För de som initierar långsiktigt immunsuppression (särskilt med biologiska medel) är det seriöst att bedöma progression av leverfibros. Framför allt kräver den optimala behandlingen av patienter med reumatiska sjukdomar och komorbid HCV en nära och öppen relation mellan reumatologen och den intresserade hepatologen. Ingen av specialisterna kan anses vara viktigast i dessa fall när evidensbaserad information om hantering ofta saknas. Som alltid är delat och informerat beslutsfattande med patienten högsta prioritet.

Slutsatser

The widespread experience with the use of biologic agents in patients with autoimmune or autoinflammatory diseases over the past decade has revealed the serious threat of HBV reactivation in patients receiving these agents (such as anti-TNF agents or rituximab), whilst, at the same time, has shown that their use in patients with well-compensated chronic hepatitis C is fairly safe in the short term. The potential life-threatening complications of HBV reactivation emphasize the need for appropriate screening of all patients with rheumatic disease starting high-risk immunosuppressive therapy by the caring rheumatologist. Furthermore, the encouraging results of successful prevention of HBV reactivation with appropriate oral antiviral therapy demonstrate that antirheumatic treatment with biologic agents should not be withheld in these patients, given that proper pre-treatment evaluation and on-treatment monitoring in collaboration with a hepatologist is provided. For patients with chronic hepatitis C and associated cryoglobulinaemic vasculitis, the use of antiviral therapy (either alone or in combination with rituximab) has markedly improved the outcome of these difficult to treat patients.

Review criteria

Relevant articles for this Review identified by searching PubMed using different combinations of the MeSH terms “hepatitis B”, “hepatitis C”, “tumor necrosis factor-alpha”, “rheumatic diseases”, “Biological Control Agents”, “antibodies, monoclonal” and “TNFR-Fc fusion protein” was performed.