Förlust av dopaminerga nigrostriatala neuroner står för de motiverande och affektiva underskotten i parkinsons sjukdom | molekylär psykiatri

Förlust av dopaminerga nigrostriatala neuroner står för de motiverande och affektiva underskotten i parkinsons sjukdom | molekylär psykiatri

Anonim

ämnen

  • Parkinsons sjukdom
  • patogenes

Abstrakt

Parkinsons sjukdom (PD) involverar degeneration av dopaminerga (DA) neuroner i substantia nigra pars compacta (SNc) som tros orsaka de klassiska motoriska symtomen på denna sjukdom. Emellertid observeras ofta motivations- och affektiva nedsättningar också hos PD-patienter. Dessa tillskrivs vanligtvis en psykologisk reaktion på den allmänna motoriska nedsättningen och till en förlust av några av nervcellerna inom det ventrale tegmentalområdet (VTA). Vi inducerade selektiva lesioner av VTA- och SNc DA-nervceller som inte provocerade motoriska underskott och visade att bilateral dopaminförlust inom SNc, men inte inom VTA, inducerar motivationsbrister och affektiva försämringar som efterliknade symptomen hos PD-patienter. Motiverande och affektiva underskott är alltså en kärnaffekt av PD, eftersom de härrör från förlusten av den huvudsakliga gruppen neuroner som degenererar vid denna sjukdom (DA SNc-neuroner) och är oberoende av motoriska underskott.

Introduktion

Parkinsons sjukdom (PD) kännetecknas huvudsakligen av en progressiv degeneration av dopaminerge neuron i mitten av hjärnan (DA) längs en caudorostral och lateromedial gradient, med en markant förlust av nervceller i substantia nigra pars compacta (SNc), 1 som projicerar till ryggstratum längs med nigrostriatal väg, 2 och en mer blygsam förlust i det ventrale tegmentalområdet (VTA), 1 projicerar till limbiska och kortikala områden längs de mesolimbiska respektive mesokortiska vägarna, 2 .

Förutom de klassiska motoriska symtomen, observeras ofta flera neuropsykiatriska symtom, såsom depression, ångest och motivationsbrist (apati) hos PD-patienter. 3, 4 De underliggande patologiska mekanismerna har ännu inte klargjorts, men dessa motivations- och affektiva nedsättningar tillskrivs vanligtvis patientens psykologiska reaktion på det djupa motoriska underskottet och tillhörande förlust av DA-nervceller i VTA. 4, 5 Detta patofysiologiska koncept härrör från en dikotom vision av den funktionella rollen för mesencephaliska DA-neuroner, där motorisk funktion tillskrivs det nigrostriatala systemet, som härstammar från SNc, och motivations- och affektiva funktioner tillskrivs det mesocorticolimbiska systemet, härrörande från VTA. 2, 6, 7

De flesta av de uppgifter som har använts för att grunda denna dikotoma syn på VTA-SNc-neuroner implikation i PD-symtom har genererats med användning av lesioner av dessa neuroner, som involverar olika grader av förstörelse av gränszonen i VTA och SNc. Därför involverar stora SNc-lesioner som inducerar djupa motoriska underskott också den laterala delen av VTA. Omvänt innebär VTA-lesionerna som används för att tillskriva motiverande egenskaper till denna struktur alltid förstörelse av den mediala delen av SNc. 6, 8 Följaktligen förblir orsaken till motivationssymptomen i PD oupplösta, inte minst för att avskaffa de potentiella motiverande och humörrelaterade underskottsförändringarna från motoriska nedsättningar förblir en utmanande fråga i djurmodeller av PD. 9

Vi har utvecklat en lesionsmodell, baserad på stereotaxisk injektion av det katekolaminerga neurotoxinet 6-hydroxydopamin (6-OHDA) i exakta områden i råtthjärnan, i vilka degenerationer av DA mesocorticolimbic och nigrostriatal system kan tydligt separeras och i vilka djurens motoriska färdigheter bevaras. Vi utvärderade flera aspekter av beteende och fann att bilateral dopaminförlust inom SNc, men inte inom VTA, orsakade motivationsbrister och affektiva försämringar som liknade några av de neuropsykiatriska symtomen som observerades hos PD-patienter.

Resultat

Bilaterala partiella lesioner av det mediala VTA eller SNc resulterar i distinkta, icke överlappande, komplementära mönster av DA-denervation

Mediala VTA (mVTA) och SNc-lesioner producerar två distinkta, icke-överlappande, komplementära, mönster av bilateral DA-denervering i hela striatum, vilket avslöjas genom minskningar i tyrosinhydroxylas (TH) -immunoreaktivitet (IR) och striatal DA-innehåll (figur 1; Kompletterande figur S1). MVTA-lesionerna påverkade företrädesvis den ventrale delen av striatum, vilket resulterade i en 40-60% minskning av TH-IR-densitet i nucleus accumbens (NAc). Omfattningen av mVTA-lesionerna imiterade därför förlusten av DA-innervation som observerades i det ventrale huvudet i caudatkärnan hos PD-patienter. 24 SNc-lesionen var associerad med en liknande minskning av TH-IR-densitet, längs den rostrocaudala utsträckningen av ryggstratumet, främst i dess laterala del (∼ 70%).

Bilaterala partiella DA-lesioner av mVTA eller SNc inducerar inte lokomotoriska underskott

Som väntat med sådan partiell striatal DA-denering, 25 varken SNc- eller mVTA-lesioner försämrade sensorimotorkoordinationen på en accelererande rotarod eller spontan lokomotorisk aktivitet (figurerna 2a och b). Trots en liten förändring av stegjustering hos SNc DA-lesionerade råttor (figur 2c) observerades ingen försämring med avseende på finmotorhastighet eller ambulant samordning i ett automatiserat laboratoriumsanalyssystem (figur 2d).

Bilaterala partiella 6-hydroxydopamin (6-OHDA) -skador i antingen det mediala ventrale tegmentalområdet (mVTA) eller substantia nigra pars compacta (SNc) försämrar inte rörelsen. ( a, b ) Dopaminergiska (DA) -skador påverkade inte latensen att falla från en accelererande rotarod ( a ) ( Ps > 0, 42, n = 22–28) eller horisontell ambulerande aktivitet ( b ) under en 20-minutersperiod i ett öppet område (ingen effekt av lesionen: Fs <0, 91, Ps > 0, 35 och ingen lesion × tidsinteraktion: Fs <0, 64, Ps > 0, 88, n = 11-18). ( c ) En tvåvägs ANOVA visade en marginell effekt av SNc-lesionerna ( F 1, 144 = 4, 04, P = 0, 05) och lesion × tassinteraktion ( F 3, 144 = 2, 54, P = 0, 06) på antalet justeringssteg. Inga sådana effekter hittades för mVTA-lesionerna (Fs <1, 91, Ps > 0, 18), n = 22–28. ( d ) SNc-lesioner hade ingen effekt på gångparametrar analyserade med ett automatiserat gånganalyssystem (ingen effekt av skada: Fs <2, 37, Ps > 0, 14 och ingen skada × tassinteraktion: Fs <0, 92, Ps > 0, 43, n = 12–14).

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Bilaterala partiella DA-lesioner av SNc, men inte av mVTA, minskar den allmänna beteendeaktiviteten

Bristen på ett stort motoriskt underskott efter partiell lesionering av SNc gjorde det möjligt för oss att studera specifikt DA: s nigrostriatala system i motivationsprocesser, i frånvaro av den vanliga potentiella förspänningen relaterade till rörliga förändringar. Apati är ett av de största icke-motoriska symtomen på PD. 3, 4 Apati definieras som en brist på motivation eller en minskning av "målstyrda beteenden", 26 med ett globalt underskott i självinitiering och upprätthållande av frivilligt och målmedvetet beteende, vilket resulterar i låga aktivitetsnivåer och förlust av intresse för förstärkningskällor. 27, 28, 29 Intressant nog hade mVTA-lesionerna ingen signifikant effekt på allmänna fullständiga svar, mätt som vatten och matintag under en 24-timmarsperiod, medan SNc-lesioner minskade dessa beteenden (figurerna 3a och b) och var associerade med en långsammare viktökning (figur 3c), ibland förknippad med ett övergående svältstillstånd efter operationen (se Material och metoder). Liksom apatiska patienter uppvisade 26, 27 råttor med DA-lesioner i SNc, men inte av mVTA, en minskning i social interaktion (figur 3d) som inte kunde hänföras till ett luktunderskott, eftersom ingen av attraktionerna till en aptitlig lukt (kokosnöt), Figur 3e) eller undvikande från en aversiv (ättiksyra, figur 3f) lukt förändrades av DA-lesionerna.

Bilaterala partiella 6-hydroxydopamin (6-OHDA) -skador av substantia nigra pars compacta (SNc), men inte i det mediala ventrale tegmentalområdet (mVTA), minskar fullbordande svar, viktökning och social interaktion utan att påverka olfaction. ( a, b ) Vatten ( a ) och mat ( b ) intag i hemsidan uppmättes under en 24-timmarsperiod. ( b ) Båda lesionerna resulterade i viktminskning efter operationen, men mVTA-lesionerade djur återhämtade sig under de tre veckorna efter operationen, medan SNc-lesionerade djur fortsatte att öka mindre vikt än kontrollerna (effekter av lesionen: Fs> 4, 48, Ps <0, 05 och signifikant skada × daginteraktion: Fs> 5, 16, Ps <0, 001). ( d ) SNc-lesioner minskade tiden som användes i social interaktion med en kongen. ( e, f ) 6-OHDA-lesioner påverkade inte attraktionen mot en aptitretande (kokosnöt, e ) eller undvikande från en aversiv (ättiksyra, f ) lukt n = 12–18. * P <0, 05, ** P <0, 01, *** P <0, 001, skamopererad vs lesionerad.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Bilaterala partiella DA-lesioner av SNc, men inte av mVTA, försämrar specifikt motiverade beteenden

Denna aspekt av beteende undersöktes vidare i olika icke-operativa och operativa uppgifter, inklusive platspreferenser, instrumentell respons och banbanauppgifter för smakrik mat. Användningen av denna metod gjorde det möjligt att skilja mellan effekterna av skadorna på förberedande och fullbordande komponenter i motiverade beteenden. Specifikt var förvärvet av en landningsbanauppgift (progressiv minskning av latensen för att nå och att börja äta en smakrik mat i slutet av en rak gränd) likadant under alla förhållanden, vilket visar att det inte finns några undervisningsunderskott (figur 4a). SNc DA-lesioner minskade emellertid asymptotiska prestanda, väsentligen på grund av ett större antal avbrott och ruttomvändningar i SNc-lesionerade än i skamråttor, vilket resulterade i ett mindre antal direkta körningar till målet (figur 4a). Dessa iakttagelser överensstämmer med en svagare motivation att nå målet 18 eller en tillvägagångssätt / undvikande konflikt 30 som inte kan hänföras till underskott i pavloviska associeringsprocesser eller till förstärkningsegenskaperna hos den smakliga maten, eftersom ingen av skadorna påverkade prestanda på konditioneringsplatsen preferens (CPP) för samma mat (figur 4b).

Bilaterala partiella 6-hydroxydopamin (6-OHDA) -skador i substantia nigra pars compacta (SNc), men inte i det mediala ventrale tegmentalområdet (mVTA), försämrar motiverade beteenden. ( a, b ) SNc (lesion × sessioninteraktion: F 6, 108 = 2, 65, P <0, 02, n = 19–22) men inte mVTA (lesion × sessioninteraktion: F 6, 66 = 0, 84, P = 0, 55, n = 12 –15) lesioner ökade fördröjningen för att nå en smakrik mat i ett landningsparadigm på asymptotisk nivå ( a ), utan förekomst av konditioneringsplatspreferens (CPP) för samma belöning ( b, konditioneringseffekt: F s> 11.61, Ps <0, 001, ingen effekt av lesion: Fs <0, 50, Ps > 0, 48 och ingen interaktion: Fs <0, 16, Ps > 0, 69, n = 10–17). ( c, d ) SNc (* P <0, 05) men inte mVTA ( P = 0, 41) lesioner minskade operant sackaros självadministrering ( c, representation av medelvärdet för de tre sista fasta förhållandena 1 sessionerna (första graf) och linjära regressioner mellan sackarosleveranser och förlusten av tyrosinhydroxylas (TH) i nucleus accumbens (NAc) (andra diagrammet) och dorsal striatum (tredje graf) för mVTA respektive SNc-lesioner, n = 6-9), medan de inte har någon signifikant effekt på sackarospreferens i en tvåflaskans valprocedur ( d, Ps > 0, 08, n = 12–19). ( e ) SNc men inte mVTA-lesioner (effekt av lesionen: F 1, 98 = 14, 1, P <0, 01 och F 1, 91 = 0, 01, P = 0, 94, respektive n = 7–8) reducerade självaktivering av en cue -ljus under en operativ procedur. Linjära regressioner mellan leveranser av ljusljus och förlust av TH i NAc respektive ryggstriatum för mVTA respektive SNc-lesioner. ( f ) Inga effekter av 6-OHDA-lesionerna hittades på preferensen för en ny miljö ( Ps > 0, 73), n = 6–8. * P <0, 05, ** P <0, 01, skamopererad vs lesionerad.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

En effekt av SNc-lesion på förberedande beteende demonstrerades vidare genom en dramatisk försämring av instrumentellt svar på en sackaroslösning i SNc-lesionerade råttor jämfört med både skam och mVTA-lesionerade råttor (figur 4c; kompletterande figurer S3A och B), den senare även benägen att överträffa kontroller, både under förvärv och när arbetsbelastningen som krävs för att erhålla belöningen ökade exponentiellt under ett progressivt förhållande schema för förstärkning, ett motivindex 31 (kompletterande figur S3C). De reducerade beteendesponserna hos SNc-lesionerade råttor kan inte tillskrivas en försämring av instrumentell inlärning, eftersom deras förmåga att skilja mellan den aktiva och inaktiva (kontroll) spaken under hela uppgiften bevarades (tilläggsfigur S3B) eller till en minskning av känsligheten till motivets egenskaper hos sackaros, vilket demonstreras av deras tydliga preferens för samma sackaroslösning i ett tvåflaskans valprocedur (figur 4d; kompletterande figur S4A). Liknande resultat erhölls med sackarin, ett icke-kaloriskt sötningsmedel (kompletterande figur S4B), exklusive en effekt av potentiella metabola förvirrande faktorer. I detta test kunde lesionerade djur också skilja mellan två sackarinkoncentrationer och flytta deras preferenser mot den koncentration som gav den största belöningen (kompletterande figur S4C). De sämre operantprestanda hos de SNc-lesionerade djuren är således inte resultatet av ett inlärningsunderskott eller en förändring i belöning eller hedonisk bearbetning. Istället återspeglar de en kraftig minskning av motivation att arbeta för att få belöningen.

Detta underskott i det motiverande förberedande svaret påverkar också nyhetssökande, operativiserat genom förvärv av instrumentell konditionering förstärkt endast med kontingenta presentationer av en "ny" lyssignal. 32 Såsom visas i figur 4e fungerade detta ljusljus som en robust positiv förstärkare i både skamgrupper och mVTA-lesionerade råttor, men inte i SNc-lesionerade djur. Detta resultat är av särskilt intresse eftersom varken mVTA- eller SNc-lesioner försämrade preferensen för en ny miljö i en icke-instrumentell nyhetspreferensprocedur (figur 4f), vilket därmed antyder att intresset för nyhet påverkades inte. Återigen observerades ett markant motivationsunderskott specifikt hos djur med SNc DA-lesioner, då en instrumentell förberedande åtgärd krävdes.

Dessa skillnader mellan ämnen specifika för de SNc-lesionerade råttorna stöds ytterligare av dimensionella analyser. Medan linjära regressionsanalyser inte gav några signifikanta korrelationer i banan (data visade inte), så hittades robusta negativa korrelationer mellan operantföreställningar i sackarosen (figur 4c) och självadministrationsproceduren i cue-light (figur 4e) och förlusten av TH-IR inom dorsalt striatum för SNc-gruppen. Intressant nog hittades dessa korrelationer inte inom NAc för VTA-gruppen. Dessa data stärker därför implikationen av nigrostriatal DA i motiverade beteenden.

Bilaterala partiella DA-lesioner av SNc, men inte av mVTA, inducerar depressivt och ångestrelaterat beteende

Denna allmänna brist på motivation verkar visa ansiktsgiltighet med avseende på patofysiologin hos PD, som ofta åtföljs av humörstörningar relaterade till DA-denervering, inklusive depression och ångest. 3, 4, 5 I överensstämmelse med iakttagelser hos människor uppvisade SNc-lesionerade råttor också ett depressivt liknande beteende, vilket avslöjades av en ökning av tiden de tillbringade orörligt i tvångs-simtestet, medan ingen sådan effekt observerades i mVTA- lesionsråttor (figur 5a; kompletterande figur S5A). På liknande sätt ångestrelaterade beteenden, återspeglas av en reducerad latens för att komma in i den mörka sidan av en ljus / mörk apparat (figur 5b; tilläggsfigur S5B) och en minskad tid tillbringad i öppna armar i en upphöjd plus-labyrint (figur 5c ; Kompletterande figur S5C) sågs i SNc- men inte hos mVTA-lesionerade djur. Därför påverkade endast SNc DA-lesioner humörrelaterade beteenden.

Bilaterala partiella 6-hydroxydopamin (6-OHDA) lesioner av substantia nigra pars compacta (SNc), men inte i det mediala ventrale tegmentalområdet (mVTA), orsakar ett brett spektrum av affektiva försämringar. ( a - c ) SNc-lesionerade råttor uppvisade ökad immobilitet i tvingad simningstest (a) effekt av lesion: ( F 1, 47 = 4, 71, P <0, 05), ingen effekt av plats: ( F 1, 47 <1 ) och en signifikant interaktion mellan båda faktorerna: ( F 1, 47 = 4, 15, P <0, 05, n = 12–19), och ångestliknande beteenden, vilket återspeglas av en minskning av latensen för att komma in i det svarta facket i en ljus / mörkt undvikande test ( b ) effekt av lesion: ( F 1, 59 = 4, 73, P <0, 05), ingen effekt av plats: ( F 1, 59 <1) och ingen signifikant interaktion: ( F 1, 59 = 2, 07, P = 0, 15, n = 12–19) och under den tid som tillbringades i öppna armar av en förhöjd plus-labyrint ( c ) marginell effekt av lesionen: ( F 1, 71 = 3, 79, P = 0, 06), ingen effekt av platsen: ( F 1, 71 = 0, 06, P = 0, 80), men en signifikant interaktion mellan båda faktorerna: ( F 1, 71 = 4, 37, P <0, 05, n = 15-22). Inga signifikanta linjära regressioner hittades i tvångs-simningstestet ( a ) och i det förhöjda plus-labyrinten ( c ) medan en signifikant negativ korrelation hittades mellan latensen för att komma in i den mörka kammaren i ljus / mörkt undvikande test och förlust av tyrosinhydroxylas (TH) i ryggstriatum ( b ). ** P <0, 01, skamopererad vs lesionerad.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

För dessa affektivt beteende, hittades en signifikant negativ korrelation mellan latensen för att tränga in i den mörka kammaren i ljus / mörkt undvikande test och förlust av TH-IR inom ryggstratum (figur 5b), vilket antyder att den observerade ökningen i ångest är relaterad till graden av striatal dopaminutarmning. Inga liknande korrelationer hittades emellertid i den förhöjda plus-labyrinten och tvångs-simningstestet (figurerna 5a och c).

Återvändande av beteendeförluster som härrör från nigrostriatal DA-nervering av farmakologiska DA-medel

För att ytterligare undersöka DA: s roll och validera vårt experimentella tillvägagångssätt testade vi om subkronadministrering av farmakologiska DA-medel som klassiskt användes i PD kunde vända vissa av de beteendeförändringar som induceras av SNc-lesioner. Det depressiva och ångestliknande beteendet visat av SNc-lesionerade råttor vändes av D2 / D3-agonisten ropinirol och med L-dopa (figurerna 6a och b; kompletterande figur S6A och B). Båda farmakologiska DA-medlen har visat sig ha positiva effekter på apatiska symtom och humör hos PD. 3, 29 Dessa fynd ger därmed en intressant prediktiv giltighet för denna modell, vad gäller kausal implikation av DA. Dessutom förbättrade ropinirol tydligt motiverade beteenden hos SNc-lesionerade råttor i ett operativt sukros-självadministreringsförfarande (figur 6c; kompletterande figur S6C och D). Den selektiva serotoninåterupptagshämmaren citalopram hade ingen effekt på motiverade och depressionsliknande beteenden hos skadade djur (figur 6a och c; kompletterande figur S6), i överensstämmelse med en selektiv roll för DA, även om effekten av detta läkemedel på ångestliknande beteenden ( Figur 6b) föreslår en möjlig interaktion med det serotoninergiska systemet.

Effekter av L-dopa, ropinirol och citalopram på beteendeförändringar inducerade av substantia nigra pars compacta (SNc) dopaminergisk lesion. Effekter av kronisk intraperitoneal administrering av L-dopa (12, 5 mg kg −1 ), ropinirol (1 mg kg −1 ) eller citalopram (10 mg kg −1 ) utvärderades i tvångs-simtestet ( a ), den förhöjda plus-labyrinten ( b ) och i en operant procedur för självadministrering av sackaros ( c ). Betydande lesion × behandlingsinteraktioner hittades för ( a ) och ( b ) (Fs> 2, 94, Ps <0, 05) men inte för ( c ) (signifikant effekt av lesionen: F 1, 63 = 16, 53, P <0, 001, men ingen interaktion: F 3, 63 = 0, 78, P = 0, 51). n = 6–11. * P <0, 05, ** P <0, 01, *** P <0, 001, skamopererad vs lesionerad. IR, immunreaktivitet.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Diskussion

Denna studie ger ny insikt om de patofysiologiska mekanismerna som ligger till grund för de neuropsykiatriska symtomen på PD. Faktum är att våra data tydligt visar att selektiva bilaterala och partiella skador på SNc, men inte av mVTA, inducerar ett stort underskott i motiverade beteenden och relaterade affektiva förändringar. Dessa beteendeförluster reverserades selektivt av L-dopa och genom direkt aktivering av D2 / D3-receptorerna med ropinirol, vilket bekräftade den kritiska roll som DA spelade.

Att studera de icke-motoriska funktionerna i DA: s nigrostriatala system har förblivit en kritisk fråga, på grund av det potentiella påverkan av motorunderskott på djurens beteendeprestanda och svårigheten att specifikt rikta in sig på denna väg. Exempelvis leder stora skador på DA-nigrostriatala systemet och genetiskt inducerad fullständig DA-utarmning till det så kallade "laterala hypotalamiska syndromet", kännetecknat av ett dramatiskt afagiskt och adipsiskt tillstånd, 6, 33, 34 en fenotyp på något sätt liknande minskning av fullbordade svar som vi observerade hos SNc-lesionerade djur. Det var emellertid inte klart om dessa försämringar var resultatet av ett rent motiveringsunderskott eller från den starka akinesien som inducerades av skadorna, och om de var specifika för det nigrostriatala systemet. På liknande sätt har tidigare studier som försökte modellera kognitiva dysfunktioner och neuropsykiatriska symtom i PD med ensidiga eller bilaterala 6-OHDA-lesioner hos råttor eller MPTP-lesionerade apor sällan kunnat kringgå möjliga motoriska förvirrande faktorer och syftade inte systematiskt till att rikta DA-nigrostriatal-systemet selektivt. 9, 35, 36 I den aktuella studien, med användning av partiell och bilateral DA-denering, kunde vi frikoppla den icke-motoriska från den motoriska funktionen, ett tillvägagångssätt som ytterligare bekräftades av bristen på specifika förhållanden mellan individer som inte presenterade eller milda motoriska brister och deras beteendeprestationer (data visas inte). Således antyder bristen på effekt av 6-OHDA-lesionerna på flera aspekter av sensorimotoriskt och ambulerande beteende att motorförändringar inte kan redogöra för den starka fenotypen förknippad med partiell DA-denervering av det nigrostriatala systemet som bevisats i denna studie.

Dessa resultat visar därför tydligt att selektiva bilaterala skador på SNc, men inte av mVTA, inducerar ett stort underskott i motiverade och affektivt relaterade beteenden. Medan avsaknaden av en robust korrelation mellan affektivt relaterade underskott och ryggstratum DA-utarmning antyder en potentiell roll för extra-striatala regioner som får DA-ingångar från SNc såsom amygdala eller orbitofrontal cortex 2 i sådana beteenden, är den tydliga korrelationen mellan underskott i operantföreställningar och graden av TH-förlust i dorsal striatum betonar entydigt den dominerande rollen för DA nigrostriatal-systemet i specifika motivationsprocesser. Detta resultat är särskilt slående eftersom, till skillnad från, en partiell DA-lesion av mVTA, ett område känt för att vara involverat i förstärknings- och motivationsprocesser, 6, 37, 38, 39 inte modifierade något av de icke-motoriska beteenden som utvärderats här. Intressant nog påverkades känsligheten för belöning och pavloviska processer, som är beroende av DA mesocorticolimbic-systemet, 37, 39 av lesionen, vilket verkar förändra den förberedande aspekten av instrumentella svar på ett specifikt sätt. I överensstämmelse med dessa fynd är SNc belägen vid gränssnittet mellan de neurobiologiska systemen som ligger bakom målstyrd och vanligt kontroll av beteende, 37, 40, 41 där DA-neuroner kodar för avgörande motivations- och belöningsrelaterade signaler. 38 Den skada som genereras kommer därför sannolikt att starkt störa kedjan av processer som ökar motivationen och aktiverar åtgärder för ett specifikt mål.

Den beteendefenotyp som induceras av SNc DA-lesionen påminner också om apati och relaterade neuropsykiatriska symtom som observerats hos PD-patienter, 4, 5 som antyder att DA-nigrostriatal-systemet har en primär roll i icke-motoriska underskott i PD. Det har föreslagits att apati i PD kan bero på en kortikostriatal dysfunktion kopplad till förlusten av nigrostriatal DA-ton. 27 Vidare rapporterade en nyligen genomförd studie med en implicit incitamentuppgift 28 en förening av apati hos PD- och icke-PD-patienter med förändringar i de motivationsprocesser som normalt ansvarar för att översätta förväntad belöning till ansträngning och handling, utan förändring i uppfattningen av belöningsvärde . Dessa fynd liknar därför slående de motivationsbrister som observerats i vår experimentmodell och dess underliggande neurobiologiska substrat.

Den negativa fenotypen som induceras av SNc-lesionen är åtminstone delvis omvänd av farmakologiska DA-medel som är kända för att ha positiva effekter på apatiska symtom och humör hos PD. 3, 29 Medan både L-dopa och ropinirol fullständigt vänt depressivt och ångestrelaterat beteende, förbättrade endast ropinirol signifikant motiverade beteenden hos skadade djur. Detta kan återspegla skillnaderna i de farmakologiska egenskaperna hos de två DA-läkemedlen, varvid L-dopa verkar presynaptiskt på ett denerverad system och ropinirol som har en starkare effekt genom direkt aktivering av postsynaptiska receptorer, inklusive särskilt D3-receptorn, en potent reglerare av humör och motiverade beteenden. 42 Det har faktiskt föreslagits att D2 / D3-agonister, såsom ropinirol, kan vara mer effektiva än andra DA-medel för behandling av apati, på grund av deras höga affinitet för D2- och D3-receptorer. 3, 29 Däremot hade den selektiva serotoninåterupptagshämmaren citalopram ingen gynnsam effekt på motiverade och depressionsliknande beteenden, i överensstämmelse med flera kliniska observationer som tyder på att selektiva serotoninåterupptagshämmare är mycket mindre effektiva än DA-agonister för att minska depressiva symtom i PD 43, 44 och kan till och med ha en skadlig effekt på apati. 45 Dessa data stärker giltigheten av vår experimentella metod med avseende på PD-relaterade neuropsykiatriska symtom och DA: s kritiska roll.

Effekten av citalopram på ångestrelaterade beteenden indikerar dock en möjlig implikation av det serotoninergiska systemet. Elektrofysiologiska och neurokemiska studier har rapporterat en stark interaktion mellan DA och serotoninergiska system, med en framträdande modulering av DA-neuronal aktivitet i mitten av rasen. 46 Dessutom har komplexa interaktioner mellan det serotoninergiska och DA-systemet rapporterats i PD 47 och i besläktade djurmodeller. 48 Sådana interaktioner kan redogöra för det komplexa påverkan av serotonin på DA-dysfunktionen som lyfts fram av den nuvarande informationen.

Sammanfattningsvis belyser denna studie en kritisk roll i motivationen för SNc som tidigare i stort sett hade försummats och tillskrivits DA mesoaccumbal-vägen. 2, 40 Dessa data visar också att motiverande och affektiva underskott är en kärnaffekt av PD, oberoende av de motoriska underskotten och är resultatet av förlusten av den huvudsakliga neurongruppen som är känd för att degenerera vid denna sjukdom (DA SNc-neuroner). Denna nya inblick i de patofysiologiska mekanismerna för humör och motivationsdysfunktioner i PD kommer att underlätta utformningen av nya behandlingar genom ett mer balanserat tillvägagångssätt med hänsyn till hela spektret av underskott som observerats i denna hjärtsjukdom.

Kompletterande information

Bildfiler

  1. 1.

    Kompletterande figur S1

  2. 2.

    Kompletterande figur S2

  3. 3.

    Kompletterande figur S3

  4. 4.

    Kompletterande figur S4

  5. 5.

    Kompletterande figur S5

  6. 6.

    Kompletterande figur S6

Word-dokument

  1. 1.

    Kompletterande information

    Kompletterande information åtföljer uppsatsen på Molecular Psychiatry-webbplatsen (//www.nature.com/mp)