Lipidsänkande i ckd - vid bevisens skarpa ände? | naturen granskar nefrol

Lipidsänkande i ckd - vid bevisens skarpa ände? | naturen granskar nefrol

Anonim

ämnen

  • Hjärt-kärlsjukdomar
  • Kronisk njursjukdom
  • Drogterapi
  • hemodialys

Patienter med kronisk njursjukdom (CKD) löper ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Efter publicering av resultaten från SHARP-försöket, är vi närmare att veta om statiner är fördelaktiga för att förhindra kardiovaskulära händelser hos patienter med CKD, särskilt de som är i dialys?

Kardiovaskulär risk förknippad med kronisk njursjukdom (CKD) är fortfarande ett globalt hälsoproblem. Patienter med CKD har ungefär 20–30% ökad risk för för tidig kardiovaskulär död och risken är 30–50 gånger högre hos patienter i dialys än i den allmänna befolkningen. Statiner sänker serumlipidnivåerna och minskar konsekvent total dödlighet, vaskulär död och större kärlhändelser hos individer som är i riskzonen, med ökade absoluta fördelar hos personer med tidigare kardiovaskulär sjukdom. 1 Den nyligen publicerade SHARP-studien 2 har gett ytterligare bevis för fördelarna med statiner hos patienter med CKD, men har också tagit upp ett antal frågor.

Även om sänkning av lipidnivåer är tydligt fördelaktigt i riskgrupper i den allmänna befolkningen, har fördelarna för patienter med CKD varit mindre tydliga och en fråga om betydande debatt. Dessa osäkerheter beror till stor del på bristen på bevis i denna befolkning. Patienter med CKD har inte nödvändigtvis uteslutits från statinförsök, men specifika resultatdata för undergrupper av patienter med CKD i lipidsänkande studier är antingen inte tillgängliga eller har publicerats långt efter att resultaten av primärstudien har släppts. 3, 4, 5, 6 Data för hemodialyspatienter har också saknats, så stora studier inklusive denna patientgrupp väntades ivrigt och väntade sig allmänt. Väntningen avslutades med publicering av 4D-studien av atorvastatin 7 och AURORA-försöket med rosuvastatin, 8, som överraskande båda var negativa. Statinbehandling reducerade inte större kardiovaskulära händelser hos patienter i dialys, trots kliniskt relevanta reduktioner i nivåer av LDL-kolesterol.

Efter dessa resultat insåg man att fördelarna med statinbehandling kanske inte gäller för patienter med avancerad CKD och giltigheten av att sänka nivåerna av LDL-kolesterol som ett globalt surrogat för behandlingseffektivitet ifrågasattes. 9 En metaanalys av 50 slumpmässiga, kontrollerade studier hos patienter med CKD fann att, till skillnad från studier i den allmänna befolkningen, minskade statiner inte den totala dödligheten hos patienter med CKD, även om kardiovaskulära händelser vanligtvis minskade signifikant i mindre studier. 10 I den metaanalysen observerades ingen skillnad i behandlingseffektiviteten för statiner hos patienter som var i dialys jämfört med de med tidigare stadier av CKD. Olika mekanismer för hjärt-kärlsjukdom förknippade med CKD, med en större övervägande av hjärtsvikt, plötslig död och arytmi (snarare än aterotrombotisk ocklusion) som orsaker till morbiditet och död, föreslogs som en förklaring till den minskade effekten av statiner i denna population. Men andra skäl var möjliga. Saknade befintliga studier individuellt och kumulativt makt för att hitta en gynnsam behandlingseffekt för statiner hos patienter på dialys när en faktiskt existerade? Var inkluderingen av icke-arterosklerotiska händelser i de primära sammansatta resultaten en bidragande faktor till negativa resultat i både 4D- och AURORA-studierna (minska deras makt att ge avgörande bevis)? 9 Gav betydande avbrott från behandlingen på liknande sätt dessa studier negativa? Fördunklade personer som tidigare hade fått statinterapi en viktig behandlingsfördel i AURORA-studien? Eller, mindre smakligt, var statiner faktiskt ineffektiva hos personer på dialys? Med tanke på dessa osäkerheter, tillsammans med den viktiga strävan att minska hjärt-kärlrisken hos patienter med CKD, krävdes fortfarande ett stort försök med lipidsänkande terapi.

Resultaten av den väntade SHARP-studien har nu publicerats. 2 SHARP var en randomiserad, placebokontrollerad studie med 9 270 patienter med CKD (3 023 vid dialys och 6 247 inte på dialys) som utvärderade effekterna av simvastatin plus ezetimibe under nästan 5 år. Det viktigaste förutbestämda utfallet var en första större aterosklerotisk händelse definierad som icke-dödlig hjärtinfarkt eller kranskaddöd, icke-hemorragisk stroke eller någon arteriell revaskulariseringsprocedur. Simvastatin plus ezetimibe reducerade effektivt nivåerna av LDL-kolesterol med 1, 00 mmol / l jämfört med en minskning med 0, 15 mmol / l med placebo (absolut reduktion 0, 85 mmol / l) med mindre minskningar hos patienter som var i dialys än de som inte var i dialys (absolut reduktion 0, 60 mmol / l) l). Simvastatin plus ezetimibe reducerade den primära slutpunkten med 17% utan att öka biverkningarna, vilket ledde till att forskarna drog slutsatsen att att sänka LDL-kolesterolnivåerna med simvastatin plus ezetimibe säkert minskar förekomsten av stora aterosklerotiska händelser hos ett brett spektrum av patienter med avancerad CKD, inklusive de på dialys.

"… SHARP hittade inte någon signifikant minskning av större aterosklerotiska händelser för patienter som fick dialys …"

Innebär SHARP-studien att statiner bör förskrivas för att minska negativa kardiovaskulära resultat hos alla patienter med CKD, inklusive de som är i dialys? Vi tror inte. Även om resultaten från SHARP överensstämmer med tidigare data som visar att statiner är fördelaktiga för patienter med tidigare stadier av CKD, 6 slutsatserna från SHARP i konflikt med 4D- och AURORA-studierna. Liksom i dessa studier hittade SHARP inte någon signifikant minskning av större aterosklerotiska händelser för patienter i dialys (476 händelser; relativ risk 0, 90, 95% CI 0, 75–1, 08) jämfört med de som inte var i dialys (669 händelser; relativ risk 0, 78, 95 % Cl 0, 67–0, 91). Undersökarna drar dock slutsatsen att statiner är lika effektiva för större aterosklerotiska händelser hos patienter på dialys och de med tidigare stadier av CKD, med användning av ett interaktionsprov som inte visar någon signifikant skillnad mellan dessa två undergrupper. Ett sådant test för att utvärdera behandlingseffektiviteten i undergrupper av patienter inom samma prövning är i sig naturligt svag, särskilt eftersom SHARP-försöket var underpowered för att tillhandahålla tillförlitliga undergruppsanalyser.

En metaanalys som tillhandahölls inom SHARP-publikationen fann ingen heterogenitet mellan tillgängliga njurstudier för resultatet av vaskulär död. Med andra ord var behandlingseffekter för statiner konsekventa i publicerade studier. Emellertid tillhandahölls inte analyser för större vaskulära händelser eller dödlighet av alla orsaker, och skillnader mellan gruppgrupper som jämför dialys och pre-dialyspatienter inom denna analys utvärderades inte. Vi har analyserat data från för närvarande tillgängliga statinförsök, inklusive SHARP-, AURORA- och 4D-studier samt alla andra befintliga mindre försök i denna inställning. Våra resultat indikerar att det finns betydande heterogenitet mellan studier för resultatet av större kardiovaskulära händelser med 100% av variationen i behandlingseffekten förklaras av olika stadier av njursjukdom (GFM Strippoli, opublicerat arbete). Sådan heterogenitet i den totala behandlingseffekten indikerar att dialys- och icke-dialysstatinförsök inte bör kombineras i en metaanalys, och uppskattningar av enskilda undergruppseffekter är de mest lämpliga för att vägleda behandlingen. Därför är det troligt att statiner signifikant reducerar större kardiovaskulära händelser hos patienter med CKD inte på dialys, men inte har någon effekt hos patienter på dialys. Enligt vår uppfattning krävs nu omfattande metaanalyser på försöksnivå eller metaanalyser av individuella patientdata för att definitivt utvärdera de befintliga bevisen för statiner hos patienter med olika stadier av njursjukdom.

Är både simvastatin och ezetimibe nödvändiga för att sänka kardiovaskulär risk hos patienter med CKD, eller är kardiovaskulär risk minskad proportionell mot sänkning av LDL-kolesterolnivåer, oavsett vilket läkemedel som används? 17% -minskningen i större aterosklerotiska händelser i SHARP med en absolut minskning av LDL-kolesterolnivåer på 0, 85 mmol / l är i linje med den femte reduktionen av kardiovaskulära händelser per 1 mmol / l reduktion i LDL-kolesterolnivåer i populationer utan CKD, vilket antyder att sänka LDL-kolesterolnivåer är det viktiga inslaget i statin plus ezetimibintervention. På liknande sätt, i vår metaanalys av studier på patienter med CKD som inte var i dialys, sänkte statiner enbart LDL-kolesterolnivåer i genomsnitt med 1, 2 mmol / l och minskade större kardiovaskulära händelser med 25%, vilket också överensstämmer med en primär roll för reduktion av LDL-kolesterolnivåer som behandlingsmål att sänka kardiovaskulär risk. I SHARP-studien är det troligt att ezetimibe - vilket minskar kolesterolabsorptionen i tarmen - möjliggjorde en större sänkning av LDL-kolesterolnivåer än simvastatin enbart skulle ha uppnått, och tillät reducerade doser av simvastatin att användas för att uppnå kardiovaskulär skydd samtidigt som man begränsade risk för biverkningar, inklusive myopati. Att använda en statin med större styrka för sänkning av LDL-kolesterol, men med en lägre risk för myopati än simvastatin (till exempel rosuvastatin eller atorvastatin), kan ha gett en liknande behandlingsrisk avvägning som simvastatin plus ezetimibe. Vid förskrivning av lipidsänkande läkemedel bör man komma ihåg att LDL-kolesterolsänkning kanske inte är ett giltigt behandlingsmål hos personer med avancerad CKD, för vilka minskningar av större kardiovaskulära händelser inte tydligt uppstår till följd av betydande kolesterolsenkning.

Huruvida lipidsänkande terapi bör förskrivas för primärt förebyggande hos patienter med CKD som inte har någon tidigare kardiovaskulär sjukdom, men har en hög absolut risk för framtida kardiovaskulära händelser, förblir oklart. En post hoc- analys av JUPITER-studien antyder att primär förebyggande kan vara till hjälp hos patienter med CKD. 5 Med en sammansatt slutpunkt (icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke, instabil angina, arteriell revaskularisering eller bekräftad hjärt-kärlsdöd) som inträffade med en hastighet av två per 100 årsverk gav rosuvastatin en riskreduktion på 45% och minskade risken för hjärtinfarkt. infarkt med 60% utan ökad myopati eller hepatit. Även om en undergruppsanalys i en större studie inte är ett definitivt bevis för behandlingsfördelar, är det fullt möjligt att primärt förebyggande med användning av statiner kan gynna individer med ett brett spektrum av njursjukdomar. Huruvida dessa fördelar kan generaliseras för patienter på hemodialys som inte ingick i JUPITER-försöket och som har en årlig risk för hjärt-kärlsjukdom på cirka 25% per år, är osäkert.

Vi tror att flera viktiga frågor angående användningen av statiner hos patienter med CKD förblir obesvarade. De pågående osäkerheterna kan endast besvaras effektivt när primära data från alla befintliga statinstudier samlas i metaanalyser av enskilda patientdata eller i metaanalyser i nätverket. Sådana analyser har potential att informera ytterligare forskning och säger på ett tillförlitligt sätt om statiner ska eller inte ska förskrivas i alla stadier av CKD, särskilt för patienter på hemodialys. Vi kan då vara mer säkra på om statiner minskar biverkningarna i dialys, huruvida det är ingreppet eller helt enkelt sänker lipidnivåerna som är målet för statinanvändning, om tillsats av ezetimibe är viktigt för att sänka kardiovaskulära händelser och om statiner bör vara övervägs för primärt förebyggande hos patienter med CKD. Fram till dess kan vi helt enkelt inte vara säkra, trots många tillgängliga data.