Brist på kortiko-limbisk koppling vid bipolär störning och schizofreni under känsloreglering | translationell psykiatri

Brist på kortiko-limbisk koppling vid bipolär störning och schizofreni under känsloreglering | translationell psykiatri

Anonim

ämnen

  • amygdala
  • Bipolär sjukdom
  • Neuronal fysiologi
  • Schizofreni

Abstrakt

Bipolär störning (BD) och schizofreni (Sz) delar dysfunktion i prefrontala hämmande hjärnsystem, men uppvisar dock distinkta former av affektiv störning. Vi syftade till att skilja dessa störningar utifrån differentiell aktivering i kortikobemiska vägar under frivillig känsloreglering. Patienter med DSM-IV diagnostiserade Sz (12) eller BD-I (13) och 15 friska kontroll (HC) -deltagare utförde en väletablerad känslighetsregleringsuppgift medan de genomgick funktionell magnetisk resonansavbildning. Uppgiften krävde att deltagarna frivilligt uppreglerade eller nedreglerade deras subjektiva påverkan medan de tittade på känslomässigt negativa bilder eller bibehöll sitt affektiva svar som ett jämförelsevillkor. I BD inträffade onormal överaktivitet (hyperaktivering) i den högra ventrolaterala prefrontala cortex (VLPFC) under upp- och nedreglering av negativ påverkan, relativt HC. Bland Sz inträffade prefrontal hypoaktivering av höger VLPFC under nedreglering (motsatt BD), medan upregulering framkallade hyperaktivitet i höger VLPFC liknande BD. Amygdala-aktivitet var signifikant relaterad till subjektiv negativ påverkan i HC och BD, men inte Sz. Vidare kopplades amygdala-aktivitet omvänt med aktiviteten i vänster PFC under nedreglering i HC ( r = −0, 76), medan sådan koppling inte inträffade i BD eller Sz. Dessa preliminära resultat indikerar att differentiell kortiko-limbisk aktivering kan särskilja de kliniska grupperna i linje med affektiv störning: BD kännetecknas av ineffektiv kortikal kontroll över limbiska regioner under känsloreglering, medan Sz kännetecknas av en uppenbar misslyckande med att engagera kortikala (hypofrontalitet) och limbiska regioner under nedreglering.

Introduktion

Det accepteras i allt högre grad att schizofreni (Sz) och bipolär störning (BD) delar någon genetisk sårbarhet, 1 jämförelsevis högt ärvningsberäkningar 2, 3 och neuropsykologisk dysfunktion i vanliga kognitiva domäner. 4, 5, 6 I överensstämmelse med dessa vanliga drag delar den neuroanatomiska grunden för dessa störningar olika avvikelser i prefrontala, limbiska och paralimbiska hjärnregioner. 7, 8 Nyligen har emellertid vikten av att bestämma den funktionella påverkan av dessa hjärnabnormaliteter föreslagits som en prioritering för att förbättra diagnostisk giltighet och identifiera nya behandlingsmål. 9 Ett viktigt mål kan vara de specifika kortiko-limbiska vägarna som ligger till grund för de distinkta formerna av öppen känslomässig dysfunktion som är förknippad med varje störning. Det vill säga, även om BD kännetecknas av störningen av humöret, återspeglas i maniska och depressiva tillstånd, kännetecknas öppna manifestationer av känslomässighet i Sz ofta av olämplig eller platt påverkan (det vill säga brist på kontext-lämplig känslomässig uttryck). Dessutom har unika skillnader i förmågan att frivilligt reglera subjektiva effekter associerats med BD och Sz, jämfört med friska vuxna. Till exempel har personer med Sz svårt att reglera positiva känslor, 10 medan BD-patienter har ineffektiva strategier för att nedreglera negativ påverkan, i samband med högre nivåer av depression och ångest. 11 I den aktuella studien försökte vi att skilja dessa relaterade störningar utifrån hjärnaktivering under frivillig reglering av negativ påverkan, som ett sätt att differentiera kortikobisk funktion i varje störning.

Neuroimaging-undersökning av känsloreglering hos friska vuxna implicerar konsekvent laterala prefrontala hjärnregioner, såsom dorso- och ventrolateralt prefrontalt cortex (DLPFC, VLPFC) i frivillig reglering av negativ känslor, liksom medial frontal och limbisk cortex såsom främre cingulat ( ACC) och ventromedial PFC. 12, 13, 14, 15 Dessutom är rekryteringen av dessa prefrontala regioner, särskilt den ventromediala PFC, omvänt korrelerad med amygdala-reaktivitet under känsloreglering. 14, 16, 17, 18 Sådana data, tillsammans med betydande djurskador och anatomiska spårningsstudier, 19, 20, 21, 22, 23, 24 underbygger en top-down (frivillig) krets av känsloreglering i vilka prefrontala regioner utövar hämmande kontroll över subkortikala amygdala vägar. 18, 25 Inom detta system är amygdala kritisk för att generera och uttrycka negativa känslor som rädsla och ångest, medan regioner som DLPFC och VLPFC tros reglera svar på känslomässiga stimuli via direkta prognoser från den ventromediala PFC till hämmande GABAergiska neuroner i amygdala. 17, 20, 22, 23, 24, 25

Neuroimaging-studier implicerar kortiko-limbisk dysfunktion hos BD och Sz. 26, 27, 28 Exempelvis visar studier av hotrelaterat ansiktsbehandling i Sz minskad amygdala-aktivitet, 29, 30, 31, 32 medan studier som involverade passiv visning av affektiva bilder visar hypofrontalitet kort efter att ha sett affektiva stimuli, relativt till friska kontroller ( HC). 33 Däremot visar BD-patienter ökad aktivering av subkortikala limbiska regioner när man tittar på känslomässiga stimuli vid sidan av hypofrontalitet när de hämmar ett motoriskt svar på känslor stimuli. 34, 35, 36, 37 Sådana studier undersöker emellertid inte funktionen för kortiko-limbiska kretsar under frivillig känsloreglering, en anpassningsförmåga som kan vara central för affektiv dysfunktion i Sz och BD. 33, 38, 39 Detta är relevant eftersom åtminstone en nyligen genomförd studie visar att mönstret för kortiko-limbisk funktion är ganska annorlunda under påverkanreglering hos icke-klinisk psykosbenägna individer - med större aktivering i VLPFC-regioner tillsammans med ett avkopplat amygdala-svar. 40 Huruvida påverkanderegleringen ger liknande VLPFC-hyperaktivitet hos psykotiska individer har ännu inte undersökts.

Vi syftade således till att särskilja unika mönster av kortikobisk aktivering under känsloreglering i BD och Sz, med hjälp av ett etablerat paradigm som utformats för att undersöka hjärnaktivitet under frivillig upp- och nedreglering av negativ påverkan. 41 Under nedreglering förväntade vi oss att båda kliniska grupper skulle visa VLPFC-hyperaktivering, med större amygdala-aktivitet i BD som skiljer patientgrupperna. 31, 34, 35, 40 Under uppregleringen förväntade vi oss att Sz-patienter skulle visa VLPFC-hyperaktivering tillsammans med minskad amygdala-aktivitet, 31, 33 med BD åtskild från Sz genom hypofrontalitet tillsammans med större amygdala-aktivering. Vi förväntade oss att koppling av aktivering i kortikobala regioner under emotionell reglering skulle vara frånvarande eller vända i båda grupperna. 25, 40

Material och metoder

Deltagarna

Sammantaget inkluderades 15 HC, 13 personer med BD (bipolär-I-störning) och 12 personer med Sz i studien efter att ha uppfyllt kriterierna för högerhand, begränsad huvudrörelse (<3 mm), inga strukturella hjärnabnormaliteter, nej historia av huvudskador och inga narkotikamissbruk nyligen under det gångna året. Friska deltagare hade inte heller någon personlig eller familjehistoria av Sz eller BD. Kliniska deltagare medicinerades, kroniska polikliniker rekryterades från psykiatriska tjänster vid Prince of Wales Hospital, Sydney Bipolar Disorders Clinic vid Black Dog Institute och Australian Schizophrenia Research Bank (ASRB). Endast deltagare med en klinikbekräftad DSM-IV-diagnos av Sz eller BD (baserad på all tillgänglig medicinsk information) inkluderades i studien; ASRB gav också bekräftelse av Sz-diagnos med diagnosintervju för psykos (DIP) baserat på DSM-IV-diagnostiska kriterier. 42, 43 Alla kliniska diagnoser bekräftades oberoende av en kvalificerad klinisk psykolog med Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). 44 MINI användes också för att bedöma (hypo) mani, depression och ångest hos kliniska deltagare och för att undersöka för dessa störningar i HC. Alla deltagare tillhandahöll skriftligt informerat samtycke enligt godkännandekraven för Human Research Ethics Committee i South East Sydney och Illawarra Area Health Service (Protocol 07/171) och University of New South Wales (Protocol 07/167).

material

Premorbid IQ-uppskattningar erhölls med användning av National Adult Reading Test (NART). 45 Klassificering av symptomens svårighetsgrad på dagen för MR-skanningen tillhandahölls av depression, ångest och stressskala (DASS) 46 och Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). 47 Edinburgh handsness-inventeringen 48 användes för att mäta handsness hos varje deltagare. Den interna tillståndsskalan (ISS) användes för att mäta humörstillstånd i BD. 49

Upplevelse av känslor

Den experimentella uppgiften anpassades från tidigare studier av känsloreglering hos friska vuxna. 18, 41 Stimuleringsuppsättningen omfattade 63 negativa bilder (till exempel scener med hot eller lidande) och 12 neutrala (till exempel hushålls- och arbetsscener) bilder valda från International Affect Picture System (IAPS). 50 De neutrala bilderna tilldelades "upprätthålla" villkoret som påfyllningsförsök för att förhindra tillstånd till negativa bilder, 14, 41 och ingick inte i den planerade analysen. De negativa bilderna sorterades slumpmässigt i tre olika uppsättningar (21 i varje uppsättning), och uppsättningarna balanserades mellan instruktionsförhållanden ('öka', 'minska' och 'upprätthålla'), så att det fanns tre versioner av uppgiften som administrerades lika över deltagargrupper för att undvika förvirrande instruktionseffekter med vissa bilduppsättningar.

Stimuleringspresentation och timing av alla stimuli synkroniserades automatiskt med början av varje ekoplanär bildförvärv för att säkerställa exakt händelsestiming. Uppgiften programmerades och utfördes med hjälp av presentationsprogramvara (Neurobehavioral Systems, Albany, CA, USA) på en Dell-dator som kör Windows XP (Microsoft, Redmond, WA, USA). Deltagaren tittade på uppgiften på en bildskärm placerad på baksidan av MR-skannern genom en spegel placerad ovanför huvudspolen. En Lumina MRI-kompatibel svarsknapp med två knappar (Cedrus, CA, USA) registrerade varje svar.

Procedur

Före avsökningen gavs deltagarna minst tre praxisförsök under instruktion för att öka eller minska deras subjektiva känslomässiga respons på varje bild genom processer med kognitiv omformning (inklusive omvärderings- och / eller distanseringstekniker som tidigare beskrivits av Oschner et al. 41 ). Svar registrerades inte under denna praxis och utbildningen fortsatte förrän deltagaren framgångsrikt implementerade strategin. 41 Metoder för att "öka" subjektiv påverkan styrdes av instruktioner för att till exempel föreställa sig att de eller en nära och kära var inblandade i den avbildade situationen, medan försök att "minska" subjektiva påverkan leddes med instruktioner för att föreställa sig att situationen inte var verkliga eller att de var en fristående observatör. Däremot instruerades deltagarna för att upprätthålla sitt tillstånd att upprätthålla sitt ursprungliga subjektiva känslomässiga svar på varje bild utan förändring. Under förvärv av funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) började varje försök med en instruktion att "öka", "minska" eller "upprätthålla" i 2 sekunder, följt av en bild i 10 sekunder. Efter varje bildpresentation uppmanades deltagarna att betygsätta sin nivå av subjektiv påverkan på en 7-punkts likert skala (där 1 = ingen påverkan och 7 = starkast påverkan), genom att trycka på svarsknappen tills den önskade graderingen var markerad (Kompletterande figur 1). Varaktigheten för fMRI-skanning var 25 minuter.

fMRI-förvärv

Vi förvärvade 760 helhjärna T2 * viktade ekoplanära bilder, med 28 axiella skivor i stigande ordning, 4, 5 mm skivtjocklek utan gap. Upprepningstiden (TR) var 2000 ms; ekotid (TE) var 30 ms; vinkel, 90 °; synfält (FOV): 250 mm med en Phillips Achieva 3T-skanner på Neuroscience Research Australia i Sydney. En T1-viktad anatomisk scan med hög upplösning (MPRAGE) förvärvades för varje deltagare för registrering och screening: TR 5, 4 ms, TE 2, 4 ms, FOV 256 mm, sagittalplan, 1 mm skivtjocklek, inget gap, 180 skivor.

fMRI-dataanalys

Funktionella bilder ändrades och skivtiden korrigerades med SPM8 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK). Anatomiska bilder korrigerades till den genomsnittliga funktionella bilden och normaliserades till en standardmallhjärna; funktionella bilder normaliserades med användning av parametrar genererade genom anatomisk bildnormalisering och interpolerades till 3 × 3 × 3 mm 3 voxels. Funktionella bilder jämnades ut med ett Gauss-filter (9 mm full bredd – högst halv). Ett högpassfilter med en avstängningsperiod på 128 s applicerades för att avlägsna drivningar inom sessioner.

Fasta effekter för varje deltagare modellerades på den första nivån av analysen. Tio-s-reguleringsperioderna i varje tillstånd (ökning, minskning, upprätthållande, neutral) modellerades som separata boxcar-regressorer, invecklade med den kanoniska hemodynamiska svarfunktionen. En generell linjär modellanalys i SPM8 användes för att skapa kontrastbilder som representerar skillnader mellan villkoren för varje deltagare. På grundval av tidigare arbete, 41, definierade vi specifika kontraster av "öka" och "minska" förhållandena i förhållande till "upprätthålla" baslinjetillståndet för att avslöja effekten av känslor uppreglering (ökning> upprätthålla) och nedreglering (minskning> upprätthålla) på nervaktivitet hos varje deltagare när man tittar på negativa bilder. Dessa kontrastbilder från varje deltagare analyserades sedan i en allmän nivå linjär modell på andra nivån för att bestämma gruppeffekter i medelnivån för kortikal aktivering. Eftersom vi var intresserade av gruppskillnader i omfattningen av prefrontal kortikal aktivering snarare än skillnader i topp voxels, sattes tröskeln för statistiska kartor över gruppanalyser till en okorrigerad voxel-nivå P <0, 005, och vi rapporterar regioner med en genomsnittlig t - värde som överstiger FWER-korrigerat klusternivå P <0, 05. Detta innebär att medelaktiviteten i varje region överskred betydelsen snarare än endast en topp voxel inom den regionen. Regioner där medelaktiviteten överskred klustervärdet märktes automatiskt med hjälp av WFU PickAtlas-verktyget i SPM8, 51 och Brodmann-områdesetiketter bekräftades enligt Talaraich-atlasen. 52

Cortico-limbic koppling

Vi bestämde först om amygdala-aktivitet var relaterad till nivån av negativ påverkan i linje med modeller för känslor och generering av effekter. En standardanatomisk mask som definierar den bilaterala amygdala-regionen konstruerades med hjälp av PickAtlas-verktyget, 51 och denna aROI användes över alla deltagare. Genomsnittlig procentvis signalförändring i aROI (betavvikter i genomsnitt över alla voxels som en andel av global signal) extraherades med hjälp av REX. 53 På detta sätt beräknades den genomsnittliga procentuella signalförändringen i amygdala på ett icke-partiskt sätt för varje individ i varje tillstånd (ökning, minskning, upprätthållande och neutral). Föreningen mellan amygdala-aktivitet och negativ påverkan uppskattades med användning av Pearson r-korrelation mellan aROI-värdena och genomsnittliga subjektiva påverkningsbetyg för varje grupp. För att undersöka kortikob-limbisk koppling beräknade vi skillnaden i procent signalförändring i amygdala aROI för varje deltagare, i nedregleringskontrasten (minskning - upprätthålla). Dessa deltavärden infördes sedan som ett samvariation av intresse i en analys av kortikal aktivering under nedreglering för varje grupp separat. Således syftade varje grupps kovariata analys till att avslöja kortikala regioner omvänt korrelerat med amygdala deaktivering (det vill säga kortikob-limbisk koppling 18 ). I linje med den huvudanalys som beskrivs ovan, kontrollerade vi klusternivån FWER vid P <0, 05. För att jämföra vanliga regioner av kortikobisk koppling mellan grupper använde vi den resulterande signifikanta kortikala regionen från den friska vuxna gruppen som en funktionell ROI (fROI) i de andra grupperna. Det fanns inga kortikala regioner med signifikanta korrelationer med amygdala deaktivering i endera patientgruppen, så ingen omvänd jämförelse av avvikande kortiko-limbisk koppling (med den friska vuxna gruppen) var möjlig.

Kovariater av intresse

Separata kovariat-av-intresse-analyser i SPM genomfördes för att testa potentiella samband mellan neural aktivering och medicinsk dosering, symptomens svårighetsgrad och beteendemåttet för känsloreglering (det vill säga subjektiva effekter på betyg). Potentiella läkemedelseffekter testades genom omvandling av antipsykotisk läkemedelsdosering till en klorpromazin (CPZ) eller imipramin (IMI) ekvivalent; 54, 55 inkluderades dessa värden som kovariater av intresse i separata helhjärntest av uppreglering och nedregleringskontraster i varje patientgrupp. Vi testade också post-hoc korrelationer mellan dosering av medicinering och BOLD signal i PFC-regioner för vilka signifikanta gruppskillnader uppstod i jämförelse mellan grupper av emotionell upp- och nedreglering, som ett ytterligare test av de möjliga effekterna av medicinering. För att bestämma samband mellan symtom och neuropatologi inkluderades de positiva och negativa symptompoängen från PANSS som kovariater av intresse för kontraster inom personerna för att bestämma aktivering under upp- och nedregleringstillstånd. Dessa post-hoc- analyser var begränsade till regioner med onormal aktivitet i patientgrupperna (relativt kontrollerna). Slutligen, för att testa om framgången för känsloreglering var linjärt relaterad till kortikal aktivering, inkluderade vi individuella förändringsresultat (Δ) i subjektiva påverkningsbetyg under uppreglering och nedreglering. Den genomsnittliga förändringen (Δ) i förhållande till upprätthållande av tillståndet beräknades för varje deltagare och inkluderades som kovariater av intresse i separata helhjärnanalyser av uppreglering och nedreglering i varje grupp.

Resultat

Deltagaregenskaper

Demografiska data sammanfattas i tabell 1. Betydande gruppskillnader fanns i ålder (Sz> HC, t 25 = 2, 71, P = 0, 01) och utbildningsår (HC> Sz, t 25 = 3, 65, P Sz, t 25 = 1, 45, P = 0, 08). I genomsnitt rapporterade BD-patienter signifikant högre stress, ångest och depression på DASS än HC ( t 26 = 2, 67, 3, 07 respektive 2, 3, alla P <0, 05). Sz-patienter hade i genomsnitt signifikant högre PANSS-poäng än personer med BD ( t 23 = 4, 25, 4, 69, 3, 03, alla P <0, 01), och också signifikant högre ångestpoäng än HC: er ( t 25 = 2, 42, P = 0, 02). Bland kliniska deltagare behandlades nio av Sz-patienterna och fem av BD-patienterna med atypisk antipsykotisk medicin, och alla BD-patienter tog antidepressiva läkemedel. Poäng på ISS-skalan för BD-deltagare tolkades för att uppskatta sjukdomsfasen: sex BD-patienter uppfyllde kriterierna för eutymi (det vill säga aktiveringsresultat120) och fem uppfyllde kriterierna för hypomani (det vill säga aktiveringspoäng> 150, välbefinnande poäng> 120 ); den genomsnittliga (sd) aktiveringen och välbefinnande poängen för hela BD-gruppen på ISS var 167 (60) respektive 185 (133).

Full storlek bord

Betyg av subjektiv påverkan

Genomsnittliga subjektiva negativa påverkningsvärderingar framkallade av negativa eller neutrala bilder i varje tillstånd visas i figur 1. En blandad design 3 × 4 ANOVA, med grupp (HC, Sz, BD) som mellanämnesfaktor och uppgiftsvillkor (neutral, upprätthålla, öka, minska) som faktorn inom ämnet, testat för skillnader mellan grupper. Det fanns en signifikant huvudeffekt av gruppen (F 2, 37 = 9, 31, P <0, 01), vilket återspeglade större subjektiva effektratinger i båda patientgrupperna jämfört med HC under alla tillstånd. Ett post-hoc Dunnetts test (kontra HC) bekräftade att Sz-gruppen hade signifikant högre subjektiva påverkningsbetyg över förhållanden än HC (F2 , 37 = 18, 53, P <0, 001), medan BD-gruppen inte var signifikant större än HC (F2 37 = 2, 15, P = 0, 69). Dessutom fanns en huvudeffekt av tillståndet (F 3, 11 = 70, 82, P <0, 01), så att subjektiva påverkan var signifikant större för negativa bilder än neutrala bilder över grupper. Grupp × -betingelsinteraktionen var också signifikant (F6 , 11 = 2, 57, P = 0, 02); par-gruppparade t- tester mellan upprätthålla och regleringsförhållanden avslöjade att HC-deltagare rapporterade signifikanta ökningar i subjektiv påverkan under uppreglering, och signifikanta minskningar av subjektiv påverkan under nedreglering av negativ påverkan, jämfört med upprätthållande tillstånd ( t 14 = 4.19 och 2.31, båda P <0, 05). I BD och Sz rapporterades signifikanta ökningar av subjektiv negativ påverkan för uppregleringstillstånd, ( t 12 och t 11 = 5, 02 respektive 2, 94, båda P <0, 05), medan observerade reduktioner i subjektiv påverkan under nedreglering närmade sig statistisk signifikans (BD t 12 = 2, 02, P = 0, 07; Szt 11 = 1, 89, P = 0, 09).

Image

Genomsnittligt subjektivt påverkar betyg. Hälsosamma kontroller (HC), bipolär störning (BD) och schizofreni (Sz) rankade känslomässigt negativa bilder efter instruktioner om att öka, minska eller upprätthålla det emotionella svaret. Neutrala bilder klassificerades endast under instruktioner att underhålla, som fyllmedelstimuli. Stänger representerar sem * P <0, 05; ** P <0, 01.

Bild i full storlek

SPM t- test av nedreglering av negativ påverkan (minskning> upprätthålla)

Hälsosamma kontroller

Nedreglering av negativ effekt påverkade bilateral aktivering i hela PFC, med medelaktiviteten i vänster VLPFC som överskrider betydelse (BA45 / BA47, visad i figur 2). Betydande aktivering inträffade också i vänster OFC (BA10, BA11), liksom höger DLPFC (BA46) och rostral ACC (BA32), i överensstämmelse med en hämmande roll i dessa regioner (på limbiska centrum för affektgenerering) under den kognitiva kontrollen av känslor. 18, 25, 41 Kompletterande tabell 1 visar listan över signifikanta skillnader inom gruppen i PFC för varje grupp.

Image

Aktivering under känslor nedreglering i HC, och regioner med relativ hyperaktivering i BD och hypoaktivering i Sz. Färgstänger representerar t- värden ( P <0, 005). Stapeldiagram visar betavikt (sem) vid topp voxels i BD respektive Sz (relativt HC).

Bild i full storlek

Bipolär sjukdom

Under nedreglering inträffade stora signifikanta aktiveringskluster bilateralt i hela den prefrontala cortex, med genomsnittlig signifikant aktivitet som inträffade i vänster VLPFC (BA47 / 45), som hos friska vuxna. Andra regioner med betydande aktivering inkluderade rätt VLPFC, OFC (BA47, BA11) samt DLPFC (BA46). Betydande aktivitet i rostral ACC (BA32) såväl som den angränsande BA9-regionen var också tydlig (kompletterande tabell 1).

Schizofreni

I motsats till de andra två grupperna, avslöjades ingen signifikant differentiell aktivitet under känslor nedreglering bland personer med Sz. Användning av en mer liberal tröskel (voxel P <0, 05, okorrigerad) avslöjade aktiveringsklyngar i den mellersta ockipitala gyrusen (bilaterala) men inga signifikanta kluster i PFC.

BD kontra HC

Onormal överaktivitet inträffade i BD i förhållande till HC, centrerad i höger VLPFC (BA47, figur 2). Tabell 2 visar den kompletta uppsättningen regioner med betydande gruppskillnader i PFC. Överaktivering av VLPFC i BD överensstämmer med det relativt stora klusteret av stark aktivitet som avslöjats i samma region genom den inom gruppen som kontrast för denna grupp som beskrivs ovan. Undersökning av betavvikterna (i godtyckliga enheter) vid toppvoxeln i VLPFC bekräftade att resultaten överensstämde med onormal prefrontal hyperaktivitet, som förutsagt.

Full storlek bord

Sz kontra HC

Mindre aktivering dök upp i den högra, undre frontala gyrusen (IFG) (BA45), som sträckte sig till höger VLPFC (BA47) i Sz i förhållande till HC. Mindre aktivering inträffade också i vänster överlägsen främre lob (BA8) och frontpol (BA10) (tabell 2). Undersökning av beta-vikterna vid toppvoxeln i BA45-bekräftad aktivitet var frånvarande i Sz (figur 2). Den onormala hypofrontaliteten i Sz's högra IFG överensstämmer med avsaknaden av differentiell aktivitet under nedregleringen som rapporterats ovan för denna grupp.

Mot bakgrund av väsentliga bevis för att uppenbar hypoaktivering sker i Sz på grund av en högre aktivitetsnivå som minskar skillnadsaktiviteten, 29, 32 testade vi också för signifikanta skillnader mellan Sz och HC under "upprätthålla" tillståndet för att klargöra källan till hypoaktivering avslöjad i kontrasten "minska> upprätthålla". ACC / medial frontal gyrus (BA32 / 10) var relativt överaktiv i Sz under "upprätthålla" (det vill säga baslinjen). Det fanns dock ingen överlappning mellan ACC och hypoaktiva regioner under nedreglering bland Sz.

BD kontra Sz

Vid nedreglering av känslor fanns det inga regioner som var signifikant mer aktiva hos personer med Sz jämfört med BD-deltagare. Emellertid inträffade betydligt större bilateral aktivering i BD i hela den prefrontala cortex, inklusive höger VLPFC, OFC och DLPFC (BA46), jämfört med Sz. Den högra amygdalaen var också mer aktiv bland BD jämfört med Sz (topp voxel: 20 −6 20, t = 3, 18, P <0, 005), i överensstämmelse med vår förutsägelse.

SPM t- test av uppreglering av negativ påverkan (ökning> upprätthålla)

Hälsosamma kontroller

Betydande ensidig aktivering inträffade i vänster IFG, inklusive vänster VLPFC (BA47) under uppreglering, i ett område som finns inom det som aktiverades för nedreglering men mer fokus. Andra regioner som signifikant aktiverats inkluderade den överlägsna frontala loben (BA8) och premotorisk cortex (BA6) (kompletterande tabell 1).

Bipolär sjukdom

Ett största kluster av betydande aktivering inträffade i vänster PFC, som sträckte sig från BA6 till BA47, medan mindre distinkta kluster också inträffade i ACC (BA32) såväl som i höger VLPFC (BA47) (tilläggstabell 1). Betydande bilateral amygdala-aktivering inträffade under uppreglering av negativ känslor hos personer med BD (höger amygdala topp voxel: 20 −6 −16, t = 5.12, P <0, 005, vänster amygdala topp voxel: −12 −6 −16, t = 6, 30, P <0, 005), vilket kan förväntas i linje med de större negativa effekterna rapporterade av denna grupp.

Schizofreni

En betydande aktiveringsklynga inträffade i vänster PFC i den laterala överlägsna frontala loben (BA6), som sträckte sig till angränsande regioner på IFG (till exempel BA44) under uppreglering (kompletterande tabell 1).

BD kontra HC

Onormal hyperaktivitet inträffade i höger VLPFC (BA47), liksom ACC (BA9, BA32) i BD (tabell 2). Undersökning av betaviktarna vid toppvoxeln i höger VLPFC bekräftade hyperaktivitet i BD under uppreglering berodde på positiv aktivering i denna grupp snarare än frånvaro av "deaktivering" (kompletterande figur 2). Inga regioner var onormalt underaktiva i BD relativt HC.

Sz kontra HC

Under uppreglering visade Sz onormal hyperaktivering i höger VLPFC (BA47) relativt HC, samt hyperaktivitet i höger ACC (BA32, BA9) (tabell 2). Kompletterande figur 2 visar regionerna och mängden hyperaktivitet var anmärkningsvärt lik den som observerades bland personer med BD.

BD kontra Sz

Det fanns inga signifikanta gruppskillnader mellan BD och Sz under uppregleringen.

Cortico-limbic koppling

Genomsnittlig procentuell signalförändring i amygdala ROI under varje tillstånd och självrapporterad negativ påverkan i varje tillstånd var signifikant relaterad i HC ( r = 0, 67, P <0, 01) och BD ( r = 0, 76, P <0, 001), men inte Sz ( r = 0, 49, P = 0, 1). Således var negativ påverkan relaterad till amygdala-aktivitet i HC och personer med BD. För HC korrelerades amygdala-aktivering under nedreglering negativt med kortikal aktivitet i vänster IFG hos HC: er, i ett signifikant kluster som överlappade BA46, BA47 och BA11, inklusive topp voxel av aktivitet under nedreglering (figur 3). Den negativa korrelationen vid detta signifikanta kluster i IFG för HC: er ( r = −0, 76, P <0, 001) indikerar kortikob-limbisk koppling som överensstämmer med prefrontal hämning av limbiska regioner under känslor nedreglering. 18, 25 Bland patientgrupperna fanns det inga signifikanta korrelationer mellan amygdala aROI och vänster kortikal aktivering (fROI) ( r = + 0, 12 och +0, 19 för BD respektive Sz, båda P > 0, 05) (figur 3). Direkt jämförelse av BD- och Szr-värdena med HC i denna post-hoc (fROI) -region bekräftade kortikob-limbisk koppling var signifikant svagare i varje patientgrupp (båda P <0, 01). En helhjärnanalys med amygdala deaktivering i var och en av patientgrupperna avslöjade inte heller några signifikanta korrelationer någon annanstans i cortexen hos dessa grupper. Således hittades inte bevis på kortikobisk koppling under nedreglering varken en helhjärna eller en FROI-analys av patientgrupperna.

Image

Scatterplots som visar sambandet mellan vänster PFC-aktivitet och negativa amygdala-parameteruppskattningar under nedreglering i varje grupp. Hjärnbild visar kortikal aktivering under nedreglering vid sidan av korrelationsområdet i vänster IFG (cool) hos friska kontroller, P <0, 005.

Bild i full storlek

Vi testade också om aktivitet i kortikala regioner var kopplad med amygdala-aktivering under känsloruppregulering. Positiva korrelationer med genomsnittlig amygdala-aktivering (aROI) från ökningen> upprätthålla kontrast testades; emellertid inträffade inga signifikanta korrelationer i cortex i någon grupp.

Kovariater av intresse

Läkemedelseffekter

Det fanns inga signifikanta samband mellan CPZ eller IMI och kortikal aktivitet under känsloreglering i Sz- eller BD-grupper, när medicinering av doser inkluderades som ett samvariat i analyser inom gruppen av upp- och nedreglering i kliniska grupper (voxel P > 0, 005). Dessutom bekräftade post-hoc- analyser inga signifikanta korrelationer mellan läkemedelsdosering och hjärnaktivering i VLPFC (som huvudregionen för gruppskillnader) i känsloregleringen (kompletterande figur 4). Emellertid framkom en nästan signifikant trend för en positiv koppling mellan CPZ och aktivitet i höger VLPFC för Sz under nedreglering ( r = 0, 51, P = 0, 09); noterar vi att denna positiva associering inte kan förklara gruppskillnaderna i hypoaktivering av PFC-regioner i Sz under nedreglering, relativt till HC- eller BD-grupper (rapporterade ovan), eftersom antipsykotiska läkemedelseffekter skulle ha tjänat till att öka PFC-aktivering i Sz, i överensstämmelse med önskade terapeutiska effekter, men tydligt i kontrast till de effekter som rapporteras här. Däremot, för BD-gruppen under nedreglering, var IMI inte signifikant korrelerat med hyperaktivitet i (höger) VLPFC ( r = −0, 06, P = 0, 85). Under uppreglering var medicineringsdoseringar inte relaterade till VLPFC-aktivitet i varken BD (IMI och höger VLPFC r = −0, 09, P = 0, 70) eller Sz (CPZ och höger VLPFC r = −0, 13, P = 0, 69).

symtom

Det fanns signifikanta samband mellan symtom och kortikal aktivitet hos patienter. I Sz fanns det en stark korrelation mellan negativa symtom och hyperaktivitet i höger ACC under upprätthållande av tillståndet ( r = 0, 78, P <0, 005), vilket indikerar svårighetsgraden av negativa symtom ökade med det neurala svaret på negativa bilder, och överensstämde med ökad bearbetning av ångestdrivande stimuli. Bland personer med BD avslöjades en signifikant negativ korrelation mellan positiva symtom och hyperaktivitet i rACC under känslor uppreglering ( r = −0, 72, P <0, 005).

Subjektivt påverkar betyg

Mängden nedreglering av subjektiv påverkan var linjärt relaterad till förändring i vänster IFG (BA46 / 10) bland individer i HC-gruppen ( r = −0, 83, P <0, 005). Denna region överlappade samma region i kombination med amygdala-aktivitet (kompletterande figur 3). Procent signalförändring i denna vänstra kortikala region ökade med större minskningar av subjektiv påverkan under nedreglering, som förväntat om denna region har en funktionell roll i hämning av negativ påverkan. Emellertid fanns inget signifikant samband i samma kortikala region (fROI) bland patientgrupper. Uppreglering av subjektiv påverkan var inte linjärt relaterad till förändringar i prefrontal cortexaktivitet i någon grupp.

Diskussion

Vi undersökte cortico-limbisk hjärnfunktion under frivillig reglering av negativ känslor i Sz-, BD- och HC-grupper, med hjälp av en etablerad uppgift som är känd för att aktivera prefrontala kortikala regioner samtidigt med förändringar i amygdala-aktivitet under reglering av subjektiv påverkan. I överensstämmelse med tidigare rapporter hos friska individer, 12, 13, 14, 15 nedreglering av negativ påverkan framkallade VLPFC-aktivitet hos friska deltagare, och dessutom var en region i vänster IFG omvänt korrelerad med amygdala-aktivering under emotionell reglering av negativ påverkan (kortiko- limbisk koppling). Bland BD-patienter fann vi att bilateral prefrontalaktivitet framkallades av både känslomässig uppreglering och nedregleringstillstånd, med jämförelser mellan grupper som avslöjade onormal hyperaktivering i rätt VLPFC under både upp- och nedregleringsförhållanden (samt amygdala hyperaktivitet under nedreglering), relativ till kontroller och Sz. Däremot uppvisade Sz-deltagare relativ hypoaktivering av prefrontala regioner under försök att nedreglera negativ påverkan, medan försök att uppreglera negativ påverkan producerade onormal hyperaktivitet i VLPFC. Således kännetecknades BD av hyperfrontal aktivitet under både upp- och nedreglering av subjektiva känslor, och denna aktivering kopplades inte med amygdala-aktivitet. 40 Däremot var Sz unikt hypofrontal under nedreglering av negativ påverkan, med liten eller ingen limbisk aktivitet under förhållanden som reglerade känslor. Sammantaget bekräftar dessa resultat unika mönster av kortiko-limbisk aktivering i Sz och BD under både ned- och uppreglering av negativ påverkan: till skillnad från våra hypoteser (att skillnader i PFC-aktivering skulle vara mest uppenbara under uppreglering), PFC-aktivering under nedreglering differentierade de två grupperna.

Undersökning av den omvända föreningen mellan amygdala och prefrontala cortices avslöjade den nya upptäckten att personer med BD och Sz hade signifikant mindre kortikobisk koppling än friska vuxna. Den kortikala regionen som är mest starkt associerad med amygdala-aktivitet hos friska vuxna inträffade i vänster IFG. Testning av korrelationer i samma region som patienter kan ha infört en partiskhet mot ett nollresultat i dessa oberoende grupper. Vi testade emellertid också för signifikanta korrelationer i varje patientgrupp med hjälp av en röstvis riktning, och både helhjärnan och ROI-analysen kunde inte avslöja någon signifikant kortikob-limbisk koppling hos patienter. Andra studier har visat att bland friska vuxna är amygdala nedreglerad av laterala delar av IFG via förbindelser med den ventromediala PFC. 25 Den senare regionen är direkt ansluten till amygdala och deltar aktivt i hämningen av amygdala-funktionen. 24 Moderna modeller för känsloreglering tyder således på att limbiska centra för känslosgenerering regleras tätt av hämmande kontroll från top-down från PFC. Med avseende på denna modell indikerar den uppenbara bristen på kortikob-limbisk koppling i BD och Sz de förmodade hämmande anslutningarna är frånvarande eller dysfunktionella i dessa sjukdomar. Vidare antyder det starka förhållandet mellan amygdala-aktivitet och påverkar betyg i BD ( r = 0, 76) att frånvaron av top-down hämmande kontroll över amygdala kan manifesteras som större limbisk och emotionell reaktivitet. I Sz var däremot inga bevis för samband mellan amygdala-aktivitet och patientpåverkan, så frånvaron av top-down kontroll av limbisk funktion kan vara epifenomenal till platt påverkan i Sz. Dessutom är de höga nivåerna av negativ påverkan hos personer med Sz paradoxala i frånvaro av amygdala-reaktivitet. Men vi fann betydande hyperaktivitet i rostral ACC och medial frontal gyrus under upprätthållande av negativ påverkan i Sz: denna region har varit associerad med självövervakning av negativ påverkan, 41, 56 och antyder ökad kontextuell behandling av ångestdrivande stimuli inträffade . Således kan överaktivitet i denna region vara ansvarig för de höga nivåerna av rapporterade negativa effekter i Sz, trots öppen affektiv trubbning och brist på amygdala-reaktivitet.

När det gäller den subjektiva känslomässiga upplevelsen under varje tillstånd minskade endast friska deltagares självrapporterade påverkan signifikant under nedreglering, medan ett liknande mönster i Sz och BD inte nådde konventionella nivåer av betydelse. Även om den (icke-signifikanta) minskningen i negativ påverkan under nedreglering i båda kliniska grupper antyder att uppgiften försöktes enligt instruktion kan det lilla provstorleken ha förhindrat tillräcklig kraft för att upptäcka skillnader inom gruppen. Ändå noterar vi att minskningen av negativ påverkan var linjärt relaterad till mängden aktivitet i vänster IFG hos friska vuxna, i överensstämmelse med andra bevis på en kritisk roll för denna vänster lateraliserade region i frivillig reglering av affekt. 18, 25 Detta antyder att tillförlitlig nedreglering av subjektiv påverkan kanske inte har uppnåtts av kliniska deltagare just på grund av dysfunktion i IFG, eller det är funktionell anslutning till amygdala.

Liksom i andra neuroimaging-studier av psykiatrisk sjukdom kan medicineringsdos vara en viktig blandning bland våra grupper. Såsom anges i tabell 1 behandlades mindre än hälften av personerna med BD och alla med Sz med antipsykotika. En korrelationsanalys inklusive CPZ-ekvivalent dos bland personer med Sz avslöjade emellertid ingen signifikant effekt av medicinering under uppregulering. Dessutom kan en linjär effekt av antipsykotisk behandling ensam inte förklara motsatta gruppskillnader i förhållande till friska vuxna, som vi erhöll under nedstämning av känslor (figur 2). En annan begränsning av vår studie kan ha varit den låga n, särskilt i Sz-gruppen, som potentiellt reducerade statistiska kraften. Men vi hittade den minsta signifikanta effektstorleken i Sz-gruppen (kompletterande tabell 1, z = 1, 01), vilket indikerar att effekten inte minskade väsentligt i den minsta provstorleken. På grund av det låga n i alla grupper måste ändå de nuvarande resultaten betraktas som preliminära.

In summary, this preliminary study demonstrates differential fronto-limbic activity in BD and Sz during efforts to regulate negative affect, relative to HCs, and in direct comparison to each other. The results for healthy adults are consistent with many other animal and human studies that demonstrate an inhibitory influence of the prefrontal cortex on subcortical limbic regions that generate negative affect. However, the opposite effect of emotional downregulation on cortical and limbic activation in BD and Sz (hyperactivity in BD, hypoactivity in Sz) demonstrate these disorders can be distinguished on the basis of functional neuroanatomy during subjective emotion regulation. Furthermore, the dysregulated affect in BD may be due to an absence of normal cortico-limbic coupling, despite the presence of PFC hyperactivity during voluntary efforts to regulate emotion. In contrast, lack of activity in the PFC and amygdala during downregulation in Sz, as well as lack of limbic activity during upregulation was consistent with predominant flat affect in this group. Thus, the unique functional neuroanatomy demonstrated in these groups during affect regulation is in line with the characteristic emotional dysfunction of each disorder, and may contribute to future biologically based diagnostic criteria for these conditions.

Kompletterande information

PDF-filer

  1. 1.

    Kompletterande figur 1

  2. 2.

    Kompletterande figur 2

  3. 3.

    Kompletterande figur 3

  4. 4.

    Kompletterande figur 4

  5. 5.

    Kompletterande tabell 1

    Kompletterande information åtföljer uppsatsen på webbplatsen Translational Psychiatry (//www.nature.com/tp)