Påverkan av ppargc1a gly482ser polymorfism på strukturella och funktionsavvikelser i vänster kammare hos patienter med hypertoni | journal över mänsklig hypertoni

Påverkan av ppargc1a gly482ser polymorfism på strukturella och funktionsavvikelser i vänster kammare hos patienter med hypertoni | journal över mänsklig hypertoni

Anonim

ämnen

  • hypertension

Abstrakt

Gly482Ser-polymorfismen i den peroxisome proliferatoraktiverade receptor-gamma-koaktivator-la (PPARGC1A) har rapporterats bidra till utvecklingen av vänster ventrikulär (LV) hypertrofi. Lite är dock känt om dess möjliga inverkan på hjärtdysfunktion. Förbättrad hjärtfibros som åtföljer ökad LV-massa kan representera en koppling med samexisterande funktionella avvikelser. Vi undersökte sambandet mellan PPARGC1A Gly482Ser-polymorfism och LV-morfologi och prestanda vid essentiell hypertoni, med särskild hänsyn till fibrosintensitet. Totalt 205 hypertensiva patienter (60 ± 8 år) genomgick ekokardiografi med bedömning av hjärtmorfologi, LV-systolisk (stam- och stamhastighet) och diastolisk funktion (topp tidig diastolisk mitral flödeshastighet / topp sen diastolisk mitral flödeshastighet ( E / A ) förhållande, topp tidig diastolisk myokardhastighet (Em) och E / e ′-förhållande (där e ′ är den högsta tidiga diastoliska mitrala annularhastigheten), utvärdering av serumprokollagen typ III aminoterminal propeptid (PIIINP) och procollagen typ I karboxi -terminal propeptid (PICP) —markörer för fibros och PPARGC1A Gly482Ser-genotypning. Motiv med Ser-Ser-genotypen visade djupare LV-hypertrofi och diastolisk funktionsnedsättning och högre PICP / PIIINP än Ser-Gly- och Gly-Gly-grupperna. I multivariabel analys var närvaron av Ser – Ser-allelen ett oberoende korrelat av E / e ′ ( ß = 0, 17, P <0, 02), Em ( β = −0, 18, P <0, 01) och LV-massindex ( β = 0, 28) ( P <0, 001). Sammanfattningsvis, hos hypertensiva patienter, är PPARGC1A Gly482Ser-polymorfismen associerad med LV-hypertrofi och diastolisk dysfunktion, med närvaron av Ser-Ser-allelen som främjar dessa avvikelser. En av de möjliga mekanismerna som medierar den negativa effekten på diastolisk prestanda kan vara en relativ ökning av anabolismen hos stel kollagen typ I jämfört med den för den mer elastiska kollagen typ III, vilket indikeras av ett ökat förhållande mellan PICP och PIIINP.

Introduktion

Vänster ventrikulär (LV) hypertrofi och diastolisk dysfunktion, vilket representerar typiska manifestationer av hjärtabnormaliteter i hypertoni (HT), predisponerar för hjärtsvikt och ökar hjärt-kärlrisken. 1 Nyligen genomförda studier både på djurmodeller och hos människor visade att förändringar i myokardiell fettsyrametabolism kan bidra till utvecklingen av hypertensiv hjärtsjukdom. 2, 3, 4 Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-y-koaktivator-1 a (PPARGC1A) har identifierats som en mastertranskriptionsregulator för minst 30 gener involverade i myokardiell energimetabolism. Detta protein, kodat av PPARGC1A-genen lokaliserad på kromosom 4p15.1 hos människor, har en kritisk roll i upprätthållandet av glukos, lipid och energi-homeostas genom dess interaktion med kärnreceptorn PPAR-y och flera transkriptionsfaktorer. 5 Vidare föreslås att PPARGC1A deltar i regleringen av blodtrycket och skyddet mot oxidativ stress, vilket således indirekt påverkar hjärtfunktionen. 6 Det reducerade uttrycket av PPARGC1A påvisat vid hjärtnedbrytning har varit implicerat som en viktig bidragsgivare till den missbildande energiprofilen för hjärter som misslyckats. 7

En av determinanterna för PPARGC1A-syntesintensiteten är Gly482Ser-polymorfismen för PPARGC1A-genen, med lägre PPARGC1A-budbärar-RNA-nivåer rapporterade hos personer som har Ser-allelen jämfört med Gly / Gly-homozygota individer. 8, 9 En vanlig missense-variant vid exon 8 av PPARGC1A-genen, Ser 482-allelen, med en prevalens av ∼ 35% i den allmänna befolkningen har visat sig ha samband med ökad förekomst av diabetes, fetma och hjärthypertrofi. 5, 10, 11 Eftersom diastoliska processer, särskilt myokardiell avslappning, är mycket beroende av energiförsörjning, kan minskad PPARGC1A-aktivitet leda till en otillräcklig justering av kardiomyocytmetabolismen därefter bidra till diastolisk dysfunktion.

Lite är dock känt om huruvida Gly482Ser-polymorfismen är involverad i utvecklingen av senare stadier av LV-diastolisk dysfunktion, som kännetecknas av ökad hjärtstivhet på grund av överdriven fibros. En sådan länk kan postuleras med tanke på den nämnda trofiska effekten av Ser-allelen på hjärtmuskeln och en länge erkänd oproportionerlig ökning av kollagenavlagring av hjärtkärlen associerad med LV-hypertrofi. Som dokumenterat kan fibrös vävnadsomsättning i myokardium beräknas icke-invasivt genom cirkulerande procollagen typ I karboxiterminal propeptid (PICP) och procollagen typ III aminoterminal propeptid (PIIINP), 12, 13 och ultraljudskalibrerad integrerad backspridning (IB). 14, 15 I denna studie försökte vi undersöka sambandet mellan PPARGC1A Gly482Ser-polymorfismen och LV-strukturella och funktionella avvikelser hos patienter med HT, med särskild hänsyn till fibrosintensitet.

Resultat

Patientens egenskaper

De demografiska, kliniska och laboratorieegenskaperna för studiegruppen enligt subtyper av Gly482Ser-polymorfismen presenteras i tabell 1. Frekvenserna för vildtypen (Gly / Gly), heterozygot (Gly / Ser) och variant (Ser / Ser) genotyper på Gly482Ser-platsen var 41, 9%, 46, 8% respektive 11, 2%, vilket var förenligt med Hardy – Weinberg-jämvikten och tidigare rapporterade data i den allmänna befolkningen. 10, 19 Anmälningarna var mestadels överviktiga, och diabetes var samexistent i 33%. Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupperna med avseende på patientens ålder, könsfördelning, frekvens av diabetes, BMI, blodtryck, plasmaglukos, lipidprofil, laboratorieparametrar för njurfunktion och inflammatorisk aktivering, procollagen peptidnivåer eller recept på läkemedel .

Full storlek bord

Hjärtmorfologi och funktion

Alla ekokardiografiska egenskaper sammanfattas i tabell 2. Patienter med Ser-Ser-genotypen uppvisade signifikant större LV-massindex än de andra två grupperna och större vänster förmaksdimension än Gly – Gly-homozygotema.

Full storlek bord

LV-diastoliska avvikelser var de mest avancerade i Ser – Ser-gruppen, vilket framgår av signifikant lägre E / A och Em än i Gly – Gly-gruppen och högre E / e ′ än i de andra två genotyperna. Den sämre LV-diastoliska prestandan hos Ser-Gly-bärarna än i Gly-Gly-bärarna återspeglades av ett lägre E / A- förhållande. Det fanns inga skillnader mellan grupperna i frekvensen av diastolisk dysfunktion av klass I och grad II (ingen patient uppvisade diastolisk dysfunktion av grad III).

Inga signifikanta skillnader hittades mellan de tre genotypgrupperna beträffande LV-systolisk funktionsparametrar (ejektionsfraktion, topp systolisk myokardhastighet, stam och töjningshastighet).

Patienter med Ser-Ser-allelen visade djupare förändringar i myokardiella akustiska egenskaper, vilket indikerade ökad vävnadstäthet, uttryckt genom högre kalibrerad IB i basal septum och bakre vägg.

Biokemiska markörer för fibros

Det fanns en trend mot högre PICP och lägre PIIINP hos patienter med Ser-Ser-genotypen (båda P mot Gly – Gly-gruppen = 0, 08, tabell 1). Förhållandet mellan PICP och PIIINP var signifikant högre i Ser-Ser-homozygotema än i de andra två alleliska grupperna (figur 1).

Förhållandet mellan cirkulerande prokollagen typ I karboxiterminal propeptid (PICP) och procollagen typ III aminoterminal propeptid (PIIINP) enligt subtyp.

Bild i full storlek

Jämförelser mellan könen

Inga signifikanta skillnader i parametrar för LV-systolisk och diastolisk funktion eller fibrotiska markörer demonstrerades mellan män och kvinnor i varje undersökningsgrupp. Högre värden på LV-massindex hos manliga än hos kvinnliga patienter hittades endast i undergruppen med Gly – Gly-genotypen (tabell 3).

Full storlek bord

inbördes

Betydande univariata korrelationer av LV-funktion och massparametrar presenteras i tabell 4. Dessutom demonstrerades en signifikant korrelation mellan närvaron av Ser-Ser-allelen och PICP / PIIINP-förhållandet ( r = 0, 26, P <0, 001).

Full storlek bord

Flera multivariabla modeller byggdes för att identifiera de oberoende sammanslutningarna av LV-funktion och massa. Uppsättningen variabler som beaktades i dessa modeller inkluderade alla faktorer som är signifikant förknippade med en beroende variabel, och dessutom kön, samexistens av diabetes och användning av vissa grupper av läkemedel. Variablerna placerades i de stegvisa modellerna i följd av fallande betydelse i de univariata analyserna. De oberoende determinanterna för LV-prestanda var närvaron av Ser-Ser-genotypen, patientåldern, BMI, kalibrerad IB och diastoliskt blodtryck. LV-massindex var oberoende associerat med Ser-Ser-genotypen, patientåldern, manligt kön, BMI och diastoliskt blodtryck (tabell 5).

Full storlek bord

Diskussion

De viktigaste kliniska resultaten från den aktuella studien är att hos patienter med HT är PPARGC1A Gly482Ser-polymorfismen associerad med LV-hypertrofi och diastolisk dysfunktion, med närvaron av Ser-Ser-allelen som främjar dessa avvikelser. En av de möjliga mekanismerna som medierar den negativa effekten på diastolisk prestanda kan vara en relativ ökning av anabolismen hos kollagen typ I jämfört med den för kollagen typ III, vilket indikeras av ett ökat förhållande mellan PICP och PIIINP.

PPARGC1A reglerar många aspekter av hjärtmetabolism, inklusive mitokondriell biogenes, rekrytering av blodkärl, oxidation och transport av fettsyror i cellen och mitokondrion, generering och transport av ATP till cytoplasma och skydd mot oxidativ stress. 7 Experimentella studier avslöjade en hjärtskyddande funktion av PPARGC1A, med LV-hypertrofi och dysfunktion som följde dess brist, särskilt som svar på hemodynamiska och metaboliska utmaningar. 20, 21, 22 Minskad PPARGC1A-aktivitet med en efterföljande mitokondriell dysfunktion och metabolisk övergång till glukoskonsumtion hittades i vävnadsprover erhållna från misslyckade mänskliga hjärtan. 23, 24

Bland ett antal PPARGC1A-genvarianter har 25 ökande uppmärksamhet ägnats åt Gly482Ser-polymorfismen, i vilken Ser-allelen är associerad med det lägre uttrycket av PPARGC1A. 8, 9 Rollen av Gly482Ser-polymorfismen i HT bedömdes tidigare huvudsakligen i samband med predisponering för denna enhet; emellertid var resultaten av utredningarna oeniga. 6, 10, 26, 27

Både LV-hypertrofi och diastolisk dysfunktion associerad med HT är multifaktoriellt. Betydande interindividuell variation i ökningen i LV-massan som svar på en liknande hemodynamisk börda som HT innebär en viktig påverkan av genetiska faktorer som modulerar myocardiala hypertrofiska processer. Denna uppfattning överensstämmer med resultaten från stora kohortstudier, där multivariabla modeller justerade för kända riskfaktorer, inklusive svårighetsgraden av HT, förklarade endast 50% av variationen i LV-massan. 28, 29

PPARGC1A-genpolymorfismen verkar vara en av flera ärftliga bidragsgivare som är involverade i kontrollen av progressionen av hypertensiv hjärtsjukdom. Den aktuella studien visade att förekomsten av Ser-Ser-allelen i aminosyraställning 482 var förknippad med högre LV-massa hos hypertensiva patienter - sambandet som tidigare rapporterats vid primär hypertrofisk kardiomyopati. 30

Samexistensen av diastolisk dysfunktion är typisk för patologisk hjärthypertrofi. Mekanismerna som kopplar samman dessa två derangement är multipla, inklusive kardiomyocythypertrofi, kvantitativa och kvalitativa förändringar i den extracellulära matrisen, 31, 32 och avvikelser i den intramyokardiella kranskärlen med medial hypertrofi och perivaskulär fibros. 29 Båda observerade initialt störningar i myokardiell avslappning och, i mycket högre grad, den efterföljande ökningen i LV-styvhet, främst relaterad till förbättrad hjärtfibros, utgör den patologiska grunden för utvecklingen av kliniska symtom på hjärtsvikt. I denna studie visade vi att, på liknande sätt som LV-hypertrofi, närvaron av serin vid rest 482 i PPARGC1A var kopplad till djupare diastoliska avvikelser, med en progressiv försämring av LV-diastoliska funktionsparametrar från Gly-Gly, genom Ser-Gly, till Ser – Ser-gruppen. Detta konstaterande överensstämmer med nedregleringen av PPARGC1A-effekter i Ser allel-bärarna.

En överdriven deponering av kollagen från hjärt har rapporterats vara vanlig i HT. 33 Den nuvarande studien rapporterar för första gången sambandet mellan Ser482Gly-polymorfism och de serologiska och ultraljudsmarkörerna för hjärtfibros. Högre värden på kalibrerad IB, validerade i direkta morfometriska studier för att indikera ökad hjärtfibros, 14, 34 hittades hos patienter med Ser allelen, vilket var särskilt tydligt i LV-basal bakre vägg.

Bedömning av de absoluta serumkoncentrationerna av procollagenpeptider visade inga bevis på signifikanta skillnader mellan speciella varianter av Gly482Ser-polymorfismen. Ytterligare analys med hänsyn till andelen nivåer av cirkulerande PICP till PIIINP, vilket återspeglar intensiteten av bildning av kollagen typ I till kollagen typ III, avslöjade övervägande av anabolism av kollagen typ I hos individer med Ser-Ser-genotypen. Det fibrillära nätverket i det mänskliga hjärtat består till stor del av två slags kollagen: typ I och typ III. Det grundläggande särdraget hos kollagen typ I, som huvudsakligen ingår i tjockare perimysiella fibrer, är dess stora styvhet, vilket möjliggör utveckling av tillräcklig draghållfasthet för att motstå skjuvspänningar och koordinera hela sammandragningsprocessen. Omvänt tillhandahåller kollagen typ III, associerad med tunnare perimysialfibrer, elasticitet till myokardiet. 32 Med tanke på de olika egenskaperna hos kollagenisoformer verkar det rimligt att obalansen mellan kollagen typ I och kollagen typ III-syntes i myokardievävnaden, vilket gynnar den förstnämnda, kan påverka LV: s efterlevnad och främja diastolisk dysfunktion, som var fallet i Ser– Ser undergrupp. Postulerad överproduktion av kollagen typ I i ​​förhållande till kollagen typ III i Ser allelbärarna kan vara en av de mekanismer som förstärker LV-diastoliska avvikelser; emellertid är den totala effekten av Gly482Ser-polymorfismen i detta sammanhang troligtvis mer komplex. Detta antagande stöds av det faktum att förhållandet mellan PICP och PIIINP förlorade sin betydelse som en oberoende determinant för LV-prestanda efter att Ser-Ser-genotypen införts i de multivariabla modellerna.

I motsats till diastolisk funktion skilde sig inte LV-systolisk prestanda som bestämdes av LV-ejektionsfraktion, topp-systolisk myokardhastighet och hjärtdeformationsindex signifikant mellan särskilda undergrupper av patienter. Vi kan dock inte utesluta möjligheten till effekten av den undersökta PPARGC1A-polymorfismen på LV-kontraktilitet, desto mer med tanke på att närvaron av Ser-Ser-genotypen var en oberoende multivariabel förutsägare av stamvärden.

Våra resultat överensstämmer med resultaten från en tidigare studie genomförd i en samhällsbaserad kohort, vilket visade en lägre risk för LV-diastolisk dysfunktion i närvaro av Ser-allelen hos män. 8 Denna tydliga inkonsekvens är svår att förklara utifrån tillgängliga data. Vi kan bara spekulera i att potentiella konfundrar som olika studieprovsprofiler (icke-utvalda allmänna populationer jämfört med hypertensiva), olika analysprinciper (procentandelen personer med godtyckligt fastställda onormala värden på diastoliska parametrar vs direkt jämförelse mellan specifika genetiska varianter) eller etniska skillnader har bidragit till skillnaderna mellan studien i resultatmätningarna. Dessutom skulle tillräckligt drivna studier vara motiverade för att klargöra sambandet mellan genetiska variationer av PPARGC1A och hjärtpatologier i HT och andra sjukdomstillstånd.

begränsningar

Denna studie har flera begränsningar som bör beaktas. För det första kan en relativt liten provstorlek ha bidragit både till bristen på bevis på betydande skillnader och till att överskatta storleken hos vissa föreningar. För det andra utvärderade vi inte kärlens styvhet, som också kan påverkas av de hypoteserade Gly482Ser-polymorfism-associerade förändringarna i det fibrotiska miljön och påverkan på LV-massan och diastolisk funktion. För det tredje, även om varken signifikanta skillnader i receptbelagda läkemedel bland patientundergrupper eller oberoende bidrag från antihypertensiv behandling i multivariabla analyser påvisades, kan vi inte definitivt utesluta ett eventuellt inflytande av farmakoterapi på våra data. För det fjärde mätte vi inte aktiviteten för PPARGC1A, vilket med tanke på den komplexa flerstegsregleringen av dess uttryck kan ha underbyggt våra resultat.

Slutsatser

Denna studie visar sambandet mellan PPARGC1A Gly482Ser-polymorfism och LV-hypertrofi och diastolisk dysfunktion hos hypertensiva patienter. Minskad PPARGC1A-aktivitet, en relevant regulator för hjärtmetabolism, i Ser allele-bärarna kan vara involverad i myokardiell fibros och efterföljande utveckling av diastoliska störningar och hjärtsvikt. Dessa fynd bör endast ses som utforskande; om de bekräftas i större studier kan de emellertid ge en anledning till individualiserade, genotypningsbaserade åtgärder som syftar till att förhindra utvecklingen av hjärtabnormaliteter.