Beteendets immunologi - utforska immunsystemets roll i hjärnhälsa och sjukdom | Neuropsychopharmacology

Beteendets immunologi - utforska immunsystemets roll i hjärnhälsa och sjukdom | Neuropsychopharmacology

Anonim

ämnen

  • neuro~~POS=TRUNC
  • Fysiologi

Introduktion

Framstegen i vår förståelse av immunologi, särskilt cellulär immunologi och cytokinbiologi, har lett till monumentala förändringar i praktiken av medicin. Faktum är att belysning av de vägar som är involverade i T-cellreglering har lett till en serie terapeutiska medel som kallas "kontrollpunkthämmare" som revolutionerar behandlingen av cancer. På liknande sätt har utvecklingen av biologiska terapier som riktar sig till cytokiner och andra mediatorer av det inflammatoriska svaret förändrat landskapet i behandlingen av autoimmuna och inflammatoriska störningar. Denna utveckling har påverkat miljontals liv och representerar några av de viktigaste resultaten av modern medicin. Inte överraskande har revolutionen inom immunologi gjort sin väg till de grundläggande och kliniska neurovetenskapen med en växande uppskattning av immunsystemets roll i hjärnhälsa och sjukdom. Från sitt deltagande i hjärnutveckling till dess bidrag till vuxen ålder och neurodegeneration har immunsystemet som en viktig regulator för neuronfunktion under hela livscykeln väckt betydande uppmärksamhet, tillräckligt för att motivera sin egen specialutgåva av Neuropsychopharmacology recensioner. I detta nummer har vi försökt att ge ett prov på den viktiga forskning som bedrivs inom detta område med tonvikt på (1) de grundläggande mekanismerna genom vilka immunsystemet stöder neuronal integritet, (2) de vägar som perifera och centrala immunavdelningar aktiveras och kommunicerar - särskilt i samband med stress, (3) de faktorer som representerar risk och motståndskraft för både immundysreglering och beteendeförändring, (4) immunsystemets påverkan på neurotransmitter-system och neurokretsar som reglerar beteende, och (5) immunologiska bidrag till utvecklingsstörningar och neurodegeneration. Det bör emellertid noteras att under hela frågan betonas att ingen psykisk störning i grunden är en immunologisk störning, snarare uppmärksammas upprepade gånger att immunsystemet potentiellt deltar i en undergrupp av symtom som har flera psykiatriska sjukdomar. Det terapeutiska löfte om att rikta in sig på olika aspekter av immunsystemet behandlas också i varje granskning, och varje översikt beskriver de många luckorna i vår kunskap och vilka åtgärder som måste vidtas för att föra fältet framåt.

Evolutionära arv och immunreglering av hjärnfunktion

I den första recensionen introduceras vi till konceptet att immunsystemet och hjärnan är intimt sammanflätade i kraft av ett evolutionärt förflutna som inkluderade ett markant selektionstryck för synergi mellan immunsvar och beteendespons på mikrobiella utmaningar som äventyra reproduktionsframgången. Dessa hjärn-immuninteraktioner och deras associering med aggressiva medfödda immunsvar och relaterade beteenden för att undvika och larma, medan viktiga för att hantera hoten om infektion och sår i förfäder, är dåligt utformade för att hantera hot från sociala miljöer som människor möter i den moderna världen. Raison and Miller, (2017) undersöker vidare arvet från detta evolutionära förflutna i försök att ta upp grundläggande frågor beträffande hjärnans och immunsystemets sammankoppling när det gäller att förstå genetik, bioregionala skillnader och kvinnlig övervägande i vissa psykiska sjukdomar, särskilt humörstörningar. Ytterligare stöd för evolutionära uppfattningar om synergistiska interaktioner mellan hjärnan och immunsystemet är den ökande utvecklingen av nätverket för kommunikation av det perifera immunsystemet och hjärnan. Faktum är att den långsiktiga uppfattningen att hjärnan är isolerad från det perifera immunsystemet på grund av bristen på cirkulerande immunceller som infiltrerar hjärnan under homeostatiska förhållanden förändras snabbt. I översynen av Marin och Kipnis, (2017), beskrivs flera lager av immunövervakning av centrala nervsystemet (CNS), inklusive en immun närvaro i hjärnan (mikroglia) och avdelning av ett komplett komplement av immunceller i hjärnhinnorna och choroid plexus, vars svar kan kommuniceras till hjärnans parenkym. CNS-fördelarna med detta omfattande stöd från immunövervakning under homeostas utarbetas, vilket också är en roll för dessa processer för att skydda CNS från de destruktiva effekterna av inflammation. Dessa resultat belyser det väsentliga samarbetet mellan immunsystemet och hjärnan och dess relevans för hjärnhälsa och sjukdom.

Stressinducerad immunaktivering och kommunikation med hjärnan

Med tanke på den välkända effekten av stress på psykiatrisk sjukdom finns det en rik grundvetenskaplig litteratur som använder olika djurmodeller för att förstå de immunologiska mekanismerna genom vilka stress bidrar till utvecklingen av neuropsykiatriska störningar, särskilt humör- och ångeststörningar. I deras recension, Fleshner et al. (2017) diskutera vikten av steril (patogenfri) aktivering av inflammatoriska processer i både periferin och CNS genom stressinducerad frisättning av faraassocierade molekylära mönster som stimulerar inflammasomen, ett molekylkomplex som leder till frisättning av inflammatoriska cytokiner . De hävdar att inflammasomen fungerar som en viktig integrationspunkt för att översätta stresssignaler till inflammation. Prekliniska och kliniska bevis beskrivs beträffande rollen för steril inflammation och inflammasomberoende signalering i beteendeförändringar, och inflammasomen presenteras som ett spännande nytt mål för att blockera inflammation i behandlingen av neuropsykiatriska störningar. Weber et al, (2017) utarbetar hur stress också kan störa homeostatisk eller "frisk" dubbelriktad immuncellskommunikation mellan det perifera immunsystemet och CNS. De presenterar eleganta data som visar att stressinducerade ökningar av sympatiskt nervsystemets utflöde kan förspänna hematopoietiska stamceller för att differentiera till glukokortikoidresistenta, grundade myeloida linjeceller som sedan kan rekryteras till hjärnan av mikroglia och endotelceller. En gång i hjärnan kan dessa celler förstärka och upprätthålla stressrelaterad beteendepatologi (Weber et al, 2017). Menard et al. (2017 diskuterar nyanserna i det immunologiska svaret på stress genom att specificera de cellulära och molekylära mekanismerna för risk och resiliens som formar stressinducerade beteendesjukheter. Speciell uppmärksamhet ägnas individuella och könsspecifika skillnader i immunologiska och neuroendokrina svar som driver perifera och central immuncellaktivering (Menard et al, 2017). De diskuterar specifikt cytokinsignalering, perifer monocytinfiltrering, mikroglial aktivering och hypotalamisk-hypofysen-binjurens axel hyperaktivitet i stress sårbarhet och coping, samtidigt som de belyser potentialen för anpassande immunsvar och immunsvar modulatorer för att minska depressiva symtom.

Genetiska och andra medlare för risk för immundysregulation och psykiatrisk sjukdom

Kompletterande av djurmodeller av risk och motståndskraft mot stressinducerade, immunbaserade beteendeförändringar. Flera studier har visat genetiska och andra riskfaktorer för ökad inflammation och förändringar i immunfunktion som tros bidra till både utvecklingen och behandlingen av neuropsychiatriska störningar . Barnes et al., I en systematisk genomgång av litteraturen. (2017) rapporterar att vanliga genetiska varianter, inklusive polymorfismer i gener för interleukin (IL) -1beta, IL-6, IL-10, monocyt-kemoattraktantprotein-1, tumornekrosfaktor, C-reaktivt protein och fosfolipas A2, är associerade med ökad risk för depression. Dessutom fann dessa författare att protein- och mRNA-nivåer av inflammatoriska markörer kan förutsäga svaret på konventionella antidepressiva medel. Förutom genetisk sårbarhet, kan misshandel hos barn också påverka immunresponsen, genom att predisponera individer till ökade inflammatoriska tillstånd senare i livet som har långvariga konsekvenser för hjärnan och beteendet. Danese och Lewis, (2017) föreslår att dessa stresseffekter på immunsvaret erbjuder ett innovativt ramverk för att förstå psykopatologi kopplat till barndomstrauma, och att sanera effekten av trauma på inflammation före början av kliniska symtom utgör en ny förebyggande strategi.

Metaboliska störningar och fetma är också starkt förknippade med psykiatriska sjukdomar, såsom depression, och kan involvera fettrelaterade, kroniska lågklassiga inflammatoriska processer som påverkar hjärnans funktion och beteende. Capuron et al. (2017) granska konvergerande kliniska och prekliniska bevis för ett dubbelriktat samband mellan depression och fett, vars immunologiska och metaboliska mekanismer kan ge identifiering av förebyggande och / eller terapeutiska strategier. Sömnstörningar inklusive sömnlöshet är en annan riskfaktor som oberoende kan bidra till inflammatoriska störningar och andra medicinska sjukdomar samt neuropsykiatriska störningar inklusive depression. Irwin och Opp, (2017) ger en integrerad förståelse av ömsesidiga förhållanden mellan sömn och det medfödda immunsvaret, inklusive effekterna av inflammatoriska mediatorer på homeostatisk reglering av sömnkontinuitet och makrostruktur och potentialen för interventioner som riktar sömnlöshet och andra sömnstörningar för att vända inflammation. I en granskning som behandlar immunsystemets roll i missbruk har Lacagnina et al. (2017) beskriver mekanismer genom vilka mikroglia och astrocyter utför kritiska funktioner vid synapsbildning, förfining och ombyggnad, och hur dessa processer modifieras av missbruk av droger för att bidra till ansvaret för beroendeframkallande störningar. I själva verket kan missbruksläkemedel aktivera mikroglia genom signalering vid medfödda immunreceptorer (vägtullsreceptorer), vilket i sin tur påverkar neuronal funktion och synapseintegritet som förutsätter senare sårbarhet för drogmissbruk. Slutligen är det ökande uppskattning att mikrobiomet och dess reglering av immunsvaret också kan ha en roll i risken och motståndskraften för neuropsykiatrisk sjukdom. I själva verket skapar tillväxten av "vänliga" probiotiska mikrober i tarmen en positiv värdimmunmiljö, samtidigt som effekterna av kroniska, icke-upplösande inflammatoriska svar dämpas. I sin långtgående granskning föreslår Dinan och Cryan, (2017) att uttömning av "vänliga" kommunala populationer i tarmen bidrar till de skadliga effekterna av stress och inflammation, och kan fyllas på med användning av prebiotika, probiotika och / eller fekal mikrobiota-transplantation för att gynna patienter med psykiatriska och medicinska sjukdomar.

Immunsystemets inverkan på neurotransmittorer, neurocircuits och beteende

Aktivering av det medfödda immunsvaret och frisättning av inflammatoriska cytokiner kan påverka monoaminerga och glutamatergiska vägar som reglerar motivation och motorisk aktivitet samt hotkänslighet, för att bidra till beteendemässiga symtom som sträcker sig över ett antal psykiatriska störningar. Till exempel föreslår en mängd kliniska och prekliniska data mekanismer genom vilka inflammation kan påverka glutamat, inklusive misslyckad clearance och överdriven frisättning av glutamat genom gliaceller, avvikande extrasynaptisk signalering genom jonotropa och metabotropa glutamatreceptorer och förlust av synaptisk trohet via glutamatdiffusion utanför av synapsen. Som föreslagits av Haroon et al. (2017) kan dessa förändringar i glutamat under medfödd immunaktivering i slutändan leda till synaptisk och kretsdysfunktion som är relevant för beteendepatologi och dess behandling vid humörstörningar. Många laboratorier har också funnit att perifera inflammatoriska stimuli kan påverka belöning och andra basala ganglia-kretsar för att bidra till motiverande och motoriska underskott som är vanliga hos patienter med depression och andra psykiatriska störningar. Felger och Treadway, (2017) belyser nyligen kliniska och translationella data angående rollen av inflammationseffekter på dopamin i dessa förändringar i kortikostriatal kretsfunktion, reducerad motivation och motorisk bromsning, i förhållande till nya terapeutiska strategier för att behandla dessa symtom hos patienter med hög inflammation. När det gäller inflammationseffekter på hotrelevanta kretsar, Eisenberger et al. (2017) diskutera bevis på och konsekvenser för samreglering av inflammation och socialt beteende via neuralkretsar som främjar anpassning till sociala miljöer under tider med stress eller sjukdom. Specifikt ökar akut inflammation hotrelaterad nervkänslighet för negativa sociala upplevelser, förmodligen för att främja att undvika utmaning för välbefinnande eller säkerhet, samtidigt som belöningsrelaterad nervkänslighet ökar och motivationen mot positiva sociala upplevelser som kan ge stöd eller vård under sjukdom. Omvänt kan socialt beteende också reglera aspekter av inflammatorisk aktivitet och förbereda kroppen på situationer där sår och infektion är mer troligt. När det gäller dessa överväganden beskriver Michopoulos et al, (2017) ett växande intresse för rollen av inflammation och immunaktivering vid rädsla och / eller ångeststörningar, inklusive posttraumatisk stressstörning, generaliserad ångest, panikstörning och fobier. Exponering för stress eller trauma och tillhörande dysreglering av de neuroendokrina och autonoma system som kännetecknar dessa störningar kan fälla ut inflammatoriska tillstånd och frisläppandet av cytokiner som sedan bidrar till ökad symptomgrad genom effekter på hjärnkretsar som är kritiska för reglering av rädsla och ångest (t.ex. prefrontal cortex, insula, amygdale och hippocampus). Dessa effekter av inflammation på neurotransmittorer och neurocircuits utvidgas ytterligare i granskningen av Brundin et al. (2017) som rapporterar en konsekvent koppling mellan ökad inflammatorisk aktivering och självmordsbeteende sett över psykiatriska störningar. På grundval av denna förening föreslår de att biomarkörer för inflammation och dess nedströms mediatorer inklusive metaboliter av kynureninvägen, som avser både serotonin och glutamat, inte bara kan tillhandahålla en mekanism genom vilken självmordsbeteende uppstår, utan också en biologisk uppskattning av självmordsrisk. Sammantaget antyder dessa fynd att immunsystemet kan påverka grundläggande vägar som reglerar beteende och därmed representerar en kritisk väg till patologi vid neuropsykiatriska sjukdomar.

Immunbidrag till utvecklingsstörningar och neurodegeneration

Som angivits ovan har många detaljer angående de grundläggande och kliniska mekanismerna genom vilka immunsystemet kan påverka hjärnan utarbetats. Därför finns det möjlighet att tillämpa denna kunskap på immunsystemets roll vid utveckling och neuroprogression av en mängd psykiska störningar. Mycket av uppmärksamheten på immunsystemets påverkan på psykiatrisk sjukdom har skett inom ramen för humörstörningar. Det finns dock en växande litteratur om ett antal andra metallsjukdomar. Både schizofreni och autismspektrumsjukdomar är sjukdomar med en viktig utvecklingskomponent, och data tyder på att delad genetisk risk som interagerar med prenatal immunaktivering till följd av infektion i modern kan vara inblandad i båda störningarna. Variationer i den kliniska och fenotypiska presentationen kan tillskrivas distinkta bidrag från immunresponser från moder och foster. Till exempel, som föreslagits av Meltzer och Van de Water, (2017), kan autismspektrumstörningar vara resultatet av autoantikroppar från mödrar och / eller värd som selektivt stör störande nervkretsar som reglerar socialt beteende. Å andra sidan, såsom diskuterats av Miller och Goldsmith, (2017), kan schizofreni representera överdrivet beskärning av storskaliga nätverk genom överaktiv medfödda och anpassningsbara immunsvar som leder till neurotransmitter dysregulation. På grundval av dessa hypoteser kan vanlig behandling / förebyggande av båda sjukdomarna inkludera vissa överlappande komponenter för screening / testning av prenatala infektioner och autoantikroppar och förebyggande immunmodulerande behandlingar i riskfyllda populationer. Avvikande tillvägagångssätt kan inkludera behandlingar som är inriktade på autoimmunitet i autismspektrumsjukdomar jämfört med en bredare, antiinflammatorisk och neurobeskyttande strategi vid schizofreni, vilket återspeglar immunsystemets potentiella påverkan på både utvecklings- och degenerativa processer i störningen. I överensstämmelse med påverkan av inflammation på neurokretsar som är belönade är det viktigt att ta hänsyn till inflammationens roll i negativa symtom såväl som kognition vid schizofreni. Slutligen granskas effekterna av stressinducerad immunaktivering på åldrande immunceller (inklusive mikroglia) av Niraula et al, (2017) som beskriver åldersrelaterad generation av en hyper-responsiv och pro-inflammatorisk 'primad' fenotyp som har varit konsekvent associerad med neurodegeneration och snabbare åldrande.

Translational implikationer

I den slutliga recensionen av denna serie behandlar redaktörerna för denna fråga frågan om den befintliga litteraturen har nått en tipppunkt där immunbaserade terapier är redo för prime time (Miller et al, 2017). Det allmänna samförståndet är att det är dags för gummi att möta vägen, och en serie riktlinjer fastställs för intelligent klinisk prövningsdesign. Dessutom beskrivs en serie relevanta mål och behandlingar. Läsaren sitter kvar med en känsla av spänning när det gäller den framtida framgången för immunbaserade terapier, titrerade av bevisbördan. Frågan är faktiskt obesvarad om de kliniska neurovetenskapen kommer att dra nytta av revolutionen inom immunologi som så många andra medicinska områden. Redaktörerna för denna fråga anser att svaret på denna fråga är oerhört ja.

Finansiering och avslöjande

Alla författare förklarar ingen intressekonflikt. AHM och EH har inga finansiella upplysningar. Under de senaste tre åren har JCF konsulterat Proctor och Gamble och Pfizer. Ingen finansiering eller sponsring tillhandahölls av dessa företag för det aktuella arbetet, och alla synpunkter som här är tryckta är endast författarnas.