Hematopoietisk sct för perifert t-celllymfom | benmärgstransplantation

Hematopoietisk sct för perifert t-celllymfom | benmärgstransplantation

Anonim

Abstrakt

Resultaten av konventionell kemoterapi för högrisk perifer T-celllymfom (PTCL) är dåliga jämfört med dem för deras aggressiva B-cell motsvarigheter. Vi strävar efter att granska de aktuella uppgifterna om användning av hematopoietisk SCT hos dessa patienter i både frontlinje- och bergningsinställningar. När det gäller autolog SCT (ASCT) är slutsatserna från retrospektiva studier att ASCT i räddningsinställningen är lika användbar i PTCL som vid aggressiva B-celllymfom och att konsolidering i första fullständiga svaret med högriskpatienter har mycket goda resultat när jämfört med konventionell kemoterapi (med långvarig PFS högre än 50%). Från första framtida kliniska prövningar i frontlinjen verkar det som om ASCT är genomförbart och har en låg TRM (<5%); konsolidering i första fullständiga svar är förknippat med ett mycket bra resultat; cirka 25% av patienterna genomgår inte ASCT på grund av främst sjukdomsprogression; nya metoder som syftar till att öka antalet kemosensitiva patienter bör hittas. Vidare återfall 25–30% av patienterna som kompletta svarande efter transplantation återfaller efteråt. För alla dessa huvudsakligen kemoresistenta patienter finns det preliminära bevis på att allogen SCT (Allo-SCT) kan ge en platå i överlevnadskurvor (med långsiktigt PFS cirka 50%), vilket indikerar en transplantat-mot-PTCL-effekt. Av denna anledning är Allo-SCT-procedurer föremål för pågående kliniska prövningar.

Introduktion

Malign ursprung i mogna T-celler eller NK-celler utgör en heterogen grupp med en komplex diagnos 1 och en relativt reducerad förekomst (mellan 10 och 15% av icke-Hodgkins lymfom i västländer). Tabell 1 visar den nuvarande klassificeringen för WHO (World Health Organization) för T / NK-neoplasmer med hänsyn till dess dominerande nodal, extranodala eller leukemiska uttryck.

Full storlek bord

Ämnen i denna översikt är nodala eller icke-kutana extranodala T- eller NK-cell-maligniteter. Dessa sjukdomar kan delas upp kliniskt i tre huvudkategorier enligt aktuell information om respons och resultat: anaplastiskt lymfomkinas-positivt (ALK +), anaplastiskt storcellslymfom (ALCL) med god prognos, nodalt perifert T-celllymfom (PTCL) ( inklusive ALK− ALCL, angioimmunoblastisk T-celllymfom (AIL), och PTCL-ej anges annat (PTCL-NOS) och extranodal PTCL med en dålig och mycket dålig prognos) (tabell 2).

Full storlek bord

Perifera T-celllymfom har behandlats med antracyklinbaserade polykemoterapi-scheman som används för aggressiva B-celllymfom med generellt dåliga resultat enligt det lägre antalet kompletta svar (CR) och högre grad av tidiga återfall. 4, 5 Detta gör standard CHOP-liknande schema för aggressiva B-celllymfom till ett bra alternativ för god prognos PTCL, men otillräcklig för högre risker. 6, 7 Faktum är att överlevnad (OS) vid 5 år i dessa lymfom inte är högre än 25–30%, med undantag för ALK + ALCL-fall. 8

Flera strategier har föreslagits för att förbättra dessa resultat: induktionsregimer med högre CY- eller doxorubicindoser (icke-myeloablativ dosintensitet), 9 lägga till nya läkemedel till regimerna eller dosdensitetsscheman med varierande resultat men generellt avskräckande data. Dessutom gör deras heterogenitet och låga förekomst svårare att hitta adekvat behandling för dessa sjukdomar. De mest attraktiva och fasta data som hittills presenterats är emellertid användningen av hematopoietisk SCT (HSCT), båda som högdoskemoterapi följt av autolog SCT (ASCT) eller som söker en ymp-mot-lymfomimmunoterapi (allogen-HSCT ( allo-HSCT)). Här kommer vi att granska aktuella uppgifter om användningen av HSCT för PTCL.

Retrospektiva studier av ASCT för PTCL

Autolog SCT är standardkonsolideringsbehandling efter räddningskemoterapi i ett återfallande aggressivt B-celllymfom, förutsatt att lymfomet har varit kemosensitivt för den konventionella räddningskemoterapiregimen. ASCT: s roll i motsvarande aggressiva T-celllymfom har emellertid först nyligen klargjorts. Även om mest information kommer från retrospektiva studier verkar det som om räddningsinställningen med denna strategi är resultaten liknande de som erhölls i aggressiva B-celllymfom, 10, 11, 12, 13, 14 ALK + ALCL-patienter med bättre prognos än andra PTCL: er. 8 Tabell 3 visar resultaten från den huvudsakliga retrospektiva serien. I dessa serier är det intressant att notera att TRM var cirka 10%, och som i fallet med aggressiva B-celllymfom var kemoresistens vid transplantation en viktig prediktor för misslyckande.

Full storlek bord

I den största publicerade serien, rapporterad av den spanska gruppen för lymfom och ASCT (GEL / TAMO) från 2003 till 2007, 14, 20 presenterade vi liknande resultat förutsatt att patienterna var kemosensitiva för räddningsregimen. Vi fann också att två prognostiska ogynnsamma faktorer (justerat-internationellt prognostiskt index (a-IPI) 2–3 och förhöjd β-2-mikroglobulin) kan definiera ett prognostiskt index, som kan förutsäga utfallet och överlevnaden för patienter som får ASCT i räddningsinställningen (figur 1). Värdet på detta index är att identifiera en undergrupp av patienter med de båda negativa prognostiska faktorerna som, tillsammans med verkligen kemoresistenta fall, inte drar nytta av ASCT-konsolidering och där nya terapeutiska strategier också bör testas, inklusive Allo-HSCT.

Image

Pretransplantationsvärde för a-IPI och ß-2-mikroglobulin för perifert T-celllymfom (PTCL) i räddningsinställningen. a-IPI, justerat internationellt prognostiskt index; OS, övergripande överlevnad.

Bild i full storlek

En annan kontroversiell punkt är värdet av ASCT i konsolideringen av den första CR. Den största retrospektiva serien rapporterades av GEL / TAMO-gruppen som beskrev resultatet av 74 patienter. 19, 21 Denna studie, som hade en lång uppföljning, visar ett operativsystem och PFS på 68 respektive 63%. Det enda oberoende prognostiska indexet som kunde identifiera en undergrupp av patienter som inte drar nytta av ASCT som frontlinjekonsolidering av första CR var närvaron av mer än två negativa faktorer i det prognostiska indexet för PTCL beskrivet av Gallamini et al. 22 Såsom i fallet med PTCL behandlad med konventionell kemoterapi är detta index också användbart för att förutsäga resultat efter ASCT som frontlinjekonsolidering. Det kan noteras att vi inte kunde hitta IPI associerat med prognosen i denna inställning. Flera retrospektiva verk med fokus på särskilda undergrupper av PTCL, som AIL, har också hittat en plats för ASCT, både i bergningen och i frontlinjen, 23, 24 med liknande resultat som den större PTCL-NOS-gruppen.

Naturligtvis måste all denna information, även om den är uppmuntrande, tas med försiktighet eftersom den är baserad på retrospektiva studier, ibland från kooperativa grupper, utsatta för potentiella urvalsbias. För att klargöra detta problem har flera framtida kliniska prövningar presenterats eller pågår.

Prospektiva studier av ASCT för PTCL

För närvarande har vi preliminär information om flera prospektiva studier om användning av ASCT som frontlinjekonsolidering för högrisk PTCL (tabell 4). Även om alla dessa studier analyserar ASCT: s roll i PTCL med hög risk, finns det viktiga skillnader i de allmänna terapeutiska tillvägagångssätten och resultaten som måste tas upp för att utvärdera uppgifterna från dessa studier. Den första presenterades av Reimer et al. 26, 30, 31 och uppdaterades senast vid årsmötet 2008 i American Society of Clinical Oncology. De inkluderade slutligen 83 patienter med högrisk PTCL med bättre preliminära resultat för AIL och med en lägre andel PTCL-NOS-patienter som anlände till transplantation. Tre år OS och sjukdomsfri överlevnad var 53 respektive 36%. Även om dessa resultat är bättre än väntat med konventionella regimer, bör de tolkas med försiktighet eftersom flera aspekter kan minska ASCT: s potentiella fördelaktiga värde. I själva verket bestod den terapeutiska metoden i en CHOP-induktion följt av en DexaBEAM eller E-SHAP (etoposid, cisplatin, cytarabin, prednison) -konsolidering och en frontlinje ASCT konditionerad med radiokemoterapi (TBI och högdos CY (60 mg per kg kroppsvikt) )). TBI: s roll i PTCL har inte definierats och ytterligare analys behövs. Från vår egen erfarenhet har vi dessutom rapporterat flera studier som visar TBI som en oberoende negativ prognostisk faktor vid aggressiva B- och T-celllymfom såväl som i Hodgkins lymfom. 11, 32 I vilket fall som helst är detta en viktig fråga som måste tas upp specifikt.

Full storlek bord

Corradini et al. 25 rapporterade resultatet av 62 patienter med en lång uppföljning (76 månader) med ett 5-årigt operativsystem och PFS på cirka 54 respektive 40%. Författarna drog slutsatsen att endast hållbara remissioner kunde erhållas i ALK + -gruppen och att CR under induktionsbehandling var signifikant förknippad med överlevnad. Nyligen rapporterade GEL / TAMO-gruppen en prospektiv studie där patienter inducerades med tre cykler av MegaCHOP (2 g / m 2 CY, 90 mg / m 2 doxorubicin, vincristin 1, 4 g / m 2, prednison 60 mg / m 2 och mesna ). I denna studie, för att uppnå ett större antal kemosensitiva patienter som var beredda att genomgå förfarandet, introducerade vi två olika koncept med avseende på tidigare publicerade serier: begreppet tidig utvärdering efter tre cykler av MegaCHOP-kemoterapi med datoriserad tomografi och gallium scan, och tidigt räddning med ifosfamid och etoposid hos icke-CR-patienter. I vår serie fick direkt eller räddade kemosensitiva patienter äntligen en frontlinje ASCT med BEAM-konditionering. OS och PFS efter 3 år var 72 respektive 53% hos 24 patienter. Det fanns inga skillnader i huruvida kemosensitivitet uppnåddes direkt (MegaCHOP) eller med den tidiga räddningsstrategin. 28 Intressant nog, trots tidigt räddning, genomgick 23% av patienterna fortfarande inte transplantation eftersom de inte uppnådde det kemosensitiva tillstånd som krävs enligt protokollet för att genomgå transplantationen.

Den senaste publicerade studien presenterades av Mercadal et al. 29, 33 från den spanska gruppen GELCAB. I denna serie transplanterades endast 17 av 41 patienter (41%). Mellan patienter som är känslig för induktionsbehandling visade de patienter som transplanterades en viktig minskning (2, 5 gånger) i frekvensen av återfall (23% för transplanterade vs 57% hos de kemosensitiva icke-transplanterade patienterna) och en tvåfaldig ökning på 4 år PFS, det vill säga 59% för den transplanterade gruppen kontra 29% i den kemosensitiva icke-transplanterade gruppen. 33 d'Amore et al. 27, 34 från Nordic Lymphoma Group rapporterade den största serien på 99 PTCL-behandlade frontlinjepatienter med CHOEP14 (dostät cyklofosfamid, vincristin, doxarubicin, etoposid och prednison) som konsoliderades med ASCT om åtminstone ett partiellt svar uppnåddes. Vidare med en kort uppföljning presenterade de ett 3-årigt operativsystem på 67% med cirka en fjärdedel av patienterna återfaller efter transplantation.

Ett vanligt problem i alla serier är det höga antalet patienter som inte uppnår ASCT främst på grund av sjukdomsprogression (från 23 till 59%) med lägre frekvens i den tidiga räddningsgruppen. Detta antyder att införandet av en tidig icke-korsresistent räddningsplan kan minska antalet icke-kemosensitiva patienter. Därför behöver vi strategier som syftar till att förbättra antalet svar och därmed öka antalet kemosensitiva patienter vid transplantation, med tillägg av nya läkemedel. Faktum är att denna grupp på ungefär 30% av patienterna som utvecklas (eller är kemoresistant) bör vara i fokus för framtida studier. Samtidigt verkar proceduren genomförbar och med en reducerad TRM. Sammanfattningsvis verkar frontlinjen ASCT vara den mest effektiva metoden för konsolidering av svar i högrisk PTCL, även om endast en randomiserad klinisk studie definitivt kan bekräfta detta.

Allo-HSCT för PTCL

Liksom i fallet med aggressiva B-celllymfom har allo-HSCT ingen tydligt definierad roll i PTCL, även om kumulativa bevis för en transplantat versus – PTCL-effekt nyligen har rapporterats, de flesta av dem utförs över kraftigt förbehandlade patienter. 15, 35, 36 På liknande sätt Corradini et al. 35 rapporterade 17 patienter med återfall eller refraktär sjukdom som genomgick en allogenisk procedur med reducerad intensitet. Författarna fann ett imponerande operativsystem på 80% och PFS på 60% vid 3 år. I den första serien var 15 av 17 patienter kemosensitiva före transplantation. Intressant nog var dödligheten utan återfall endast 6% efter 2 år. Nyligen har dessa utredare uppdaterat sin erfarenhet hos 35 patienter med en median uppföljning på 44 månader. PFS för denna serie är nu 49% och operativsystemet 54%. Dessutom hade CR-patienter efter transplantation en 72% PFS jämfört med endast 25% hos patienter med kemofraktionsstatus vid transplantation.

Tabell 5 visar serier med 10 eller fler patienter som genomgick allo-HSCT både vid reducerade och fullintensiva regimer. Som visat är PFS och OS uppmuntrande med PFS som sträcker sig mellan 31 och 64% vid 2–5 års median uppföljning, med ett motsvarande operativsystem mellan 35 respektive 88%. Om vi ​​tar hänsyn till den befolkning som inriktas på proceduren, främst patienter som återfaller eller refraktär, med vissa patienter (en tredjedel i vissa serier) som tidigare misslyckats med en ASCT, är resultaten ganska bra.

Full storlek bord

Den europeiska erfarenheten för blod- och märgtransplantation är också mycket illustrativ för närvaron av en transplantat-mot-PTCL-effekt (manuskript under förberedelse). Retrospektiv erfarenhet omfattande 8 års registrerade data i denna grupp har nyligen rapporterats i både AIL respektive PTCL-NOS (tabell 5). Intressant nog hade den eldfasta gruppen av AIL vid transplantation en 36% PFS, vilket tyder på att vissa av dessa patienter som är härdbara under någon annan behandling, fortfarande kan dra nytta av detta förfarande. Erfarenheten av PTCL motsvarar 91 patienter registrerade i den europeiska gruppen för blod- och märgtransplantation. Med en långvarig uppföljning på 50 månader var PFS vid 4 år 39% och operativsystemet 43%. I likhet med andra serier visas en platå i PFS- och OS-kurvan sedan 2 år efter transplantationen.

Nyligen har Le Gouill et al. 36 och andra franska utredare har rapporterat sin retrospektiva erfarenhet hos 77 patienter med flera undertyper av PTCL som genomgick Allo-HSCT. I denna serie genomgick de flesta patienter en fullständigt myeloablativ procedur och återigen var resultaten uppmuntrande med ett 57% 5-årigt operativsystem och motsvarande 53% EFS. Dessa resultat liknar de som rapporterats av den europeiska gruppen för blod- och märgtransplantation med i princip inga skillnader mellan patienter som får en fullständig kontra en reducerad intensitet. I denna franska serie var dock dödligheten utan återfall 33%. Förutsägare av dåligt resultat i denna serie var refraktär sjukdom vid transplantation för PFS och detta tillstånd plus uppkomsten av akut GVHD-grad III – IV genom multivariat analys.

Liksom med den andra serien måste flera intressanta punkter belysas. Först observeras förekomsten av en platå efter 18 månader i Kaplan – Meier-tomterna. För det andra visas en transplantat-mot-lymfomeffekt, eftersom två patienter återfaller efter transplantationen initierade en ny remission med donatorlymfocytinfusion. För det tredje, trots att patienterna som är kemofraktiva mot transplantationen går sämre än motsvarande kemosensitiva fall, har cirka 30% av dessa patienter, som liknar den andra serien, fortfarande nytta av proceduren. För det fjärde, även om det finns vissa skillnader i resultaten bland de distinkta undertyperna av PTCL, är de återigen inte signifikanta, som är fallet i de andra stora serier som rapporterats. För det femte tycks den subtyp som framträder som särskilt gynnande av denna terapeutiska modalitet vara hepatospleniskt lymfom, särskilt eftersom denna sjukdom uppvisar en dyster prognos.

Det finns därför vanliga punkter från dessa stora serier. Till exempel är de flesta patienter i CR vid transplantation och sjukdomsstatus pretransplantation är en viktig prediktor för resultatet. Intressant i denna serie antyder emellertid preliminär erfarenhet att cirka en tredjedel av de eldfasta patienterna vid transplantation svarar på detta förfarande och kan bli botade av sin sjukdom. Under tiden kan 70% av CR-patienter botas av sin sjukdom enligt data från dessa tre största serier. På grundval av denna uppmuntrande erfarenhet startar två stora europeiska grupper, italienska och tyska, randomiserade studier som jämför både autologa och allogena myeloablativa procedurer hos patienter med denna grupp lymfom som konsolidering av frontlinieterapi.

Slutsatser och framtida överväganden

Med de aktuella uppgifterna finns det en tydligare roll av ASCT i återfall eller högrisk PTCL. Sammantaget är slutsatser från retrospektiva studier att ASCT i PTCL är lika användbart som i aggressiva B-celllymfom i räddningsinställningen och att konsolidering i första CR hos patienter med hög risk ger mycket bra operativsystem, återfallsfrekvens och PFS jämfört med retrospektiv studier med konventionell kemoterapi. Lärdomar från de första framtida kliniska studierna om användning av frontline ASCT är följande: för det första är proceduren genomförbar och med låg TRM; för det andra, som observerats i retrospektiva studier, är ASCT-konsolidering i första CR av högrisk PTCL förknippat med ett mycket bra resultat; för det tredje, ungefär en fjärdedel av patienterna genomgår inte ASCT främst på grund av sjukdomsprogression, och nya metoder som syftar till att öka antalet kemosensitiva patienter bör hittas. I denna linje har nya nukleosidanaloger såsom gemcitabin eller nelarabin visat goda resultat ensam eller kombinerat; nyligen uppmuntrande resultat har rapporterats med det nya antimetabolitpralatrexatet. Dessutom är det motiverat att utforska nya läkemedel mot molekylära mål såsom bortezomib och mTOR-hämmare (temsirolimus) eller använda positronemissionstomografibaserade responsanpassade strategier. 28, 43, 44, 45 Fjärde, 25–30% av patienterna som anses vara CR efter transplantation återfaller efteråt. Således är det idag ett måste att definiera denna befolkning kliniskt och biologiskt. I den här åren kan ett underhållskoncept testas, speciellt nu när nya läkemedel med relativt låg toxicitet och bevisad effekt blir kända (histondeacetylas-hämmare; immunmodulerande läkemedel såsom lenalidomid eller MoAbs såsom alemtuzumab, Ontak, anti-CD30 och andra) . 46, 47

Samtidigt finns det preliminära bevis på att allo-HSCT kan producera en platå i både PFS- och OS-kurvor, vilket kan indikera att detta förfarande, om det är möjligt, i själva verket kan bota en bråkdel av dessa patienter, anmärkningsvärt inklusive kemofraktionsfall. På detta sätt är konventionella eller konditioneringsprocedurer med reducerad intensitet föremål för pågående kliniska prövningar. Kemoresistanta patienter är optimala kandidater för dessa studier. På liknande sätt bör högriskpatienter som inte drar nytta av frontlinjen eller rädda ASCT enligt prognostiska faktorer (det vill säga a-IPI> 1 och förhöjd β-2-mikroglobin) 14 också övervägas för allo-HSCT-försök med reducerad intensitet. Figur 2 visar en standardbehandlingsalgoritm inklusive alla dessa överväganden och figur 3 visar en föreslagen experimentell metod på basis av en positronemissionstomografibaserad responsanpassad strategi (GEL / TAMO-metod).

Image

Behandlingsalgoritm för PTCL (exklusive ALK + fall). AA, Ann Arbor; a-IPI, justerat internationellt prognostiskt index; Allo-HSCT, allogen hematopoietisk SCT; ALK +, anaplastiskt lymfomkinas-positivt; ASCT, autolog SCT; CR, komplett svar; DLCL, diffus storcellig lymfom; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PET, positronemissionstomografi; PIT, prognostiskt index för perifert T-celllymfom; PR, partiellt svar; PTCL, perifert T-celllymfom.

Bild i full storlek

Image

Föreslagen experimentell algoritm kvarhållen på en PET-baserad responsanpassad strategi (GEL / TAMO-strategi). ↑ Höjd; a-IPI, justerat internationellt prognostiskt index; Alo-HSCT, allogen hematopoietisk SCT; ASCT, autolog SCT; B2M, beta-2-mikroglobulin; CR, komplett svar; DLCL, diffus storcellig lymfom; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; IFE, ifosfamid och etoposide; MegaCHOP (2 g / m 2 CY, 90 mg / m 2 doxorubicin, vincristin 1, 4 g / m 2, prednison 60 mg / m 2 och mesna); PET, positronemissionstomografi; PR, partiellt svar; PTCL, perifert T-celllymfom; RIC, reducerad intensitetskonditionering.

Bild i full storlek

Enligt den senaste kliniska forskningen verkar det som om den dystra prognosen för PTCL kommer att förändras om några år. Därför är det viktigt att registrera patienter med dessa sällsynta sjukdomar i kliniska prövningar för att göra detta.