Genetiska varianskomponenter och ärftlighet vid multallelisk heterozygositet under inavel | ärftlighet

Genetiska varianskomponenter och ärftlighet vid multallelisk heterozygositet under inavel | ärftlighet

Anonim

ämnen

  • Evolutionsgenetik

Abstrakt

Bibehållandet av den genetiska mångfalden i fitnessrelaterade egenskaper är fortfarande ett centralt ämne i evolutionär biologi, till exempel i samband med sexuell selektion för genetiska fördelar. Bland de lösningar som har föreslagits är riktad sexuell selektion för heterozygositet. Betydelsen av ett sådant urval diskuteras starkt. En kritisk utvärdering kräver emellertid kunskap om arvbarhet av heterozygositet, en kvantitet som sällan uppskattas i detta sammanhang och ofta antas vara noll. Detta är åtminstone delvis resultatet av bristen på en allmän ram som möjliggör dess kvantitativa förutsägelse i små och inavlade populationer, som är i fokus för de flesta empiriska studier. Även om nuvarande prediktorer endast är tillämpliga på bialleliska loci, är fitnessrelevanta loci ofta multalleliska, liksom de neutrala markörerna som vanligtvis används för att uppskatta genombrett heterozygositet. För detta syfte granskar vi först tidigare, men lite kända, arbete som visar att heterozygositet under de flesta omständigheter är ärftligt. Sedan härleder vi arvbarheten hos heterozygositet och de underliggande variationerna för flera alleler och eventuella inavlingsnivåer. Vi visar också att heterozygositet vid multalleliska loki kan vara mycket ärftligt när allelfrekvenser är ojämlika, och att denna ärftlighet reduceras genom inavel. Vårt kvantitativa genetiska ramverk kan ge nya insikter i den evolutionsdynamiken för heterozygositet hos inavlade och utväxlade populationer.

Introduktion

Fishers grundläggande teorem om naturligt urval säger att graden av ökning av konditionen är proportionell mot den additiva genetiska variationen i kondition (Fisher, 1930, kapitel 2). Av detta följer att om selektion är den enda evolutionära kraften och miljön är stabil, kommer den additiva genetiska variationen i kondition att uttömmas (t.ex. Charlesworth, 1987), vilket minskar responsen på selektion. Denna förväntade utarmning av additiv genetisk varians i konditionen har fått mest intresse i samband med val av kompis för genetiska fördelar, eftersom det är svårt att förklara hur det återstår tillräckligt med genetisk varians i additivitet för att göra det värt för kvinnor att vara friska. Denna uppenbara motsägelse har kallats "lekparadoxen" (Borgia, 1979). Ett antal lösningar på frågan hur genetisk varians i kondition upprätthålls har föreslagits (granskad i Kokko et al., 2003), varav en är att genetisk mångfald upprätthålls genom sexuell selektion för heterozygositet (Borgia, 1979; Brown, 1997). Betydelsen av ett sådant urval är emellertid mycket omdiskuterat (Lehmann et al., 2007; Fromhage et al., 2009; Aparicio, 2011) och empiriska studier som testar för ett svar på (naturligt eller sexuellt) val av heterozygositet vid fitness- relaterade loci saknas.

En viktig komponent i ett strikt kvantitativt genetiskt ramverk för att studera sådana processer är arvbarhet av heterozygositet. Teoretiska studier har visat att heterozygositet är ärftligt när allelfrekvenser är ojämlika (Borgia, 1979; Mitton et al., 1993; Neff och Pitcher, 2008), och ett antal empiriska studier har rapporterat korrelationer mellan föräldrar och avkommor i själva heterozygositeten (Cothran et al., 1983; Mitton et al., 1993; Richardson et al., 2004; Hoffman et al., 2007; García-Navas et al., 2009; Oh, 2009; Thoß, 2010; Thonhauser et al., 2014), eller slutsatsen dem från en föräldra-avkomma korrelation i inavelkoefficienter (Reid et al., 2006). Även om förekomsten av betydande ärftlighet av heterozygositet formellt har visats för tvåalleliska lokaler för mer än två decennier sedan (Mitton et al., 1993), är detta inte väl känt bland evolutionära biologer (t.ex. Coulson och Clegg, 2014).

En korrelation mellan föräldrar och avkommor i heterozygositet kan verka överraskande, eftersom heterozygositet av avkom tycks vara en funktion av föräldrarnas genetiska likhet. Även om den genetiska likheten hos föräldrarna är en viktig bestämmer för avkomman heterozygositet, under de flesta förhållanden (dvs när allelfrekvenser inte är lika) beror avkomens heterozygositet också isolerat på varje förälders genetiska sammansättning. Vi illustrerar detta i figur 1 för en slumpmässig parningspopulation och ett enda lokus med två alleler Al och A2 , med frekvenserna p och q . Som visas i figur la är sannolikheten för två slumpmässiga individer med ett heterozygot avkomma lika med 2 pq , vilket om pq är <50%. Men sannolikheten för en heterozygot individ och en slumpmässig individ med ett heterozygot avkomma är, oavsett allelfrekvenser i populationen, 50% (figur Ib). Om p ≠ q så producerar parningar som involverar en heterozygot individ mer heterozygota avkommor än parningar som involverar två slumpmässigt valda individer, vilket ger upphov till heterozygositetens ärftlighet. När en allel blir allt mer sällsynt, blir mängden med vilken andelen förväntade heterozygota avkommor skiljer sig mellan de två parningstyperna större, och arvbarheten hos heterozygositet ökar därför när allelfrekvenserna blir mer ojämlika. Med uttryck på ett annat sätt är heterozygositet ärftligt eftersom gameter av heterozygota individer i genomsnitt är mindre benägna att dela alleler med spel från en slumpmässigt vald individ från samma population. Därmed kräver arvbarhet av heterozygositet inte konditionskillnader mellan homozygoter och heterozygoter, utan är snarare en neutral process som följer direkt från principerna för Mendels arv.

Image

Kvalitativ förklaring av ärftlighet hos heterozygositet. ( a ) En situation med slumpmässig parning där avkommor genotyper produceras enligt allelfrekvenserna i befolkningen. Högst 50% av avkommorna förväntas vara heterozygota (mörkgrå områden). Detta maximalt 50% heterozygota avkomma inträffar när allelfrekvenserna är lika (dvs p = q ). ( b ) En situation där en heterozygot individ parar sig med en slumpmässig individ från befolkningen. I detta fall förväntas hälften av avkommorna vara heterozygota (mörkgrå områden), oavsett allelfrekvenser i populationen. För ojämlika allelfrekvenser (dvs pQ) ger således parningar som involverar en heterozygot individ mer heterozygota avkommor än slumpmässiga parningar. Därför är heterozygositet ärftligt när allelfrekvenser är ojämlika, eller uttryckt på ett annat sätt, heterozygositet är ärftlig på grund av närvaron av sällsynta alleler.

Bild i full storlek

Även om vi har en kvantitativ förståelse av ärftligheten hos heterozygositet för fall av två alleler och ingen inavel (Mitton et al., 1993), har de flesta empiriska studier som rapporterade korrelationer mellan föräldrar och avkommor i heterozygositet använt multalleliska genetiska (t.ex. mikrosatellit) markörer. Även om punktmutationer i kodande DNA vanligtvis leder till bialleliska polymorfismer med en enda nukleotid, kommer många fitness-relevanta gener att bära flera mutationer som leder till flera haplotyper (t.ex. immungener). Således, i skala av en gen snarare än en enda nukleotid, är multalleliska loci vanliga. Dessutom har den förväntade ärftligheten hos heterozygositet endast härledts för utbredda populationer. Många studier som mäter heterozygositet utförs emellertid i små och inavlade populationer, och inavel komplicerar förutsägelser om arvbarhet genom att påverka samvariationen mellan föräldrar och avkommor (Cockerham och Weir, 1984; de Boer och Hoeschele, 1993; Shaw et al., 1998 ; Wolak och Keller, 2014).

Här härleder vi arvbarhet av heterozygositet för flera alleler och alla inavlingsnivåer. Efter att ha granskat den uttryckliga teoretiska ramen för Mitton et al. (1993) för att förutsäga ärftlighet hos heterozygositet vid bialleliska loci i frånvaro av inavel, utvidgar vi deras ramverk för att möjliggöra flera alleler och varje grad av inavel. Vi visar att multallelisk heterozygositet kan vara mycket ärftligt när allelfrekvenserna är ojämlika. Vi visar också hur inavel påverkar ärftlighet hos heterozygositet. Sammantaget möjliggör detta kvantitativa genetiska ramverk en direkt jämförelse av den observerade och förväntade ärftligheten hos heterozygositet, och därmed för studien av heterozygositetens evolutionära dynamik.

Teoretiskt ramverk

Den genetiska variansen för additiv och dominans av heterozygositet har tidigare härledts för loci med två alleler av Mitton et al. i Heredity (1993). Här granskar vi dessa härledningar och utvidgar dem därefter till det multalleliska fallet. Vi gör detta först under antagande av slumpmässig parning och en stor befolkningsstorlek, och sedan möjliggör någon nivå av inavel.

Biallelic loci och ingen inavel

Heterozygositet kan behandlas som ett kvantitativt genetiskt drag (Mitton et al., 1993), vilket illustreras för det enklaste fallet av ett lokus med två alleler A 1 och A2 respektive frekvenserna p respektive q i figur 2 (efter Fisher, 1918; som beskrivs i Falconer och Mackay, 1996, kapitel 7).

Image

Derivation av genetisk varians av additiv och dominans av heterozygositet för ett lokus med två alleler med frekvenserna p och q (se text för detaljer). Genotypiska värden Gjj av 1 tilldelas heterozygoter och 0 till homozygoter, och således är genomsnittet genotypiskt värde μ för populationen lika med 2 pq . Grå cirklar representerar genotypiska värden och deras ytarea representerar genotypfrekvenser. Förutspådda värden för en minst-kvadraters regression (svart linje) viktad med genotypfrekvenser för Gjj på antalet A1- alleler representerar avelvärden (svarta prickar) och lutningen för denna regression representerar den genomsnittliga effekten av allelsubstitution α . Variationen i avelsvärden representerar den additiva genetiska variationen. Dominansavvikelser (grå vertikala linjer) är skillnader mellan avelsvärden och genotypiska värden Gjj , och deras varians representerar dominansgenetisk varians. Panel a visar ett exempel på ojämna allelfrekvenser, i vilket fall det finns en additiv genetisk varians i heterozygositet, vilket orsakar ärftlighet hos heterozygositet. Panelen b visar fallet med lika allelfrekvenser, vilket leder till ingen genetisk varians med tillsats, men betydande dominans genetisk varians.

Bild i full storlek

Vi tilldelar först ett genotypiskt värde G ij av 0 till homozygoter (dvs allel i = j ) och 1 till heterozygoter (dvs. i ≠ j ). Efter Falconer och Mackay (1996, kapitel 7) uttrycks de två homozygoternas genotypiska värden ( a och - a ) relativt deras mittpunkt, och heterozygotens avvikelse från denna mittpunkt som d , dominansskoefficienten. När det gäller heterozygositet är a = - a = 0 och d = 1. Den genomsnittliga effekten a genom att ersätta allel A2 med A1 , ges av a + d ( q - p ) (Falconer och Mackay 1996, s 114), reduceras till q - p i fallet med heterozygositet. Denna genomsnittliga effekt av allelsubstitution är lika med lutningen för en minsta kvadraters regression av genotypiska värden på antalet kopior av allel A 1, viktad med genotypfrekvenser. I en skala där populationens medelvärde är inställt på 0 representerar de uppskattade genotypiska värdena för en sådan vägd regression avelsvärdena för motsvarande genotyper, och resterna representerar dominansavvikelser. Av detta följer att avelsvärdena för heterozygositet för A 1 A 1, A 1 A 2 och A 2 A 2 genotyperna är 2 q ( q - p ), ( q - p ) 2 och −2 p ( q - p) ) respektive. Observera att Lynch och Walsh (1998, kapitel 4) använder en alternativ formulering av d , nämligen d = (1+ k ) a , där k är odefinierat för a = 0.

En definition av additiv genetisk varians (

Image

) är variationen i avelsvärden, som erhålls genom att kvadratera avelsvärdena och summera över genotyper, medan viktning efter genotypfrekvenser. Detta ger

Image

i det allmänna fallet (Falconer och Mackay, 1996, ekvation (8.3b)), och minskar till

Image

för heterozygositet (Mitton et al., 1993). På liknande sätt kan dominansavvikelser uttryckas som funktioner för p , q och d (Falconer och Mackay, 1996, s 118). Eftersom d = 1 för heterozygositet är dominansavvikelser −2 q 2 för A 1 A 1, 2 pq för A 1 A 2 och −2 p 2 för A 2 A 2 . Om man summerar över de kvadratiska dominansavvikelserna och viktningen efter genotypfrekvenser ger den genetiska variationen i dominansen

Image

(Falconer och Mackay, 1996, ekvation (8.4)), vilket är lika med 4 p2 q2 för heterozygositet (Mitton et al., 1993). Eftersom heterozygositet inte uppvisar miljövarians, i frånvaro av inavel (se nedan), är den totala variansen i heterozygositet lika med den genetiska variansen

Image

, vilket är lika med summan av

Image

och

Image

. Således är arvbarhet med smal känsla av heterozygositet

Image

, vilket är lika

Image

eller

Image

. Således kan arvbarhet av heterozygositet, åtminstone för bialleliska loci, förutsägas från allelfrekvenser ensam.

Multiallelic loci och ingen inavel

Additiv genetisk varians

För att utvidga formuleringarna för biallelic loci (se ovan) för att rymma loci med n alleler följer vi Lynch och Walsh (1998, s. 71–89) för fallet med slumpmässig parning och oändlig befolkningsstorlek. I detta fall är tillsatseffekten av allel i

Image

med μG som populationsmedels heterozygositet (se nedan). Genom att tilldela som tidigare genotypiska värden ( G ij ) av 0 till homozygoter (dvs. i = j , med i och j som representerar de två allelerna för en diploid individ) och genotypiska värden på 1 till heterozygoter (dvs. i ≠ j ), förenklar detta till

Image

Av detta följer direkt att sällsynta alleler har större tillsatseffekter på heterozygositet än vanliga alleler.

Under Hardy – Weinberg-jämvikten (Hardy, 1908; Weinberg, 1908), betyder befolkningen heterozygositet

Image

, med k som indikerar alleler (Nei, 1987, ekvation (8.1)). Att ersätta detta med μG i ekvation (1a) ger utbyten

Image

Vi kan nu ersätta ekvation (1b) i det allmänna uttrycket för den additiva genetiska variationen (Lynch och Walsh, 1998, ekvation (4.23b)),

Image

där vi använder subscript R för att betona att denna varians är för en slumpmässig parning och oändligt stor befolkning. Med ekvation (1b) ger detta

Image

Ekvation (2) visar att, liksom fallet för bialleliska loci, är den additiva genetiska variationen i heterozygositet fullständigt definierad av allelfrekvenserna. Detta derivat är allmänt beträffande antalet alleler och minskar till ekvationen i Mitton et al. (1993) av

Image

(eftersom ( q - p ) 2 = ( p - q ) 2 ) när den appliceras på ett bialleliskt lokus med allelfrekvenser p och q .

Dominansvarians

Dominansavvikelsen 5 ij är avvikelsen av det genotypiska värdet från avelsvärdet för varje genotyp (figur 2; Lynch och Walsh, 1998, s 73):

Image

Om vi ​​ersätter ekvation (1a) för α i och α j , får vi

Image

Efter Cockerham och Weir (1984) kan vi beräkna dominansvariansen för en slumpmässig parning och oändligt stor befolkning som

Image

där subskriptet R igen anger att detta är variationen i en oändligt stor och slumpmässigt parande population.

Använder sig av

Image

, detta ger

Image

Observera att summeringen måste vara över alla möjliga värden för i och j , och därför inkluderas varje heterozygot genotyp två gånger.

Total genetisk varians

Om vi ​​antar Hardy-Weinberg-jämvikt (Hardy, 1908; Weinberg, 1908), kan vi beräkna den totala genetiska variationen i heterozygositet

Image

som den kvadratiska avvikelsen av genotypiska värden från befolkningsmedlet, viktat med genotypfrekvenser (Quinn och Keough, 2002, s 10):

Image

Dela upp denna ekvation i separata termer som ger bidraget från homozygoter (dvs G ij = 0, med i = j ) och heterozygoter ( G ij = 1, med i ≠ j ) ger

Image

Vi använder

Image

(se ovan) och (0− μ G ) 2 = μ G 2 för att få

Image

En alternativ, men ekvivalent metod med Var ( X ) = E ( X 2 ) - E ( X ) 2 (Bolker, 2008, s 118) ger den något enklare ekvationen

Image

Omarrangemang av ekvation (5b) visar således att den genetiska variationen i heterozygositet är en funktion av den genomsnittliga heterozygositeten μG :

Image

Bekvämt kan vi ansöka

Image

och använda ekvationer (2) och (5b) för att få en alternativ ekvation för den beräknade involverade ekvationen (4):

Image

ärftlighet

För en egenskap utan miljöinducerad variation (såsom heterozygositet) är den arvbarhet med bred känsla en, utom i det speciella fallet där

Image

. Heterozygositetens smala känslighet kan beräknas med ekvationer (2) och (5b) som

Image

Flera loci

Utan epistas kan mått på genetisk varians som erhålls från flera loci kombineras genom att sammanfatta alla lokusspecifika förutsägelser av varianskomponenter (Mitton et al., 1993; Falconer och Mackay, 1996, s 129). Detta innebär att när det gäller heterozygositet kommer multilocus-förutsägelser att uppträda på samma sätt som den genomsnittliga enkel-locus-förutsägelsen, och utvidgningen av de förutsägelser som anlänts till ovan till flera loci är enkel. Men om det finns stark ojämlikhet i gametisk fas, som påverkar additiv och dominans genetisk varians och därför uppskattningar av arv, blir utvidgningen till flera loci mer komplicerad (Lynch och Walsh, 1998, s 102) och ligger utanför ramen för det ramverk som anges här . För närvarande kan det således vara mest praktisk att beskära datauppsättningen så att endast loci i gametisk fasjämvikt återstår (Purcell et al., 2007). Identitetsjämvikelse kommer att uttryckligen behandlas i förlängningarna för inavlade populationer (Cockerham och Weir, 1984) och kommer därför inte att orsaka problem för förutsägelser baserade på flera platser (se nedan).

I avsaknad av saknade data mäter heterozygositet såsom andelen heterozygota loci bland de genotypade loci (dvs. multilocus heterozygosity; Coltman och Slate, 2003) eller dess standardiserade ekvivalent, standardiserad heterozygositet (Coltman et al., 1999), vikt alla loci lika, mått som intern relaterning (Amos et al., 2001) eller homozygositet av loci (Aparicio et al., 2006) inkluderar någon typ av viktning enligt allelfrekvenser. För de två sistnämnda åtgärderna är därför inte additivitet i lokalen garanterad. Exempelvis ger måttet på homozygositet av loci (Aparicio et al., 2006) mer vikt till loci med hög genomsnittlig heterozygositet. Eftersom sådana loci ofta tenderar att ha lägre arvbarhet av heterozygositet (se nedan och figur 6), kommer att använda homozygositet av loci leda till en underskattning av heterozygositetens ärftlighet. Eftersom alla fyra måtten för heterozygositet är starkt korrelerade (Chapman et al., 2009) rekommenderar vi därför användning av heterozygositet med flera fokus (Coltman och Slate, 2003) eller, när en betydande del av genotyper saknas, standardiserad heterozygositet (Coltman et al. ., 1999) som mått för att jämföra förutsagd och uppskattad ärftlighet av heterozygositet.

Inavel

Många populationer, både fångenskap och naturliga långtidsstudiepopulationer av ryggradsdjur (Clutton-Brock och Sheldon, 2010), är små och / eller fragmenterade. Detta leder ofta till icke försumbara nivåer av inavel inom populationer, antingen på grund av genetisk drift (under slumpmässig parning) eller på grund av icke-slumpmässig parning, till exempel, i själviskande organismer eller under experimentell uppfödning (Keller och Waller, 2002). Derivaten nedan gäller för båda typerna av uppfödning.

I inavlingspopulationer är den totala genetiska variationen

Image

innehåller två till fyra (beroende på befolkningstyp; se nedan) ytterligare genetiska (sam) varianskomponenter (Harris, 1964; Cockerham och Weir, 1984; de Boer och Hoeschele, 1993; Wolak och Keller, 2014). Eftersom dessa komponenter påverkar den genetiska samvariationen mellan föräldrar och avkommor i inavlade populationer påverkar de responsen på selektion (Cockerham och Weir, 1984; Shaw et al., 1998; Kelly, 1999; Kelly och Arathi, 2003; Wolak och Keller, 2014 ).

Följer Cockerham och Weir (1984), men använder i förekommande fall nomenklaturen för Wolak och Keller (2014) i inavlade populationer,

Image

Alla variabler i ekvation (8) förklaras kort här och kommer att härledas för fallet med heterozygositet nedan. F är Wrights (1969, kapitel 7) individuella uppfödningskoefficient, som inkluderar effekter av icke-slumpmässig parning inom populationer och genetisk drift (Keller och Waller, 2002).

Image

är de genetiska varianserna för additiv respektive dominans hos baspopulationen, det vill säga om fokalpopulationen var slumpmässigt parande och icke inavlade (dvs. oändligt stor) och ges av ekvationer (2) och (6). σ ADI (kallad D 1 i Cockerham och Weir, 1984) är samvariationen mellan tillsatseffekten av alleler och deras homozygota dominansavvikelser, och

Image

är dominansvariansen på grund av fullständig inavel. I båda fallen betecknar subscriptet I en komponent som beräknas för helt inavlade delar av befolkningen. H * är per-locus uppfödningsparameterparameter. Slutligen är ( H2 - H *) ett mått relaterat till identitetsjämvikelse (en korrelation i heterozygositet över loci; Weir och Cockerham, 1973; David et al., 2007; Szulkin et al., 2010) och därför endast relevant när flera loci betraktas, där H2 är relaterad till H * men summeras annorlunda över loci (se nedan). Här antas att befolkningen är i inaveljämvikt, det vill säga att inavelnivån är stabil över generationer. Om detta inte är fallet kan den sista termen förändras (Cockerham och Weir, 1984). Observera att H2 av ekvation (8), som används här för konsistens med Cockerham och Weir (1984), inte bör förväxlas med den arvbarhet som har stor mening. Utan inavel ( F = 0) minskar ekvation (8) till

Image

medan under fullständig inavel ( F = 1) blir ekvation (8)

Image

.

Alla termer behövs för stora inavlade populationer (t.ex. populationer med en individuell sannolikhet för att själviska> 0 och <1) för vilka medelvärdet men inte de enskilda inavelkoefficienterna är kända. I det här fallet står den sista termen i ekvation (8) (som alltid är noll om endast ett lokus beaktas) för identitetsjämvikelse på grund av variansen i inavel runt den genomsnittliga uppfödningskoefficienten och kan bli mycket stor om många loci beaktas (Cockerham och Weir, 1984). När varianskomponenter beräknas över en eller flera underpopulationer som experimentellt härrör från en oändligt stor population och där alla individer har samma kända inavelkoefficient, krävs H * men inte den sista termen i ekvation (8), eftersom det inte finns någon varians i uppfödningskoefficienter och därmed ingen identitetsjämvikelse. Om inavel sker på grund av slumpmässig parning i en liten population, krävs inte de två sista termerna i ekvation (8) (Chevalet och Gillois, 1977). Observera att det endast är nödvändigt att använda det senare tillvägagångssättet i små slumpmässiga parande populationer om allelfrekvenser tas från förfäderpopulationen. I fall av slumpmässig parning där allelfrekvenser tas från den aktuella populationen och loci är i Hardy – Weinberg-jämvikt,

Image

.

Avledning av additiv och dominansvarians under inavel

Med inavel, men utan oöverträffad identitetsjämvikelse (dvs. när den sista termen i ekvation (8) är lika med noll, vilket är fallet när det inte finns någon variation i inavel eller när enskilda inavelkoefficienter är kända), Cockerham och Weir (1984) ( Ekvationerna (1a) och (b)) visar att den genetiska variansen kan sönderdelas i två komponenter, additiv och dominansgenetisk varians med inavel (dvs.

Image

), med den subskriven F som anger att dessa varianser avser en sönderdelning till endast två komponenter (

Image

) i en inavlad population:

Image

och

Image

För F = 0 minskar dessa ekvationer igen till

Image

för F = 1,

Image

och

Image

.

Alternativt,

Image

kan i princip härledas direkt från allelfrekvenser och additiva effekter enligt metoder från Kempthorne (1957, s. 350) såsom förklarats i kompletterande information 2. Det bör emellertid noteras att härledningen från Kempthorne (1957, s. 350) är felaktig, vilket leder till till en felaktig formel som också upprepas i Lynch och Walsh (1998, ekvation (4.24)). Se tilläggsinformation 2 för en korrigerad härledning. Falconer (1985) ger en alternativ förklaring till hur man beräknar

Image

.

Derivation av andra genetiska (sam) varianskomponenter under inavel

Vi kommer nu att ta fram formler för alla återstående genetiska (sam) varianskomponenter i ekvation (8) för heterozygositet som ett drag, med utgångspunkt från ekvationer i Cockerham och Weir (1984), Shaw et al. (1998), Lynch och Walsh (1998, kapitel 4) och Falconer och Mackay (1996, kapitel 7 och 8).

Kovariansen σ ADI (kallad D 1 i Cockerham och Weir, 1984) mellan tillsatseffekterna av alleler och deras homozygota dominansavvikelser kan beräknas som

Image

För heterozygositet kan dominansavvikelserna för homozygoter 5 ii ersättas med ekvation (3a) och G ii = 0, vilket ger

Image

Användning av ekvation (1a) för a i ger utbyte

Image

och därefter ersätta

Image

producerar

Image

Dominansvariansen på grund av fullständig inavel,

Image

, ges av D2 - H *, där

Image

För fallet med heterozygositet kan 6 ii ersättas med ekvation (3b), med G ii = 0 och

Image

, vilket ger

Image

Eftersom

Image

, vi använder

Image

där, i fallet med heterozygositet, 5 ii åter kan ersättas för ekvation (3b), med G ^ = 0 och

Image

, att få

Image

Kvadrering h l ger den kvadrerade per-locus inavelsdepressionparameter H *

Image

Med ekvationer (12) och (14) får vi för

Image

(kallas D 2 * i Cockerham och Weir, 1984)

Image

Alla hittills härledda komponenter i ekvation (8) kan utvidgas till flera loci genom att summera värden för enskilda locus. Den sista termen i ekvation (8) innehåller emellertid H2 , som härleds genom att summera h l (ekvation (13)) över loci, följt av kvadrera denna summa:

Image

Om det bara finns ett lokus som beaktas blir H2 = H *, och den sista termen i ekvation (8) blir noll. Dessutom är denna sista term i ekvation (8) inte nödvändig om enskilda inavelkoefficienter är kända eller om det inte finns någon variation i inavel (de Boer och Hoeschele, 1993; Shaw et al., 1998).

Arvbarhet under inavel

Arvbarhet med smala känslor kan definieras på flera sätt: Som förhållandet mellan additiv genetisk varians (dvs. befolkningsvariansen i avelsvärden) dividerat med den totala fenotypiska variansen, eller som lutningen för en regression av medelvärden för avkomma på medelföräldravärden (granskad i Charlesworth, 1987). Vid inavel eller jämviktsfas-jämvikt garanteras inte likvärdigheten mellan dessa definitioner (Charlesworth, 1987).

Djurmodeller, som vanligtvis används för att uppskatta kvantitativa genetiska parametrar i inhemska och vilda populationer, och som samtidigt kan använda all tillgänglig staminformation, uppskattar ärvbarheten som andelen fenotypisk varians

Image

förklaras av additiv genetisk varians för en baspopulation (Henderson, 1984; Kruuk, 2004; Mrode, 2005; Postma, 2006). Denna baspopulation antas vara sammansatt av oberoende individer, och individerna med okända föräldrar i stamtavlan antas vara ett slumpmässigt urval av denna baspopulation (Mrode, 2005). Arvbarhet uppskattad från en djurmodell använder således förhållandet

Image

, vilket för heterozygositet är lika

Image

.

Image

måste därför förutsägas från ekvation (8) genom att ställa in F = 0, vilket resulterar i

Image

(se även Shaw et al., 1998), vilket ger en ärftlighet som är oberoende av inavel i fokalpopulationen.

För att förutsäga förhållandet mellan additiv genetisk varians och total fenotypisk varians i en inavlad population, använder vi ärftlighet definierad som

Image

, det vill säga andelen fenotypisk varians på grund av varians i avelsvärden i en inavlad population. För heterozygositet är detta lika

Image

, ger (med ekvation (9))

Image

Denna ärftlighet avser en inavlad befolkning (t.ex. Falconer, 1985), men beroende på den faktiska befolkningsstrukturen kan dess förhållande till föräldrarnas avkommor inte vara uppenbart (Nyquist, 1991; Gibson, 1996).

Om förväntade effekter av inavel är små (se nedan) eller om inavel beror på genetisk drift och slumpmässig parning kan arvbarhet uppskattas som lutningen för en regression av medelavkommande fenotyp på den genomsnittliga fenotypen för de två föräldrarna, till exempel följande förfarandet i Lynch och Walsh (1998, kapitel 17) under viktning för familjens storlek efter Kempthorne och Tandon (1953). Även om denna metod överskattar arv i närvaro av mödrar, faderliga eller vanliga miljöeffekter, påverkar ingen av dessa heterozygositet, vilket gör regressioner av avkommor till föräldrar till ett bra sätt att uppskatta arvbarhet av heterozygositet. Eftersom korrelationer i inavlingsnivå mellan föräldrar och avkommor kan vara vanliga i små populationer (Reid et al., 2006; Reid och Keller, 2010), bör den negativa effekten av inavel på heterozygositet också beaktas (Wolak och Keller, 2014). Detta kan göras genom att använda variationen i heterozygositet som inte förklaras av inavelskoefficient (dvs. resterna av en regression av heterozygositet på F ), till exempel genom att inkludera F som ett kovariat i djurmodellen (Wolak och Keller, 2014).

Resultat

Befolkning med utavgräddning

Vårt teoretiska ramverk möjliggör förutsägelse om ärftlighet hos heterozygositet för loci med flera alleler och vilken nivå av inavel som helst, enbart som en funktion av allelfrekvenser och inavel. Sådana förutsägelser har tidigare härledts för loci med två alleler och ingen inavel (Mitton et al., 1993). I linje med dessa tidigare resultat visar vi att för bialleliska loki ökar arvbarheten hos heterozygositet med alltmer ojämlika allfrekvenser, och att den närmar sig en när en allel närmar sig fixering (figur 3). Observera att h2 inte definieras när en allel är fixerad, eftersom det i så fall inte finns någon genetisk variation. Därför är arvbarhet av heterozygositet maximal när additiva och totala genetiska variationer blir minimala (dvs med mycket ojämna allelfrekvenser). Vid dessa gränser kan således ärvlighet av heterozygositet vara av begränsad biologisk relevans eftersom det finns mycket liten variation i heterozygositet. Vid måttligt ojämna allelfrekvenser är emellertid både additiv och total genetisk varians och arvbarhet av heterozygositet hög.

Image

Förväntade genetiska varianskomponenter och ärftlighet hos heterozygositet för ett lokus med två alleler. Observera att additiv genetisk varians är maximal vid allelfrekvenser av

Image

(vilket är på p ≈0.146 och ≈0.854), medan arvbarhet närmar sig maximala värden vid mycket ojämna allelfrekvenser.

Bild i full storlek

Till skillnad från h2 är additiv genetisk varians av heterozygositet maximal vid allelfrekvenser

Image

och

Image

(avslöjat genom att sätta det första derivatet av två-allelversionen av ekvation (2) till noll; dessa maxima är ungefär vid p .10.146 och ≈0.854) och noll vid allelfrekvenserna P = 0, 0.5 och 1 (figur 3). Således representerar detta ett fall av ren överdominans (Crow och Kimura, 1970, tabell 4.1.1; Falconer och Mackay, 1996, figur 8.1c).

Ett liknande mönster uppstår när loci med mer än två alleler övervägs. När det gäller tre alleler, når arvbarhet med heterozygositet med smal känsla sitt maximala när en allel är nästan fixerad, medan heterozygositet inte är ärftlig när alla tre alleler har lika frekvenser (figur 4). Som är fallet för två alleler är additiv genetisk varians maximal när alla tre alleler är närvarande vid icke-noll och ojämna frekvenser. För mer än tre alleler kan vi använda variansen i allelfrekvenser för visualisering av beroendet av de genetiska varianskomponenterna på (variansen i) allelfrekvenserna. För att illustrera detta samplade vi slumpmässigt allelfrekvenser från en Dirichlet-distribution. Vi ställer in formparametern α till 0, 15 för att säkerställa sampling av ett brett spektrum av allelfrekvenser. Vi planerade heterozygositet och genetiska varianskomponenter mot varians i allelfrekvenser för 2 till 6, 10 och 20 alleler på ett lokus (figur 5). Som visas av ekvationer (S1.2) och (S1.3) (Kompletterande information 1),

Image

är en funktion av endast variationen i allelfrekvenser och antalet alleler på lokuset, medan

Image

,

Image

och h2 är variansfunktioner i allelfrekvenser, antal alleler på lokuset och faktiska allelfrekvenser. Figur 5 visar också att ärftligheten hos heterozygositet ökar med ökande varians i allelfrekvenser (dvs med alltmer ojämlika allelfrekvenser), medan när det finns fler än två alleler,

Image

,

Image

och

Image

är maximala vid mellanliggande varianser i allelfrekvenser.

Image

Förväntade genetiska varianskomponenter och ärftlighet hos heterozygositet för ett lokus med tre alleler i en slumpmässigt parande, oändligt stor population visas i enkla plott. Längs varje sida av triangeln har en allel en frekvens på 0%, som ökar med avståndet från triangelnsidan tills den når en frekvens på 100% i motsatt hörn. Färger indikerar värdena för arvbarhet respektive total genetisk, additiv och dominans genetisk varians. Observera att värdena är annorlunda för ärftlighet än för de tre genetiska varianskomponenterna. Observera att färgnyckeln är olika för genetisk varians för att möjliggöra bättre mönster.

Bild i full storlek

Image

Förhållande mellan varians i allelfrekvenser och ärftlighet eller genetiska varianskomponenter av heterozygositet för olika antal alleler. Observera att förhållandena är lika i form för olika antal alleler, men hög variation i allelfrekvenser kan endast uppnås när få alleler finns, vilket leder till komprimerade kurvor för högre antal alleler. Även om det teoretiskt är möjligt är många varianser i allelfrekvenser som visas här osannolika eller omöjliga i rimliga storlekar (t.ex. <1000 individer) eftersom de kan kräva några extremt låga allelfrekvenser.

Bild i full storlek

En alternativ statistik för att visualisera beroendet av

Image

,

Image

,

Image

och h2 på allelfrekvenser tillhandahålls genom att relatera dem till genomsnittlig heterozygositet (figur 6). Total genetisk varians i heterozygositet (

Image

) är en kvadratisk funktion av genomsnittlig heterozygositet (ekvation (S1.5) i kompletterande information 1). Att ta det första derivatet från ekvation (S1.5) och ställa in det till noll (eller titta på figur 6) visar att den totala genetiska variationen i heterozygositet är maximal när den genomsnittliga heterozygositeten μG = 0, 5.

Image

,

Image

och h2 endast förutses delvis av medelvärde heterozygositet, och information om faktiska allelfrekvenser behövs för deras exakta förutsägelse. Figur 6 visar att additiv och dominans genetisk varians i heterozygositet är maximal när medelvärde heterozygositet är mellanliggande, med den exakta platsen för den maximala växlingen med antalet närvarande alleler. Arvbarhet av heterozygositet minskar med ökande genomsnittlig heterozygositet.

Image

Förhållandet mellan genomsnittlig heterozygositet och ärftlighet eller genetiska varianskomponenter för heterozygositet för olika antal alleler. Även om det teoretiskt är möjligt är många datapunkter som visas här osannolika eller omöjliga i ganska stora populationer (t.ex. <1000 individer) eftersom de kan kräva några extremt låga allelfrekvenser.

Bild i full storlek

Sammanfattningsvis har vi visat att för valfritt antal alleler i en utbredd population är ärvigheten av heterozygositet högst för mycket ojämna allelfrekvenser, medan den additiva genetiska variationen i heterozygositet är högst för måttligt ojämna allelfrekvenser.

Inavlade populationer

The effects of inbreeding on the heritability of heterozygosity depend slightly on the type of population considered, but inbreeding always reduces the heritability of heterozygosity (Figures 7a and b). Heritability in small and randomly mating populations (where the last two terms of Equation (8) are not required) is slightly higher than in one or several sub-populations derived from an infinitely large population where all individuals have the same known inbreeding coefficient (where only the last term of Equation (8) is not required). For F =1, heritability of heterozygosity approaches 0, but is not defined because in that case all individuals are homozygous, and there is no genetic variance in heterozygosity.

Image

Plots of all genetic (co)variance components and heritability of heterozygosity under inbreeding. Values for a set of inbreeding coefficients are colored according to ( l ). ( a and d ) A randomly mating population with inbreeding because of genetic drift. ( b and e ) Experimental populations where one or several lines are inbred to a known and identical degree and descending from an infinitely large randomly mating population. These distinctions are not necessary for the other panels. Heritability ( h 2 ) of heterozygosity approaches 0, but is not defined for complete inbreeding ( F =1) because then there is no genetic variance for heterozygosity as all individuals are completely homozygous ( a and b ). Genetic variance in heterozygosity ( d and e ) decreases with inbreeding. When genetic variance is partitioned into two components only (Equations (9) and (10)), both additive ( c ) and dominance ( f ) genetic variance decrease with inbreeding. When genetic variance is partitioned into five or six components (Equation (8)), the contribution from additive genetic variance because of random mating ( g ) increases with inbreeding, whereas the corresponding dominance variance ( h ) decreases. The covariance between the additive effect of alleles and their homozygous dominance deviations ( i ) becomes increasingly negative with inbreeding, whereas the dominance variance because of inbreeding ( j ) becomes increasingly positive. The inbreeding depression effect ( k ) is maximal for F =0.5 and 0 for F =0 and F =1, which means that some curves fall on top of each other (thus they are dashed).

Bild i full storlek

Because inbreeding reduces heterozygosity, total genetic variance in heterozygosity is lowered by inbreeding (Figures 7d and e). Under complete inbreeding, all individuals are homozygous and there is no genetic variance in heterozygosity. When total genetic variance

Image

of the inbred population is partitioned into only two components, the additive genetic variance in the inbred population (

Image

; Figure 7c) becomes zero with complete inbreeding, as does the corresponding dominance variance (

Image

; Figure 7f). As is the case for any quantitative trait, the contribution of random-mating additive genetic variance (

Image

; Figure 7g) increases with stronger inbreeding, and the contribution from random-mating dominance variance (

Image

, Figure 7h) decreases.

Inbreeding dominance variance (

Image

; Figure 7j) increases with inbreeding for moderately unequal allele frequencies, and at complete inbreeding it behaves similarly to the contribution of random-mating additive genetic variance (

Image

; Figure 7g). The covariance between additive effects and homozygous dominance deviations (4 Fσ ADI ; Figure 7i) is always negative under inbreeding, and is strongest when inbreeding is high and allele frequencies are moderately unequal. As for any trait,

Image

och

Image

are 0 if alleles are equally frequent (Cockerham and Weir, 1984). The inbreeding depression parameter ( F (1− F ) H *; Figure 7k) is 0 for

Image

or F =1 and reaches its maximum at F =0.5 and equal allele frequencies.

To sum up, we showed how inbreeding affects heritability of heterozygosity in randomly mating populations and in populations where all individuals are experimentally inbred to the same level. In these types of populations, the results hold for any number of loci in gametic phase equilibrium. In populations at equilibrium with unknown individual inbreeding coefficients but known mean inbreeding level (eg, because only the average selfing rate is known), identity disequilibrium leads to low heritability of heterozygosity when many loci are considered.

Diskussion

The fact that heterozygosity can be heritable has been shown more than two decades ago, at least in the case of biallelic loci in outbred populations (Mitton et al., 1993). However, as this is generally not well known, we first reviewed this seminal work. Subsequently, we provided a quantitative genetic framework for the prediction of genetic (co)variance components and heritability of heterozygosity, which allows for any number of multiallelic loci and inbred populations. This provides a useful tool for explicit theoretical and empirical investigations of the importance of selection of heterozygosity for the maintenance of genetic variation in fitness. Indeed, irrespective of the conditions under which selection of heterozygosity might or might not occur, heritability of heterozygosity is an essential requirement for an evolutionary response. The quantitative genetic framework outlined here can be applied to (multiallelic) markers that have fitness effects themselves or to loci that are in linkage disequilibrium with loci that influence fitness (Slatkin, 1995). In addition, heritability of heterozygosity provides an alternative, biologically intuitive explanation for why the dominance coefficient d contributes to additive genetic variance of any trait whenever allele frequencies are unequal (Nietlisbach and Hadfield, 2015).

Whereas heritability of heterozygosity can be calculated for any type of genetic locus, an evolutionary response is not necessarily expected. In particular, allele frequencies at neutral marker loci are not expected to change when they are not linked to loci that are under selection, even if marker heterozygosity correlates with fitness ('apparent selection'; Charlesworth, 1991). In other words, heterozygosity–fitness correlations are not evidence of selection at the marker loci under study (Szulkin et al., 2010). However, when applied to loci that influence fitness, or to loci linked to them, our framework will be useful to evaluate the possibility of an evolutionary response to selection of heterozygosity. Also, the expected response to selection, as predicted from the product of heritability and selection differential (ie, the breeder's equation), will often deviate from the observed response, for example, if there is no additive genetic covariance between trait and fitness (Merilä et al., 2001; Morrissey et al., 2010, 2012).

Heritability of heterozygosity is highest for highly unequal allele frequencies and is reduced by inbreeding. Reductions in heritability with increasing inbreeding are typical for traits determined by additive gene action. However, with dominance effects, changes in heritability are difficult to predict and can go in any direction (Falconer and Mackay, 1996, p 266), as has been shown experimentally for various traits other than heterozygosity (eg, Wade et al., 1996; Kristensen et al., 2005). Our framework can be used to assess how strong the effects of inbreeding are on the heritability of heterozygosity in a focal population. This is useful, because empirical estimation of all genetic (co)variance components relevant under inbreeding is very challenging (Wolak and Keller, 2014). Because empirical quantification may often be difficult or impossible, being able to predict these (co)variance components for given allele frequencies and a certain level of inbreeding is of practical relevance. In addition, this framework offers a way to describe the amount of (additive and total genetic) variance in heterozygosity introduced by inbreeding.

Although evaluating the conditions under which heterozygosity may be selected for is beyond the scope of this article, selection for heterozygosity is possible at loci displaying heterozygote advantage (Lehmann et al., 2007; Fromhage et al., 2009). Among the few known loci showing indications for a heterozygote advantage is the major histocompatibility complex (or human leukocyte antigen system in humans), where heterozygous individuals are more resistant against pathogens (reviewed in Hedrick, 2012). However, because most rare alleles occur in heterozygous form (Halliburton, 2004, p 78), it is often not possible to distinguish heterozygote advantage from selection for rare alleles (Spurgin and Richardson, 2010). Nevertheless, even if heterozygote advantage seems to be rare in nature, just a few overdominant loci would have a larger effect compared with many loci with directional dominance (Crow, 1952, p 291). Additionally, there may be a role for pseudo-overdominance (Charlesworth and Willis, 2009) (sometimes called associative overdominance; Frydenberg, 1963; Lynch and Walsh, 1998, p 288) and fluctuating selection (Charlesworth, 1988) in generating selection for heterozygosity.

Slutsats

We have shown for multiallelic loci and for populations with inbreeding that the degree to which heterozygosity is heritable is a function of only allele frequencies and inbreeding coefficients, and that this heritability can be very high under unequal allele frequencies and little inbreeding. In fact, heritability of heterozygosity easily reaches levels as high as those for life-history traits in wild populations (Postma, 2014). Because allele frequencies in natural populations are usually unequal (eg, Chakraborty et al., 1980; Whittam, 1981; Burns and Zink, 1990), the heritability of heterozygosity is likely often greater than zero. Our theoretical framework provided here enables explicit prediction of heritability of heterozygosity for many situations, including for loci with multiple alleles (eg, immune genes, haplotypes of multiple single-nucleotide polymorphisms corresponding to functional genes or microsatellites) and for inbred populations. This framework will thus help to critically evaluate the evolutionary dynamics of heterozygosity in natural or laboratory populations.

Dataarkivering

Det finns inga data att arkivera.

Kompletterande information

PDF-filer

  1. 1.

    Kompletterande information

    Kompletterande information åtföljer detta dokument på Hereditys webbplats (//www.nature.com/hdy)