Första godkännandet av vaccin enligt fda-djurregeln npj-vacciner

Första godkännandet av vaccin enligt fda-djurregeln npj-vacciner

Anonim

ämnen

  • Drugsreglering
  • Experimentella modeller av sjukdom

Abstrakt

Den amerikanska livsmedels- och drogadministrationens djurregel inrättades för att underlätta licensiering av nya produkter för livshotande förhållanden när traditionella effektivitetsstudier hos människor är oetiska eller opraktiska. I november 2015 blev BioThrax det första vaccinet som fick godkännande för en ny indikation via denna väg. Grunden för detta godkännande och användning av djurregel eller andra icke-traditionella godkännandevägar för licensiering av vacciner under allvarliga tillstånd diskuteras.

Den 23 november 2015 blev BioThrax (Anthrax Vaccine Adsorbed) det första vaccinet som fick godkännande för en ny indikation baserad på US Food and Drug Administration (FDA) Animal Rule. 1, 2 BioThrax licensierades ursprungligen på 1970-talet och är det enda vaccinet som godkänts i USA för mänskligt bruk för att förebygga inhalationsvidd. Den nyligen godkända indikationen är för användning av BioThrax vid profylax efter exponering (PEP) efter misstänkt eller bekräftad Bacillus anthracis exponering, i samband med rekommenderad antibiotikabehandling. Detta följde tidigare godkännanden av djurregel av andra terapeutiska föreningar eller PEP-föreningar för inhalationsmältbrand, nämligen Raxibacumab och Anthrasil.

Djurregeln (21 CFR 601 subpart H för biologiska produkter, 21 CFR 314 subpart I för läkemedel) implementerades för att underlätta licensiering av medicinska motåtgärder för "dödliga eller permanent inaktiverande" tillstånd för vilka traditionella effektivitetstest i kliniska prövningar med exponering för sjukdomen orsakande medel är oetiska eller logistiskt opraktiska, en situation som helt klart gäller för behandling efter exponering av miltbrand i inhalation. FDA anser också att djurregeln är en väg till sista utväg, när godkännande enligt någon annan mekanism inte är möjligt. 3 Bestämmelserna möjliggör godkännande av en produkt baserad på "adekvata och välkontrollerade" djurstudier som antyder att det är "rimligt sannolikt att ge klinisk nytta hos människor" och kräver att det har visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil från kliniska studier i människor. Det är viktigt att det definieras i 21 CFR 601 del H avsnitt 601.91, 4 viktiga kriterier måste uppfyllas för att ge bevis för effektivitet:

  1. Det finns en ganska väl förståd patofysiologisk mekanism för ämnets toxicitet och dess förebyggande eller betydande minskning av produkten;

  2. Effekten visas i mer än en djurart som förväntas reagera med ett svar som är förutsägbart för människor, såvida inte effekten visas i en enda djurart som representerar en tillräckligt väl karakteriserad djurmodell för att förutsäga responsen hos människor;

  3. Djurstudiens slutpunkt är tydligt relaterad till den önskade nyttan hos människor, i allmänhet förbättring av överlevnad eller förebyggande av större sjuklighet; och

  4. Data eller information om produktens kinetik och farmakodynamik eller annan relevant information eller information, hos djur och människor, möjliggör val av en effektiv dos hos människor.

I Kanada kan den nationella tillsynsmyndigheten, Health Canada, godkänna vacciner och andra produkter enligt föreskrifter för extra läkemedel för extra användning, som har många likheter med FDA-djurregeln. 4, 5 Även om Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) inte har en djurregelekvivalent, konstaterade ett nyligen perspektiv från EMA att detta inte utesluter "möjligheten att data om djurmodeller i princip kan ha en kritisk roll i bedömningen" för godkännande av en produkt via deras villkorade godkännande för försäljning eller marknadsföringstillstånd under exceptionella omständigheter. 6

Produkter som godkänts enligt djurregeln är föremål för krav på studier efter licenser för att visa klinisk effekt, när sådana studier blir genomförbara; begränsningar för att säkerställa säker användning av produkten; och krav för märkning för att tydligt indikera att godkännande av produkten baserades på effektstudier på djur. För utvecklare som bedriver licens under djurregel betonar FDA vikten av "tidig och pågående kommunikation" med byrån angående tillämpningen av denna väg, lämpligheten för föreslagna djurmodeller och design av studier för att visa produktens effektivitet. 7 Det är viktigt att för miltbrand finns ett starkt vetenskapligt samförstånd beträffande de patogena mekanismerna för inhalationsviddarinfektion, skyddsförmågan hos immunsvar som riktar sig mot det anthrax skyddande antigenet (PA) och lämpligheten hos kanin- och icke-mänskliga primatmodeller (NHP) infektion för att utvärdera medicinska motåtgärder mot potentiellt dödlig sjukdom efter aerosol exponering för B. anthracis sporer. En viktig aspekt av processen för antraxvaccingodkännande via djurregeln var överbryggning av djur- och mänsklig data för att fastställa den effektiva dosen för människor, som definierades av FDA Center for Biologics Evaluation and Research som kräver att "vaccindosen hos människor framkalla ett immunsvar som är jämförbart med det från djur som skyddas av vaccinet. 8 Lämpliga djurstudieutformningar för att tillhandahålla denna överbryggning diskuterades och utvärderades av FDA: s rådgivande kommitté för vacciner och relaterade biologiska produkter (VRBPAC) i november 2010, vilket gav en effektiv väg framåt för vaccintillstånd. 9 Profylax av allmänt bruk (GUP), PEP och passiva immuniseringsstudier ansågs alla vara användbara för att få information om effekt av PA-baserade vacciner. GUP-modellen rekommenderades som den primära basen för utvärdering under djurregeln, till stor del på grund av utmaningar identifierade i att utveckla en reproducerbar, delvis skyddande antibiotikadoseringsplan för att underlätta en PEP-modell i NHP: er och de svårigheter som förväntades för att bedöma immunsvar efter vaccination efter miltbrandutmaningen. 8, 10

För utveckling under djurregel förväntas inte immunmarkörerna som valts för överbryggande studier inte vara robusta korrelat eller surrogat av skydd, eller godkännande via andra mekanismer skulle vara möjligt. 11 En nyckelfaktor för att överbrygga immunologiska data från djureffektivitetsstudier till människor är dock användningen av robusta validerade eller välkvalificerade analyser. För att överbrygga djurdata till människor och uppskatta effektiviteten av BioThrax i en PEP-indikation användes skyddande antikroppsnivåer, mätt med användning av en validerad anthraxtoxinneutraliserande antikropp (TNA) -analys, som en bas för att bedöma om vaccinadministrering med rimlig säkerhet, skydda mot sjukdom som härrör från rester av sporer som återstod efter avslutad den rekommenderade kursen med antimikrobiell terapi, 10, 12, som vanligtvis är en 60-dagars kurs med antibiotika såsom ciprofloxacin.

Två könsbalanserade pivotala DUP-djurstudier genomfördes på kaniner och NHP för att bestämma den skyddande effekten av TNA efter BioThrax-vaccination. 10 kaniner vaccinerades intramuskulärt på dag 0 och 28 med flera spädningar av BioThrax (1: 4, 1:16, 1:64 och 1: 256). En femte grupp injicerades med placebo och fungerade som en utmaningskontroll. På dag 70 utmanades djuren med en aerosoliserad vattenhaltig suspension av B. anthracis- sporer motsvarande 200 50% dödliga doser (LD50). NHP-studien speglade kaninarbetet men inkluderade en ytterligare grupp som fick 0, 5 ml outspätt vaccin. Den lägsta utspädningen som användes i varje studie skyddade 100% av djuren och det fanns ett tydligt dosrespons i de andra grupperna. En före exponering TNA 50% neutraliseringsfaktor (NF 50 ) på 0, 56 i vaccinerade kaniner (uppmätt vid dag 69) eller 0, 29 i NHP: er (dag 70) motsvarade 70% sannolikhet för överlevnad, nivån som FDA anser för att förutsäga en rimlig överlevnadsfördel. En enda, stödjande, icke-pivotal, begränsad, icke-GLP-toxikologiundersökning genomfördes för att bestämma säkerheten och immunogeniciteten för BioThrax när den ges i samband med en andra förening, vars namn redigeras från FDA: s publicerade sammandragsunderlag för regulatorisk åtgärd 10 men var förmodligen humant miltbrandximmunglobulin (AIGIV). 13 Denna förening dämpade det endogena immunsvaret mot vaccinet. Inga signifikanta toxikologiska fynd rapporterades i denna studie. Data från bevis på konceptet av PEP-djurstudier lämnades också in som antydde att BioThrax-vaccination ger en extra fördel jämfört med antimikrobiella medel endast i PEP-indikationen.

Även om djurregeln inte kräver överensstämmelse med 21 CFR 58-förordningarna för god laboratoriepraxis för icke-kliniska laboratoriestudier (GLP), förväntar sig FDA att ledande studier för modelldefinition, effektivitetsbedömning och att stödbestämning av dosregim för människor överensstämmer med GLP ' i den mån det är praktiskt genomförbart. 7 Den avgörande NHP-effektstudien med BioThrax utfördes inte som en GLP-kompatibel studie men granskades av FDA, inklusive en testanläggningsinspektion, för att bedöma om avvikelser från GLP negativt påverkade resultaten av studien. 10

Vaccinens potentiella skyddskapacitet hos människor bestämdes slutligen genom att bedöma andelen kliniska studiepersoner som uppnådde en TNA NF 50 ⩾ 0, 56, vilket motsvarade 70% sannolikhet för överlevnad i djurmodellerna. 10 Tre kliniska studier inkluderades i analysen. Två studier utvärderade exklusivt immunogeniciteten för BioThrax medan den tredje utvärderade den potentiella interferensen av BioThrax på farmakokinetiken (PK) för ciprofloxacin (500 mg administrerat två gånger dagligen dag 1-6, 19–21, 33–35, 40–48) och omvänt effekten av ciprofloxacin på immunsvaret mot BioThrax när det ges med PEP-schemat och en subkutan doseringsväg. Syftet med den första studien var att bestämma tidpunkten och toppen för skyddande antikroppssvar hos friska 18- till 65-åriga vuxna efter immunisering med tre doser av BioThrax, på dag 0, 14 och 28. Peak-svar observerades dag 42 med geometriskt medelvärde TNA NF 50 av 1, 672, och alla försökspersoner hade serokonverterat av den tidpunkten. Med användning av samma vaccinationsschema utvärderades skyddande antikroppsnivåer vidare i en andra studie, vars primära slutpunkt var andelen personer med TNA NF 50 ⩾ 0, 56 på dag 63. Endpoints för båda studierna uppfylldes framgångsrikt, inga signifikanta ogynnsamma säkerhetssignaler identifierades och dessa data användes slutligen för att stödja licensieringen för PEP-indikationen under djurregeln. Med avseende på den tredje studien visades inte interferens av BioThrax på PK för ciprofloxacin. På liknande sätt visades ciprofloxacin inte påverka immunogeniciteten för BioThrax när den doserades med hjälp av PEP-schemat. FDA drog slutsatsen att data från djur och kliniska studier stödde säkerheten och effektiviteten för BioThrax för PEP-indikationen hos friska vuxna 18–65 år. 10

Under 2014–2015, som svar på det enastående utbrottet i Västafrika, spenderades avsevärda ansträngningar för utveckling och testning av kandidatvacciner mot ebolavirus. Flera av dessa vacciner hade varit i icke-klinisk utveckling under det föregående decenniet, med en förväntning att deras eventuella licens skulle kräva användning av djurregeln. Efter en snabb uppstart med internationellt samarbete och samordning inleddes kliniska prövningar av två kandidatvacciner och av flera terapeutika i de drabbade västafrikanska länderna i slutet av 2014. 14 På grund av dessa försök som dock inträffade i slutet av utbrottet, insamling av effektdata som var tillräcklig för att stödja traditionellt licensiering av alla produkter var begränsad, vilket har väckt ytterligare diskussioner angående vägen till licens för filovirusvacciner. Ett möte i maj 2015 i FDA VRBPAC identifierade tre potentiella vägar: godkännande via traditionell klinisk effekt, som för närvarande verkar osannolikt i frånvaro av ytterligare stora utbrott av ebolasjukdom; Accelererad godkännande; eller djurregeln. 15, 16 Accelerated Approval pathway (definierad i 21 CFR 601 subpart E för biologik; 21 CFR 314 subpart H för läkemedel) är ett av fyra program som inrättats av FDA för att "säkerställa att terapier för allvarliga tillstånd godkänns

.

så snart man kan dra slutsatsen att [deras] fördelar motiverar sina risker. 17 Accelerated Approval möjliggör licensiering baserad på en surrogat eller klinisk mellanpunkt som är "rimligt troligt att förutsäga" klinisk nytta. För ebolavacciner kan denna surrogatändpunkt vara nivåer av totala eller neutraliserande antikroppar och måste definieras på grundval av immunologiska data från djurstudier och naturligt infekterade eller exponerade / skyddade människor, inklusive data från de västafrikanska kliniska studierna. 11 I likhet med djurregeln förväntas godkännanden enligt denna mekanism involvera betydande diskussioner med FDA under utvecklingen, kräver klinisk demonstration av säkerhet och måste följas av studier efter licensiering för att visa klinisk effekt. 17 Både djurregel och accelererade godkännandemekanismer kan förväntas kräva kombinationer av data från kliniska och djurstudier för att uppfylla de "rimligen troliga" riktmärkena för att förutsäga skydd av människor mot sjukdom. En viktig fråga för tillämpning av dessa två vägar är om de kombinerade djur- och kliniska data som nu finns tillgängliga för Ebola är tillräckliga för att identifiera ett immunologiskt eller annat slutpunkt som kan tjäna som ett acceptabelt surrogat i beslutsfattande av myndigheter för att förutsäga skyddande effekt hos människor .

Även om det senaste godkännandet av BioThrax för PEP av inhalationsmältbrand inte representerar godkännande av ett helt nytt vaccin via djurregeln, är det ett viktigt steg framåt i tillämpningen av denna förordning för godkännande av nya vacciner och andra medicinska åtgärder. Löpande utvärdering av kandidat Ebola-vacciner kommer att ge ytterligare förtydligande av FDA: s förväntningar på betraktande av dessa produkter under djurregeln eller accelererade godkännandevägar, och kommer att ge möjligheter att utvärdera specifika krav för kliniska och djuruppgifter som anses "rimligen troligt" för att förutsäga klinisk nytta i människor.