Första-i-mänsklig fas i-studie av ezn-4176, en låst nukleinsyra-antisense-oligonukleotid till exon 4 av androgenreceptor mrna hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer | brittisk journal för cancer

Första-i-mänsklig fas i-studie av ezn-4176, en låst nukleinsyra-antisense-oligonukleotid till exon 4 av androgenreceptor mrna hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer | brittisk journal för cancer

Anonim

ämnen

  • Antisense oligonukleotidterapi
  • Fas I-försök
  • Prostatacancer

Den här artikeln har uppdaterats

Abstrakt

Bakgrund:

Prostatacancer förblir beroende av signalering av androgenreceptor (AR), även efter uppkomsten av kastrationsresistens. EZN-4176 är en tredje generationens antisense-oligonukleotid som binder till gångjärnsregionen (exon 4) av AR-mRNA vilket resulterar i full längd AR-mRNA-nedbrytning och minskat AR-proteinuttryck. Denna fas I-studie syftade till att utvärdera EZN-4176 hos män med kastrationsresistent prostatacancer (CRPC).

metoder:

Patienter med framstegande CRPC var kvalificerade; tidigare abirateron- och enzalutamidbehandling tilläts. EZN-4176 administrerades som en veckas (QW) 1-timmars intravenös infusion. Startdosen var 0, 5 mg kg −1 med en 4-veckors dosbegränsande toxicitet (DLT) -period och en 3 + 3-modifierad Fibonacci-dosökningsdesign. Efter bestämning av DLT för administrering varje vecka initierades en varannan vecka schema.

Resultat:

Totalt behandlades 22 patienter med EZN-4176. Vid 10 mg kg - 1 QW observerades två DLT på grund av stigning ALAT eller AST i grad 3–4. Inga bekräftade biokemiska eller mjuka vävnadssvar observerades. Av åtta patienter med 5 cirkulerande tumörceller vid baslinjen observerades en omvandling till <5 hos tre (38%) patienter. De vanligaste EZN-4176-relaterade toxiciteten (alla kvaliteter) var trötthet (59%), reversibla avvikelser i leverfunktionstester ALT (41%) och AST (41%) och infusionsrelaterade reaktioner inklusive frossa (36%) och pyrexi (14%).

Slutsats:

Aktiviteten hos EZN-4176 vid utforska doser och scheman var minimal. Den högsta dosen på 10 mg kg - 1 QW var förknippad med signifikant men reversibel transaminashöjning.

Huvudsaklig

Avancerad prostatacancer som inte längre kontrolleras av medicinsk eller kirurgisk kastrering (kastrationsresistent prostatacancer, CRPC) förblir beroende av signalering genom androgenreceptorn (AR) (Attard et al, 2011). Föreslagna mekanismer för att förklara AR-reaktivering inkluderar intratumoural androgenproduktion, överuttryck av AR och utveckling av AR-mutanter med promiskuös eller konstitutiv aktivitet (Linja et al, 2001; Montgomery et al, 2008; Guo et al, 2009; Richards et al, 2012). Överlevnadsförbättringarna härrörande från nya androgeninriktande terapier såsom abirateron och enzalutamid har bekräftat värdet av ytterligare inriktning av AR i CRPC (de Bono et al, 2011; Scher et al, 2012; Ryan et al, 2013). Dessa läkemedel är emellertid inte utformade för att eliminera AR och resistens mot båda medlen uppstår alltid. Progression åtföljs vanligtvis av stigande PSA, vilket antyder återupptagande av AR-signalering. Agenter med förmågan att nedmodulera AR erbjuder därför ett attraktivt terapeutiskt perspektiv.

Antisense-behandlingar involverar användning av enkelsträngade oligonukleotider för att inducera RNA-nedbrytning (Vidal et al, 2005). Tredje generationens antisense-oligonukleotider (ASO), såsom EZN-4176, EZN-2968 eller EZN-3042, använder en låst struktur för att förbättra bindningsaffiniteten för messenger RNA (mRNA) och minska oligonukleotidlängden (Gleave och Monia, 2005). ASO: er binder specifikt till den komplementära regionen av mRNA, vilket leder till enzymatisk förstörelse av mRNA och slutligen till minskning av proteinuttryck. EZN-4176 är en låst nukleinsyra (LNA) ASO utformad som en specifik AR mRNA-antagonist. EZN-4176 binder exon 4 i gångjärnsregionen i AR mRNA och nedreglerar fullängds AR och vissa AR-splitsvarianter (AR-V7, AR-V12, AR-V13 och V14) (Dehm och Tindall, 2011). Nedmodulering av AR-mRNA demonstrerades in vitro i androgenkänsliga och CRPC-cellinjer och djurmodeller (Zhang et al, 2011). Prekliniska toxikologiska studier antydde EZN-4176 vävnadsavlagring i levern, njurarna och hjärtat och kortvarig komplementaktivering och rekommenderade en startdos för humana studier av 0, 5 mg kg −1 som administrerades som en intravenös vecka infusion.

Syftet med denna fas I-studie var att fastställa säkerhet, tolerabilitet, preliminär effekt, maximal tolererad dos (MTD) och schema för EZN-4176 hos män med progressiv CRPC.

Patienter och metoder

EZN-4176

EZN-4176 består av 16 monomera enheter, en 16-mer, varav sex DNA-nukleotider har ersatts med LNA-nukleotider. Sekvensen för molekylen är som följer: 5′-ACCaagtttcttcAGC-3 where, där stora bokstäver betecknar LNA-monomerer och små bokstäver betecknar DNA-monomerer. EZN-4176 är en fullständigt fosforotioerad oligonukleotid komplementär till målresterna.

patienter

Kastratpatienter med histologiskt eller cytologiskt bevisat metastaserat prostatadenokarcinom, progressiv sjukdom enligt definitionen av Prostatecancer Working Group 2 Criteria (PCWG2) (Scher et al, 2008), en Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) på 0–1 och adekvat hematopoietisk, lever- och njurfunktion var berättigad till studien. Den minsta erforderliga tvättningsperioden var 4 veckor efter strålbehandling (2 veckor efter en-fraktion), kemoterapi, immunterapi eller annan anticancerbehandling (6 veckor för mitomycin C eller nitrosurea). Patienter som fick stabila doser av bisfosfonater före registrering var berättigade; initiering eller modifiering av bisfosfonater var emellertid inte tillåtet under studien. Patienter med hjärnmetastaser, ryggmärgskomprimering, kroniska infektionssjukdomar eller allvarliga samtidiga medicinska sjukdomar utesluts. Patienter som fick> 10 mg per dag prednisolon eller motsvarande systemiska kortikosteroider eller samtidig antikoagulantbehandling utesluts också.

Studera design

Detta var en fas Ia / Ib, öppen etikett, dosökningsstudie som genomfördes vid två institutioner (Royal Marsden NHS Foundation Trust och The Institute of Cancer Research (RM), Sutton, Storbritannien och Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA).

De primära målen för denna studie var att bestämma MTD för EZN-4176 och att rekommendera en fas II-dos och schema. Sekundära mål inkluderade utvärdering av säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk (PK) och farmakodynamisk (PD) profilering av EZN-4176, preliminära bevis på antitumöraktivitet och en undersökande analys av förutsägbara biomarkörer för resistens eller respons.

Studien bestod av en dosökningsfas (fas Ia) för att bestämma MTD och en kohortutvidgningsfas (fas Ib) vid en eller flera dosnivåer för att bestämma den rekommenderade fas II-dosen och schemat.

MTD definierades som den maximala dosen av EZN-4176 vid vilken inte mer än 1 av 6 patienter uppvisade en dosbegränsande toxicitet (DLT). Följande definierades som DLT: feberneutropeni, asymptomatisk grad 4 neutropeni eller trombocytopeni, grad 3 trombocytopeni med blödning och grad 3–4 icke-hemologiska toxiciteter utom kortvarig (15-dagars försening i behandlingsadministrationen ansågs också DLTs. Doseskalering följde en 3 + 3 modifierad Fibonacci-dos-eskaleringsdesign. Tio dos-eskaleringsgrupper planerades. Intrapatient dosökning var tillåten efter 6 månader i frånvaro av sjukdomsprogression, under förutsättning att ett svar hade observerats i den högre dosen-kohorten och att den högre dosen hade observerats förklaras säkert och acceptabelt.

Studien godkändes av etikprövningskommittéerna för RM och MSKCC, i enlighet med principen om förklaring av Helsingfors och den internationella konferensen om riktlinjer för harmonisering av god klinisk praxis. Skriftligt informerat samtycke erhölls från alla patienter.

Rutiner

Medicinsk historik och demografiska data samlades in vid baslinjen. Säkerhetsutvärderingar genomfördes vid baslinjen och på infusionsdagar, inklusive klinisk utvärdering (inklusive ECOG PS, biverkningar (AE)) och toxicitetsbedömning, fysisk undersökning och vitala tecken), laboratorieundersökningar (inklusive fullt blodantal, biokemi, urinalys och koagulationspanel) och ett 12-ledigt EKG (vid cykel 1, dag 1 och upprepas under studien om kliniskt indikerat). Biverkningar klassificerades enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0.

Bedömning av behandlingssvar utfördes enligt PCWG2 med datortomografi och benskanningar upprepade var 12: e vecka. Nivåerna av PSA bestämdes fördos på dag 1, varannan vecka (från cykel 1 till 3), på dag 1 (fördos) för efterföljande cykler och vid slutet av studiebesöket. Hos patienterna som behandlades vid RM samlades blodprover för cirkulering av tumörceller (CTC) före den första administreringen av EZN-4176, var fjärde vecka på studien och vid det slutliga besöket.

Farmakokinetik / farmakodynamik

Blodprover för bestämning av PK för EZN-4176 uppsamlades för fördos för cykel 1 dag 1 (inom 4 timmar efter infusionen); 30 min efter infusionsstart; 5 min före infusionens slut; 0, 5, 1, 3, 5, 24, 48 och 72 timmar efter infusionens slut; och före administrering av nästa schemalagda dos EZN-4176. Därefter samlades in pre-dos PK-blodprover var fjärde vecka och vid studiens slut. PK-parameteruppskattningar beräknades från individuella plasmakoncentrationer med användning av en icke-avdelningsstrategi med användning av lämplig validerad PK-programvara (Phoenix Copyright 2012, Pharsight Corporation, St Louis, MO, USA). PK-parametrarna sammanfattades med dosnivå med användning av beskrivande statistik, inklusive medelvärde, standardavvikelse och variationskoefficient. Dosproportionalitet av EZN-4176 undersöktes genom analys av PK-variabler av AUC 0 – t, AUC 0 – ∞ och maximal koncentration ( Cmax ).

Färska tumörbiopsier före och efter administrering av EZN-4176 var valfria tills bestämning av MTD. Tumörbiopsier utfördes inom 21 dagar före den första infusionen av EZN-4176 och inom 48 timmar efter slutet av den tredje infusionen av EZN-4176. PD-effekterna av EZN-4176 bedömdes baserat på AR-uttryck i tumörbiopsier genom immunohistokemi med användning av antikroppar riktade mot två distinkta regioner i AR; N-terminalen (Dako (Glostrup, Danmark), klon AR441) och C-terminal av AR-protein (Abcam (Cambridge, Storbritannien), AR-klon EP670Y).

Resultat

Patientens egenskaper

Mellan april 2011 och september 2012 undertecknade totalt 23 patienter det informerade samtycket och 22 fick minst en dos EZN-4176. En patient presenterades med höjda leverfunktionstester i flera bedömningar efter undertecknande av samtycke och ansågs därför inte vara lämpligt för deltagande i studien.

Medelåldern för deltagarna var 71 år (intervall 59–84) (tabell 1). Alla patienter var metastatiska vid registrering med ben ( n = 18, 82%) och nodalsjukdom ( n = 17, 77%) var de mest representerade platserna för metastaser. Majoriteten av patienterna (72, 7%) hade ECOG PS 1. Åtta patienter (36%) hade fått tidigare docetaxel och tre (14%) förbehandlades med abirateron.

Full storlek bord

Dosökning och DLT

EZN-4176 administrerades initialt som en 1 timmars intravenös veckainfusion (QW) i fyra veckocykler. Dosschemat modifierades till ett varannan vecka (Q2W) -schema på grund av asymptomatisk transaminasförhöjning. Utvärderade dosnivåer var 0, 5, 1, 2, 4, 6, 5 och 10 mg kg −1 QW; 10 mg kg -1 administrerades också enligt Q2W-schemat. Patienterna fick en median på 10 doser EZN-4176 (intervall 3–20) vid studien.

Två DLT: er observerades vid 10 mg kg −1 vecka infusion på grund av reversibel ALT- eller 4-stigning av ALT eller AST utan samtidig bilirubinhöjning. Hos båda patienterna avlägsnades de onormala leverfunktionstesterna helt utan ingripande. En patient hade grad 3 ökat ALT och grad 2 ökade AST. Denna patient fick EZN-4176 under veckor 1 och 3, efter att ha missat dosen vecka 2 på grund av en bröstinfektion vilket resulterade i generell försämring. Den andra patienten utvecklade grad 4 ökade ALT och grad 3 ökade AST efter den tredje QW-infusionen. Därför bestämdes 10 mg kg -1 att överskrida MTD när EZN-4176 administrerades QW såväl som för ett 3 av 4-veckors schema. Inga DLT rapporterades i 6, 5 mg kg-1-kohorten men studien avslutades före utvidgning för MTD-utvärdering. En patient initierade behandling med Q2W EZN-4176 innan studien avslutades, och denna patient hade inga DLT: er.

Säkerhet och tolerabilitet

Negativa händelser

EZN-4176 tolererades totalt sett väl, varvid de vanligaste biverkningarna var trötthet, infusionsrelaterade reaktioner och förhöjningar av transaminas. 21 patienter (95%) rapporterade minst en AE under studien. Tre patienter (en av 6, 5 mg kg -1 och två i dosnivåerna 10 mg kg -1 QW) hade en dosreduktion. Biverkningar som undersökaren ansåg vara relaterade till EZN-4176 rapporterades för 17 (77%) patienter. Fem patienter (23%) rapporterade minst en läkemedelsrelaterad AE som var grad 3 eller 4 (tabell 2). Inga dödsfall rapporterades under studien. Sju (32%) patienter rapporterade minst en SAE, varav ingen ansågs behandlingsrelaterad. Tre (14%) patienter hade en AE som ledde till avbrott av studiebehandlingen; en av dessa patienter hade behandlingsrelaterade AE ​​(ökad ALT och AST i lever) som ledde till avbrytande av behandlingsstudien.

Full storlek bord

Läkemedelsrelaterade toxiciteter som inträffade hos mer än 10% av patienterna sammanfattas i tabell 2. Sammantaget var de vanligaste AE-graderna som anses relaterade till EZN-4126 utmattning ( n = 13, 59%), ökad ALT och ökad AST ( n = 9, 41% vardera), illamående och frossa ( n = 8, 36% vardera). Ökad ALT, ökad AST och frossa rapporterades endast vid högre dosnivåer (över 4 mg kg −1 ). De vanligaste grad 3–4 AE: erna ökade ALT ( n = 5, 23%) och ökade AST ( n = 4, 18%), allt anses relaterat till EZN-4176. Dessa ALT- och AST-förhöjningar var reversibla och inträffade utan samtidig höjning av bilirubin. Det rapporterades inga händelser av cytokinfrisläppssyndrom.

farmakokinetik

Plasmakoncentrationer efter den första infusionen av EZN-4176 visas i figur 1 och tabell 3. Den maximala koncentrationen ( Cmax ) varierade från 4540 ng ml −1 vid 0, 5 mg kg −1 till 97 300 ng ml −1 vid 10 mg kg −1 (tabell 3). PK-parametrarna tycktes vara i stort sett proportionella doser (figur 1).

Image

Farmakokinetik enligt ENZ-4176. Varje färglinje representerar medelplasma EZN-4176-nivåer (linjär skala) längs de initiala ( A ) 25 och ( B ) 168 timmarna efter den första infusionen för de olika dos-eskaleringsnivåerna. Dos (mg) vs ( C ) C max (ng ml −1 ) och ( D ) AUC 0 – ∞ (ng h ml −1 ) (log – log skala). Både C max och AUC 0 – ∞ ökade med dos.

Bild i full storlek

Full storlek bord

farmakodynamik

AR-modulering

Bedömning av N- och C-terminalerna av AR-protein i vävnad erhållen före och efter den tredje administreringen av EZN-4176 utfördes för en patient 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 16. En ytterligare patient fick en biopsi efter den sjätte administrationen av EZN-4176 men ingen tumör var närvarande i provet. Ingen signifikant nedmodulering av AR-proteinet observerades.

Svar utvärdering

Alla patienter hade avbrutit behandlingen vid tidpunkten för analysen (11 februari 2013) på grund av objektiv sjukdomsprogression ( n = 16, 73%), utredarens beslut ( n = 5, 23% med fyra av dem som hade utvecklats kliniskt eller av PSA) och tillbakadragande av samtycke ( n = 1, 4, 5%).

En patient i kohorten med 2 mg kg-1 hade en %50% minskning av PSA vid upphörandet av EZN-4176 (figur 2). Denna PSA-minskning varade <4 veckor och patienten hade radiografisk sjukdomsprogression vid tiden för maximal minskning (59%) i PSA. Ingen patient hade ett radiologiskt svar. Det totala behandlingsresponset bestämdes som progressiv sjukdom för 16 patienter och stabil sjukdom för 6 patienter, baserat på bedömning av mjukvävnad och benavsökning och kliniskt intryck.

Image

( A ) Vattenfallsdiagram som visar procentuell PSA-förändring från baslinjen efter 12 veckor ( N = 11 utvärderbara patienter). Färgade staplar representerar enskilda patienter och färger motsvarar dosen EZN-4176. Ökningar i PSA begränsades till 100%. ( B ) Vattenfallsplott som visar procentuell PSA-förändring från baslinjen när som helst vid studien ( N = 22). Färgade staplar representerar enskilda patienter och färger motsvarar dosen EZN-4176. Ökningar i PSA begränsades till 100%.

Bild i full storlek

Resultat för CTC: s uppräkning var tillgängliga för 15 patienter. Åtta patienter hade C5 CTC vid baslinjen och tre hade en CTC-omvandling till <5 under de första 5 veckorna efter administration av EZN-4176 med maximala PSA-minskningar på 18 och 26% i två fall, vilket tyder på ett samband mellan CTC och PSA-minskning ( se figur 3). Medianbehandlingstiden hos patienter med en CTC-omvandling var 4, 2 månader (intervall 2, 3–4, 6 månader). Sju patienter hade <5 CTC vid baslinjen och tre av dem hade en ökning av CTC-antalet till 5 CTC under studien. De återstående fyra hade <5 CTC under hela.

Image

Vattenfallsdiagram som visar procentuell förändring av CTC-räkningen från baslinjen när som helst vid studien hos patienter med ett CTC-antal på bas5 ( N = 8). Det absoluta CTC-antalet vid baslinjen och det bästa svaret anges för varje patient i tabellen. Färgade staplar representerar enskilda patienter och färger motsvarar dosen av EZN-4176 (se figur 2). Ökningar i CTC-räkenskaperna begränsades till 50%.

Bild i full storlek

Två patienter hade tumörbiopsier vid behandling; i den första patienten, behandlad i kohort E, innehöll emellertid biopsin vid behandling inte en tumör. I den andra patienten, behandlad i kohort F2, visade IHC ingen signifikant AR-utarmning 24 timmar efter dos på cykel 1 dag 16 jämfört med förbehandlingsprovet (se figur 4). Studien avslutades på grund av toxicitet och brist på aktivitet i fas Ia, därför rekryterades inga patienter i fas Ib.

Image

Uttryck av AR i tumör före EZN-4176 (topp) -behandling och 24 timmar efter dosering på cykel 1 dag 16 (botten). Ingen signifikant AR-utarmning observerades. AR-antikropp riktad mot aminoterminalen ( A ) och karboxiterminaldomänen ( B ) för AR.

Bild i full storlek

Diskussion

Så vitt vi vet är detta den första rapporten om användning av en tredje generationens LNA – ASO hos patienter med avancerad prostatacancer. Denna fas I-studie utvärderade EZN-4176, en ny LNA – ASO till AR. Även om behandling med EZN-4176 i allmänhet tolererades väl i doser upp till 6, 5 mg kg −1 . De observerade DLT: erna med onormala leverfunktionstester vid 10 mg kg −1 på QW-schemat begränsade ytterligare dosökning. Den antitumoraktivitet som observerades vid dosnivåerna och scheman som undersöktes i denna studie motiverade inte ytterligare klinisk undersökning just nu. Misslyckandet med att visa en meningsfull antitumöraktivitet kan ha bero på att det levererades otillräckliga doser för att uppnå den nödvändiga AR-hämningen. Transaminashöjningar förhindrade ytterligare dosökning i QW-schemat. Alternativt kan föreningen kanske inte ha gått in i cellerna effektivt.

EZN-4176 designades som en LNA – ASO för att binda specifikt inom gångjärnsregionen för AR-mRNA i exon 4 och för att därigenom nedreglera AR-uttryck (Zhang et al, 2011). Man hoppades att detta tillvägagångssätt skulle leda till nedreglering av inte bara vildtyp och mutant AR utan också vissa AR-splitsvarianter. Prekliniska studier visade potent nedmodulering av AR mRNA och protein i LNCaP och 22Rv1 prostatacancercellinjer (Sapra et al, 2009). Utvärdering av AR med användning av en N-terminal-riktad antikropp i en biopsi vid behandling från en patient visade emellertid inga bevis för signifikant AR-knockdown. Tidpunkten för denna biopsi kanske inte hade varit optimal för att observera AR-nedreglering men prekliniska bevis tyder på att nedreglering av AR mRNA var hållbart under 72 timmar efter ENZ-4176-behandling (Zhang et al, 2011; # 136).

Modifieringen av 2- O- metoxietylribos (MOE) som användes i andra generationens oligonukleotider resulterar i resistens mot nukleasnedbrytning och potentiellt förbättrad aktivitet. ASO med låst antisense såsom EZN-4176 inkluderar biokemiska modifieringar för att ytterligare öka nukleasstabiliteten och öka hybridiseringsaffiniteten (Mansoor och Melendez, 2008). I prekliniska musmodeller visade jämförelsen med MOE-ASO med en tredje generationens LNA – ASO ökad antitumöraktivitet hos LNA – ASO men också allvarlig hepatotoxicitet med ökade nivåer av aminotransferaser (ALT, AST) och stor svullnad i lever och mjälte ( Swayze et al, 2007). Det antogs att LNA – ASO kunde binda till för närvarande okända makromolekylära bindningspartners och därför resultera i avdelning, särskilt i levern.

Andra LNA – ASO: er är under utveckling för specifika cancermål, såsom hypoxi-inducerbar faktor 1 α (EZN-2968) och survivin (EZN-3042). Fas I-data från EZN-2968 i kliniska studier hos avancerade cancerpatienter rapporterade god tolerabilitet och minimal levertoxicitet (Patnaik et al, 2009; Cohen et al, 2011). En annan fas I-studie med patienter med avancerad cancer och metastaserande spridning till levern avslutades nyligen (NCT00466583). En klinisk fas I-studie av EZN-3042 på barn med lymfoblastisk leukemi har avslutats (NCT01186328) och en annan fas I-klinisk studie med EZN-3042 i enbart eller i kombination med docetaxel rapporterade endast minimal lever toxicitet (Tolcher et al, 2011).

Andra generationens ASO: er som bildar stabila komplex med RNA är i senfas klinisk utveckling i prostatacancer. OGX-011 (custirsen, OncoGenex Pharmaceuticals, Bothell, WA, USA), en MOE-modifierad ASO, hämmar uttrycket av klusterin, ett antiapoptotiskt protein associerat med behandlingsresistens. En klinisk fas I-studie genomfördes på patienter med lokaliserade prostatacancerpatienter. Polymeraskedjereaktion och immunohistokemi visade dosberoende minskningar i klusterinuttryck i prostatacancerceller och lymfkörtlar (Chi et al, 2005). OGX-011 i kombination med docetaxel testades mot docetaxel enbart i en randomiserad fas II-klinisk studie av 82 patienter och visade en total överlevnadsfördel på 23, 8 månader för kombinationen vs 16, 9 månader för docetaxel enbart (riskförhållande 0, 61, 95% konfidensintervall 0, 36 –1.02) och tolererades i allmänhet väl (Chi et al, 2010). Två stora randomiserade fas III-studier av klusterin i kombination med docetaxel (NCT01188187) eller cabazitaxel (NCT01578655) pågår och kommer att definiera andra generationens ASO: s roll i prostatacancer. Ytterligare andra generationens ASO: er håller på att utvecklas tidigare, nämligen OGX-427, ett ASO som är inriktat på Hsp27 (Chi et al, 2012).

Preklinisk testning av framtida LNA – ASO kommer att behöva inkludera prediktorer för lever toxicitet såsom levermikrosom eller djurmodeller (Hengstler et al, 2000; Swayze et al, 2007; Moeller et al, 2012).

Utveckling av föreningar som är inriktade på AR och särskilt den aminoterminala domänen, vilket skulle resultera i nedreglering av både fullängds- och skarvvariant AR, förblir en viktig prioritet. Uttryck av AR-splitsvarianter har associerats med resistens mot abirateron och enzalutamid i prekliniska modeller (Mostaghel et al, 2011; Li et al, 2013). Dessutom har AR-mutationer som gör enzalutamid eller AR-509 till AR-agonister beskrivits (Balbas et al, 2013). Translationsbevis för fortsatt AR-aktivering hos patienter som utvecklas med abirateron eller enzalutamid öppnar möjligheter att testa nya LNA – ASO: er i denna population.

Sammanfattningsvis var aktiviteten för EZN-4176 vid de undersökta doserna och schemanna minimal. Den högsta dosen på 10 mg kg - 1 QW var förknippad med signifikant men reversibel transaminashöjning. Den nuvarande studien avbröts i fas 1a-skedet av affärsmässiga skäl.

Förändra historien

Detta arbete publiceras under standardlicensen för att publicera avtal. Efter 12 månader blir arbetet fritt tillgängligt och licensvillkoren byter till en Creative Commons Erkännande-Icke-kommersiell-Dela Lika 3.0 Unported-licens.