Långt, långt borta | natur granskar immunologi

Långt, långt borta | natur granskar immunologi

Anonim

ämnen

  • B-celllymfom
  • Rekombination av klassomkopplare
  • onkogenes
  • VDJ-rekombination

Translokationer som involverar immunglobulin tunga kedja ( Igh ) locus och Myc är onkogena, men elementen som är involverade i att aktivera transkriptionen av dessa fusionsgener har inte lösts. Gostissa et al . har använt musmodeller för att visa att Igh 3 ′ -regleringsregionen ( Igh 3′RR) kan fungera över långa avstånd för att aktivera transkriptionen av translocated Myc .

B-celler expanderar deras receptorrepertoar genom omarrangemang vid Igh- lokuset med hjälp av två mekanismer: V (D) J-rekombination i utveckling av B-celler och klassomkopplingsrekombination i mogna B-celler. Dessa omarrangemang befordras av två element, den introniska förstärkaren (iEμ) i V (D) J-rekombination och Igh 3RR i klassomkopplingsrekombination, och båda dessa sekvenser är onkogena när de smälts till Myc i transgena musmodeller. Men iEμ raderas ofta av Igh - Myc- translokationer, vilket ofta lämnar den translokerade Myc- genen mer än 200 kb uppströms om Igh 3 IRR. I dessa fall krävs Igh 3′RR för lymfomagenes?

För att ta itu med denna fråga raderade författarna Igh 3RR från musmodeller av B-celllymfom. p53-bristfälliga möss som uttrycker loxP- flankerade Xrcc4- alleler utvecklar mogna B-celllymfom när Xrcc4 inaktiveras med användning av ett Cre-rekombinas. Igh - Myc- translokationerna hos dessa möss initieras av klassomkopplingskombination och författarna visade att inaktivering av Igh 3RR förhindrade utvecklingen av mogna B-celllymfom. Igh - Myc- fusionerna identifierade i p53 - / - Xrcc4 - / - B-celllymfom involverade alltid Igh- lokuset med en intakt Igh 3′RR. Dessutom påverkade inaktivering av Igh 3′RR i normala B-cellprogenitorer inte frekvensen av Igh - Myc- translokationer initierade av V (D) J-rekombination. Därför drar författarna slutsatsen att Igh 3RR krävs för mogna B-cell Igh - Myc- inducerad lymfomagenes efter klassomkopplingskombination på grund av dess förmåga att aktivera translokerade Myc- gener över långa avstånd. De föreslår också att detta reglerande element kan vara involverat i pro-B-celltumörer där iEμ inaktiveras. Följaktligen är inriktning mot Igh 3RR en potentiell behandling för vissa typer av B-celllymfom.