Endotelcellsnummer och kolonidannande kapacitet hos överviktiga och feta vuxna internationell journal för övervikt

Endotelcellsnummer och kolonidannande kapacitet hos överviktiga och feta vuxna internationell journal för övervikt

Anonim

Abstrakt

Mål:

För att undersöka om adipositet påverkar endotel-stamceller (EPC) antal och kolonibildande kapacitet.

Design:

Tvärsnittsstudie av normalvikt, överviktiga och feta vuxna människor.

Deltagarna:

64 vuxna stillasittande vuxna (i åldern 45–65 år): 25 normalvikt (kroppsmassaindex (BMI) 25 kg / m 2 ; 12 män / 13 kvinnor); 18 övervikt (BMI = 25–29, 9 kg / m 2 ; 12 män / 6 kvinnor); och 24 feta (BMI -30 kg / m 2 ; 18 män / 6 kvinnor). Alla deltagare var icke-rökare och fria från öppen kardiometabolisk sjukdom.

Mått:

Perifera blodprov uppsamlades och cirkulerande EPC-nummer bedömdes med flödescytometri. Förmodade EPC: er definierades som CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + eller CD45 - / CD34 + -celler. EPC-kolonidannande kapacitet mättes in vitro med användning av en kolonibildande enhet (CFU) -analys.

Resultat:

Antalet cirkulerande förmodade EPC: er (antingen CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + eller CD45 - / CD34 + -celler) var lägre ( P <0, 05) hos överviktiga (0, 0007 ± 0, 0001%; ​​0, 050 ± 0, 006%) jämfört med övervikt (0, 0016 ± 0, 0004%; 0, 089 ± 0, 019%) och normal vikt (0, 0015 ± 0, 0003%; 0, 082 ± 0, 008%) vuxna. Det fanns inga skillnader i EPC-antal mellan de överviktiga och normala viktgrupperna. EPC-kolonibildningen var signifikant mindre hos överviktiga (6 ± 1) och överviktiga (4 ± 1) jämfört med normalvikt (9 ± 2) vuxna.

Slutsats:

Dessa resultat indikerar att: (1) antalet cirkulerande EPC: er är lägre hos överviktiga jämfört med överviktiga och normalvuxna vuxna; och (2) EPC-kolonidannande kapacitet är trubbig hos överviktiga och feta vuxna jämfört med normalvuxna vuxna. Försämringar i EPC-nummer och -funktion kan bidra till adipositetsrelaterade kardiovaskulära risker.

Introduktion

Övervikt och fetma är förknippade med ökade frekvenser av kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet. 1, 2 Endotelskada och dysfunktion anses vara en viktig underliggande mekanism för den ökade hjärt- och kärlbördan med ökad fettlighet. Exempelvis inkluderar förändringar i endotelfunktion förknippade med övervikt och fetma som föregår och predisponerar för åderförkalkning och trombos minskad endotelvaskodilator och fibrinolytisk funktion. 3, 4 Även om mycket uppmärksamhet har fokuserat på faktorer som bidrar till adipositetsrelaterade endotelskador, såsom inflammation och oxidativ stress, tyder nyligen på studier på att endogena endotel-reparations- och neovaskulariseringsprocesser också spelar en viktig roll i vaskulär hälsa och funktion.

Det inses nu att reparation / regenerering av endotel inte bara är beroende av migrationen och spridningen av omgivande mogna endotelceller som är bosatta i den vaskulära väggen, utan också på tillgängligheten av cirkulerande endotelceller (EPC). 5 Karakteriserad 1997 av Asahara et al. 6 EPC: er har förmågan att sprida sig, migrera, differentiera till mogna endotelceller och införliva i förutgående befintliga och nybildande blodkärl. 6, 7, 8, 9 Cirkulerande EPC: er har också skapat intresse som en ny biomarkör för endotelfunktion och en prognostisk indikator på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Två nya kliniska studier rapporterade att reducerade nivåer av cirkulerande EPC: er oberoende förutsäger framgång och död av aterosklerotisk sjukdom hos patienter med etablerad kranskärlssjukdom (CAD). 10, 11 Efter justering för sjukdomsaktivitet och riskfaktorer förknippades dessutom ett litet antal cirkulerande EPC med en fyrfaldig ökad risk för en framtida kardiovaskulär händelse. 10 Dessutom har Kunz et al. 12 rapporterade ett starkt omvänt samband mellan EPC-kolonibildande kapacitet och CAD-svårighetsgrad hos individer som genomgick diagnostisk hjärtkateterisering, oberoende av traditionella riskfaktorer. Intressant nog konstaterade utredarna att för varje 10 EPC-kolonidannande enhet (CFU) ökar minskade sannolikheten för multivessel CAD med 20%. Numeriska och funktionella underskott i cirkulerande EPC: er har också varit kopplade till restenoshastigheter och nedsatt neovaskularisering efter ischemiska händelser. 5, 13

Även om reducerat antal och nedsatt funktion av EPC: er har kopplats till ett antal patologier förknippade med övervikt / fetma, såsom hypertoni, hyperkolesterolemi, diabetes och CAD, 14, 15, 16 förblir påverkan av ökad fett i sig på cirkulerande EPC: er. Följaktligen testade vi hypoteserna om att (1) antalet cirkulerande EPC: er är lägre i annars hälsosam övervikt och feta jämfört med normalvuxna vuxna; och (2) EPC-kolonidannande kapacitet minskas också hos överviktiga och feta vuxna.

metoder

Deltagarna

64 stillasittande vuxna i åldrarna 45–65 år deltog i studien: 25 normalvikt (kroppsmassaindex (BMI)> 18, 5 och <25 kg / m 2 ; 12 män / 13 kvinnor); 18 övervikt (BMI 25 och 30 kg / m 2 ; 12 män / 6 tikar); och 24 feta (BMI -30 kg / m 2 ; 18 män / 6 kvinnor). Alla deltagare var normotensiva (arteriellt blodtryck 140 / 90 mm Hg), icke-rökare, icke-medicinerade (inklusive vitaminer) och fria från öppna kardiovaskulära, metabola, renala och hematologiska sjukdomar, enligt bedömning av medicinsk historia, vilande och övning elektrokardiogram. och fastande blodkemikalier. Individer utesluts från studien om de uppvisade plasmaglukos> 7, 0 mmol l-1; totalt kolesterol 6, 0 mmol l −1, LDL (låg densitet lipoprotein) -kolesterol 4, 5 mmol l −1, triglycerider 2, 5 mmol l −1 . Alla deltagare var stillasittande och hade inte utfört regelbunden fysisk träning på minst ett år innan studiens början. Kvinnliga deltagare var minst ett år efter klimakteriet och hade aldrig tagit eller avbrutit användning av hormonersättningsterapi minst 1 år innan studiens början. Före deltagandet hade alla deltagare forskningsstudien och dess potentiella risker och fördelar förklarats fullständigt innan de gav ett skriftligt informerat samtycke enligt riktlinjerna från University of Colorado i Boulder. Vi intygar att alla tillämpliga institutionella och statliga bestämmelser om etisk användning av mänskliga volontärer följdes under denna forskning.

Kroppssammansättning

Kroppsmassan mättes till närmaste 0, 1 kg med användning av en medicinsk balkbalans. Procent kroppsfett bestämdes med röntgenabsorptiometri med dubbel energi (Lunar Corp., Madison, WI, USA). BMI beräknades som vikt (kg) dividerat med kvadratisk höjd (m). Minimal midjeomkrets mättes enligt publicerade riktlinjer. 17

Maximal syreförbrukning (V̇O 2 max)

För att bedöma aerob kondition utförde deltagarna stegvis löpbandsträning med ett modifierat Balke-protokoll. Maximal syreförbrukning (V̇O 2 max) mättes med hjälp av datorassisterad öppen kretsspirometri, som rapporterats tidigare. 18

Metaboliska mätningar

Fastande plasmalipid, lipoprotein, glukos och insulinkoncentrationer bestämdes med standardtekniker, såsom rapporterats tidigare. 3 Insulinresistens (HOMA-IR) beräknades enligt HOMA-beräkningen: fastande insulin (μU ml −1 ) × fastande glukos (mmol l −1 ) /22, 5. 19

EPC-isolering och karakterisering

Cirkulerande mononukleära celler isolerades från perifert blodprov genom Ficoll-densitetsgradientcentrifugering (Histopaque 1077, Sigma Aldrich, St Louis, MO, USA), tvättades och resuspenderades i tillväxtmedium (Medium 199; Gibco, Grand Island, NY, USA) kompletterat med 20% fetalt kalvserum (Gibco), penicillin (100 U ml −1, Gibco) och streptomycin (100 mg ml −1, Gibco). Endotelfenotyp av dessa celler bekräftades genom immunfluorescerande färgning för upptag av DiI-ac-LDL (Biomedical Technologies Inc., Stoughton, MA, USA) och uttryck av von Willebrand-faktor (Dako, Glostrup, Danmark), VE-cadherin, CD31 och VEGFR-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA).

EPC-nummer

Cirkulerande förmodade EPC-nummer bestämdes genom fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) -analys enligt riktlinjer som rekommenderats av International Society for Hematoterapi and Graft Engineering. 20 I korthet inkuberades 2 x 106 celler vid 4 ° C under 30 minuter med monoklonala antikroppar för PC7-konjugerad CD45 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA), FITC-konjugerad CD34 (Beckman Coulter), PE-konjugerad VEGFR- 2 (R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) och APC-konjugerad CD133 (Miltenyi Biotech, Auburn, CA, USA). Icke-livskraftiga celler utesluts med propidiumjodid (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA) och lämpliga kompensationskontroller analyserades. Cellerna gatedes för låg expression av CD45, därefter analyserades CD34 + -celler med avseende på händelser som var dubbelt positiva för VEGFR-2 och CD133 och presenterades som en procent av totala livskraftiga mononukleära celler. Alla prover analyserades med användning av en FC500 flödescytometer (Beckman Coulter) och data analyserades med CXP-mjukvara.

EPC-kolonidannande analys

Endotel-stamceller som bildar kapacitet bestämdes såsom beskrivits tidigare av vårt laboratorium och andra. 16, 21 Kort, nyligen isolerade mononukleära celler pläterades på plattor med sex brunnar belagda med humant fibronektin (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) under 48 timmar vid 37 ° C. Därefter ympades 5 x 105 icke-vidhäftande celler från varje deltagare på 24-brunnars fibronektinbelagda plattor (BD Biosciences). Tillväxtmedium ändrades var tredje dag, och CFU: s räknades i fyra slumpmässiga brunnar på dag 7 av två oberoende utredare blinda för providentifiering. Endast CFU: er bestående av flera tunna, platta celler som härrör från ett centralt kluster av rundade celler räknades.

Statistisk analys

Gruppskillnader bestämdes genom variansanalys. När det indikerades med ett signifikant F-värde, utfördes Duncans post hoc- test för att jämföra specifika gruppmedel. Det är viktigt att inga huvudeffekter av kön eller interaktion mellan kön och BMI-grupp hittades i någon av de viktigaste resultatvariablerna. Därför kombinerades data och presenterades tillsammans. Förhållanden mellan variabler av intresse bedömdes med Pearsons korrelationskoefficient och linjär regressionsanalys. Alla data uttrycks som medel ± se Statistisk betydelse sattes a priori till P <0, 05.

Resultat

Valda deltagarnas egenskaper presenteras i tabell 1. Alla deltagare var normotensiva, normolipidemiska och normoglykemiska. Genom design var kroppsmassan och kroppssammansättningens värden signifikant högre ( P <0, 05) i de överviktiga och feta grupperna jämfört med den normala viktgruppen. Även om de feta deltagarna inom kliniskt normala intervall visade högre ( P <0, 05) vilande systoliskt och diastoliskt blodtryck och lägre ( P <0, 05) lipoproteinkolesterol med hög täthet än de normala viktkontrollerna. Fetma deltagare hade också signifikant högre plasmain insulinkoncentrationer och HOMA-insulinresistensvärden jämfört med både normalvikten och överviktiga deltagare. Det fanns inga skillnader mellan grupperna i plasmakoncentrationer av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och glukos.

Full storlek bord

Antalet CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + -celler var 50% lägre ( P <0, 05) hos överviktiga (0, 0007 ± 0, 0001%) jämfört med övervikt (0, 0016 ± 0, 0004%) och normala viktgrupper (0, 0015 ± 0, 0003%) (figur 1). På liknande sätt var antalet CD45 - / CD34 + -celler lägre ( P <0, 05) hos överviktiga (0, 050 ± 0, 006%) jämfört med övervikt (0, 089 ± 0, 019%) och deltagare med normal vikt (0, 082 ± 0, 008%). Det fanns inga signifikanta skillnader i varken CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + eller CD45 - / CD34 + -celler mellan deltagarna i övervikt och normal vikt. Kapaciteten hos EPC: er för att bilda kolonier var lägre (∼ 40%; P <0, 05) i både övervikt (4 ± 1) och feta (6 ± 1) grupper jämfört med de normala viktkontrollerna (9 ± 2) (figur 2). Det fanns ingen signifikant skillnad i EPC CFU-antal mellan överviktiga och feta deltagare.

Cirkulerande nivåer av (a) CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + och (b) CD45 - / CD34 + celler i normalvikt, överviktiga och feta vuxna. Värdena är medelvärde ± se * P <0, 05 vs normalvikt och övervikt.

Bild i full storlek

Endoteliala stamceller som bildar celler (CFU) för normal vikt, överviktiga och feta vuxna. Värdena är medelvärden ± se * P <0, 05 vs normalvikt.

Bild i full storlek

I den totala studiepopulationen fanns det signifikanta omvända förhållanden mellan BMI och antalet CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + celler ( r = −0.25), CD45 - / CD34 + celler ( r = −0.26) och EPC CFU: er ( r = −0, 24). Procent kroppsfett var också negativt associerat med antalet CD45 - / CD34 + -celler ( r = −0, 25, P <0, 05). Inga andra signifikanta korrelationer observerades mellan varken EPC-nummer eller kolonibildande kapacitet och någon annan antropometrisk, metabolisk eller hemodynamisk variabel.

Diskussion

De nya resultaten från denna studie är att: (1) antalet cirkulerande EPC: er är lägre hos överviktiga jämfört med överviktiga och normalvuxna vuxna; och (2) EPC-kolonidannande kapacitet är trubbig hos överviktiga och feta vuxna jämfört med normalvuxna vuxna. Så vitt vi vet är detta den första studien som visar fettrelaterade nedsättningar i EPC-nummer och funktion hos överviktiga och feta vuxna utan andra kardiometaboliska avvikelser.

Många av de kardiovaskulära komplikationerna förknippade med fetma beror, åtminstone delvis, på endotelskada och / eller dysfunktion. 22, 23 Circulating EPCs anses vara en viktig hemostatisk mekanism för att motverka endotelskada och den accelererade utvecklingen av åderförkalkning som är förknippad med många kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive fetma. 24 Exempelvis är cirkulerande EPC-nummer omvänt relaterat till graden av halsotstenos och ateroskleros i nedre extremiteten hos överviktiga diabetespatienter. 25 Dessutom har högre antal cirkulerande EPC hos patienter med CAD kopplats till större myokardperfusion och vaskularisering 26, 27 samt generellt bättre prognos. 10 Hittills har tidigare undersökningar som utvärderat inflytandet av fett på stamceller har hindrats av konstruktionsbegränsningar som involverar förekomsten av flera kardiovaskulära riskfaktorer, öppen sjukdom och / eller medicinering, vilket gör det svårt att urskilja effekterna av fetma i sig. EPC-nummer. 28, 29 I denna studie visar vi att antalet cirkulerande förmodade EPC: er, presenterade som CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + celler såväl som CD45 - / CD34 + -celler, är nära 50% lägre i överviktiga jämfört med överviktiga och normalvuxna vuxna. Frånvaron av andra etablerade kardiometabola riskfaktorer i vår studiepopulation antyder ett primärt negativt inflytande av fetma på EPC-nummer. Ur ett kliniskt perspektiv är det troligt att reducerad EPC-biotillgänglighet kan bidra till den ökade förekomsten av endotelrelaterade vaskulära komplikationer och minskad neovaskularisering med fetma. 30, 31, 32 Intressant nog var EPC-antalet inte lägre i övervikt jämfört med normalviktgruppen. Antalet CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + och CD45 - / CD34 + -celler i överviktiga vuxna var nästan identiskt med de normala viktkontrollerna och i sin tur betydligt högre än de överviktiga vuxna. Detta konstaterande var oväntat med tanke på att vi tidigare har rapporterat om inga skillnader i graden av endotelvaskodilator och fibrinolytisk dysfunktion mellan överviktiga och feta vuxna liknande de som studerats här. 3, 33 Ändå kan ett större antal EPC: er hos överviktiga vuxna spela en roll i deras lägre risk för återkommande koronarhändelser efter akut hjärtinfarkt jämfört med feta vuxna i liknande ålder. 34

Mekanismerna som är ansvariga för den fetma-relaterade minskningen av cirkulerande antagande EPC-nummer är inte tydliga. Även om vi använde strikta inklusionskriterier i denna studie visade de överviktiga vuxna högre, även om det inom kliniskt normala intervall, nivåer av blodtryck, plasmainsulin och insulinresistens. Således är det möjligt att de kumulativa effekterna av dessa faktorer, tillsammans med andra sekundära konsekvenser av överdriven kroppsfetthet, såsom oxidativ stress och inflammation, skapar en miljö som resulterar i högre konsumtion och / eller utmattning av EPC-produktion. Exempelvis är det inflammatoriska cytokin C-reaktiva proteinet, även om det inte mäts i denna studie, ofta högre hos överviktiga jämfört med överviktiga och vuxna med normal vikt. 35 C-reaktivt protein har visat sig främja apoptos i EPC: er in vitro , 36 vilket skulle kunna påverka cirkulerande EPC-nummer negativt. Skillnader i kroppsfettfördelning mellan överviktiga och feta deltagare kan också ha bidragit till våra resultat. Framtida studier behövs för att avgöra om skillnader i viscerala och subkutana fettdepåer påverkar EPC-antalet.

Det finns motstridiga rapporter i litteraturen om de lämpliga kriterierna för kvantifiering av EPC: er. Cirkulerande EPC: er anses främst härledas från hematopoietiska stamceller; emellertid har icke-hematopoietiska mesenkymala stamceller och andra monocytiska celler från perifert blod också visat sig korsdifferentiera till funktionellt aktiva endotelceller, eller antar en endotelliknande fenotyp. 37, 38 Det har föreslagits att den bästa strategin för uppräkning är att isolera celler som är positiva för både ett hematopoietiskt stamcellsmembranprotein, såsom CD34, och en markör för endotellinjen, såsom VEGFR-2, genom flödescytometri. 39 Antigen CD34 kan emellertid också uttryckas svagt i mogna endotelceller, 40 som också finns i cirkulationen. 41 Som ett resultat har det föreslagits att den omogna hematopoietiska stamcellmarkören CD133 också ska användas för uppräkning. 42, 43 Peichev et al. 40 visade att cirkulerande CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + -celler differentierar till endotelcellkluster in vitro och kan också bidra till neoangiogenes. Däremot har Case et al. 44 rapporterade nyligen att CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + -celler inte differentierar till endotelceller, vilket väcker viss tvekan om deras EPC-beteckning. Eftersom cellerna odlades isolerat, saknade interaktion med andra cellinjer (en situation som aldrig upplevts in vivo ), är det emellertid möjligt att odlingsbetingelserna påverkade resultaten. Sammanfattningsvis rapporterade samma studie också att CD34 + -celler med lågt uttryck för det vanliga leukocytantigenet CD45 ger upphov till proliferativa endotelceller även under samma restriktiva odlingsbetingelser, vilket visar endotelpotentialen för CD45- / CD34 + -cellpopulationerna. Nyligen rekommenderade ett uttalande från EULAR Scleroderma Trials and Research Group användningen av CD34, VEGFR-2 och CD133 antigen för att kvantifiera cirkulerande EPC: er. 45 I den nuvarande studien tror vi att vi använde antigenprofiler för att identifiera förmodade EPC: er (CD45 - / CD34 + och CD45 - / CD34 + / VEGFR-2 + / CD133 + celler) som omfattar en cellulär fenotyp med bekräftad endotel differentieringskapacitet 44, 46 och som, viktigast av allt, har kopplats till risk och utfall av hjärt-kärlsjukdomar. 47, 48, 49 Med tanke på bristen på samförstånd när det gäller att räkna upp EPC: er måste våra resultat ses inom ramen för vår antigenprofil. Andra uppräkningskriterier, såsom kvantifiering av celler som är dubbla positiva för CD34 och VEGFR-2, kan ge olika resultat.

Till skillnad från cirkulerande EPC-nummer var antalet EPC CFU: er 40% lägre både för överviktiga och överviktiga jämfört med vuxna med normal vikt. Så vitt vi vet är detta den första studien som visar en adipositetsrelaterad minskning av EPC-kolonidannande kapacitet. Tidigare studier som har misslyckats med att hitta ett samband mellan fett och EPC CFU: er var antingen underpowered för att upptäcka en skillnad, 16 eller inkluderade en studiepopulation som kompromitterades av statinanvändning och dokumenterad CAD, 50 faktorer som har visat sig påverka EPC-funktion. 12, 51 En gång tänkt att vara en surrogatmarkör för cirkulerande EPC-nummer är det nu allmänt accepterat att antalet EPC CFU: er inte motsvarar antalet cirkulerande EPC: er uppmätt med flödescytometri. 52, 53 Avvikelsen i våra resultat mellan EPC-nummer (bestämt av FACS) och antalet CFU: er bekräftar vidare bristen på associering mellan dessa två åtgärder. Icke desto mindre har det kliniska intresset för EPC CFU: er ökat på grund av den konsekvent observerade relationen mellan kolonitalet och både endotelfunktion 16 och hjärt-kärlrisker i friska och sjuka populationer. 12, 21, 54 Dessa fynd har föranlett användningen som en ny kardiovaskulär biomarkör. 11, 55 Huruvida antalet EPC-CFU: er i överviktiga och feta vuxna är förknippat med endotelial dysfunktion och negativa kardiovaskulära händelser måste fortfarande bestämmas.

Orsakerna till den minskade EPC-kolonibildningen hos övervikt och övervikt jämfört med vuxna med normal vikt är inte tydliga. Nyare data indikerar att de centrala klusterna av celler som utgör dessa kolonier huvudsakligen består av CD3 + / CD31 + / CXCR4 + T-celler. 56, 57 Således är det möjligt att minskning av denna subpopulation av T-celler med fett är den underliggande orsaken. I en för närvarande pågående studie fokuserad på dessa så kallade 'angiogena T-celler' har vi emellertid inte observerat en minskning av antalet hos varken överviktiga eller feta vuxna jämfört med normala viktkontroller (opublicerade observationer). Det är viktigt att betona att det definierande kännetecknet för en EPC CFU är närvaron av spindelformade celler som härrör från ett centralt kluster av celler. 16 Dessa spindelformade celler, mer än de centrala koloniklusterna, har visats visa immunologiska och morfologiska egenskaper som överensstämmer med identifieringen av förmodade EPC: er. 58 Det är möjligt att samma miljö av faktorer som negativt påverkar cirkulerande EPC-nummer in vivo också kan försämra deras förmåga att bidra till klusterbildning in vitro . Faktiskt har inflammatoriska och oxidativa substanser, såsom C-reaktivt protein och oxiderat LDL-kolesterol, visat sig försämra EPC-funktion in vitro . 59, 60

Sammanfattningsvis indikerar resultaten från denna studie att ökad kroppsfetthet, oberoende av andra traditionella kardiovaskulära riskfaktorer, påverkar EPC-biologin negativt. Fetma, men inte övervikt, är förknippat med lägre nivåer av cirkulerande EPC: er jämfört med vuxna med normal vikt; Medan både övervikt och fetma förknippas med trubbig EPC-kolonidannande kapacitet. Även om de olika effekterna av övervikt och fetma på cirkulerande EPC: er kräver mer uppmärksamhet, kan minskad EPC-biotillgänglighet och nedsatt funktion bidra till adipositetsrelaterad kardiovaskulär morbiditet och dödlighet.