Nya etniska skillnader i lungcancerterapi | brittisk journal för cancer

Nya etniska skillnader i lungcancerterapi | brittisk journal för cancer

Anonim

Den här artikeln har uppdaterats

Abstrakt

Även om globala kliniska prövningar för lungcancer kan möjliggöra utveckling av nya medel på ett effektivt sätt, förblir tveksamt om resultaten av kliniska prövningar som utförts i en population fullständigt extrapoleras till en annan population. En jämförelse av fas III-studier för samma läkemedelskombinationer mot lungcancer i olika länder visar en stor mångfald i hematologisk toxicitet. En möjlig orsak till denna mångfald kan vara att olika etniska populationer kan ha olika fysiologiska förmågor för produktion och mognad av vita blodkroppar. Dessutom kan polymorfismer i promotorn och kodande regioner av läkemedelsmetaboliserande enzymer (t.ex. CYP3A4 och UGT1A1) eller i transportörer (t.ex. ABCB1) variera mellan olika etniska populationer. Exempelvis är epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) -hämmare effektivare hos asiatiska patienter än hos patienter med andra etniciteter, ett kännetecken som är parallellt med förekomsten av EGFR-aktiverande mutationer. Interstitiell lungsjukdom associerad med administrering av gefitinib är också vanligare bland japanska patienter än bland andra etniska patienter. Även om forskning om dessa skillnader just har börjat, tyder dessa studier på att möjliga farmakogenomiska och tumörgenetiska skillnader förknippade med individuella svar på läkemedel mot cancer bör noggrant övervägas vid genomförande av globala kliniska prövningar.

Huvudsaklig

Lungcancer är den vanligaste maligniteten i hela världen. Cirka 1, 2 miljoner människor diagnostiseras med lungcancer årligen (står för 12, 3% av alla cancerformer); den näst vanligaste maligniteten är bröstcancer (10, 4%) följt av kolorektal cancer (9, 4%). Eftersom lungcancer nästan alltid har en dålig prognos är den den största enskilda dödsorsaken till följd av cancer i världen, med en dödlighet på 1, 1 miljoner årligen (Stewart och Kleihues, 2003). Endast 15% av patienterna med lungcancer har en sjukdom som är begränsad till lungan och är kandidater för kirurgisk resektion; de flesta patienter med denna sjukdom har avlägsna metastaser eller pleural effusion vid tidpunkten för sin första diagnos. Dessa patienter kan behandlas med systemisk kemoterapi, men effekten av för närvarande tillgängliga läkemedel mot cancer är begränsad och patienter med avancerade sjukdomar lever sällan länge.

Eftersom utvecklingen av nya cancerläkemedel och kemoterapeutiska behandlingar är både tid- och pengekrävande, måste kliniska studier vara så effektiva som möjligt. En ansträngning i denna riktning har varit antagandet av globala kliniska prövningar för nya medel som involverar försökscentra på mer än en kontinent; denna strategi gör det möjligt att erhålla adekvata provstorlekar under en relativt kort tidsperiod och eliminerar behovet av redundanta kliniska prövningar med liknande mål som genomförs i olika länder. Huruvida resultaten av kliniska prövningar som utförts i en population fullt ut kan extrapoleras till andra populationer förblir emellertid tveksam på grund av potentiella skillnader i försöksdesign, studiespecifika kriterier, patientdemografi, frekvens av övervakning och populationsrelaterad farmakokinetik, farmakodynamik och farmakogenomik . Nyligen har dessa genetiska och fysiologiska faktorer som påverkar cancercemoterapi undersökts och rapporterats i allt högre grad.

Kliniska observationer av toxicitet under cytotoxisk kemoterapi

En jämförelse av fas III-studier för samma läkemedelskombinationer mot icke-småcellig lungcancer utförda i olika länder visar en stor mångfald i toxicitet (Sekine et al, 2006). Bland försök som studerade kombinationen av karboplatin och paklitaxel fastställdes dosen av karboplatin i alla studier, men dosen av paklitaxel var 200 mg m ² i japanska och europeiska försök och 225 mg m −2 i amerikanska försök. Grad 3–4 neutropeni noterades hos 88% av patienterna i den japanska studien, 15–51% av patienterna i de europeiska studierna och 6–65% av patienterna i de amerikanska studierna. Samtidigt möttes grad 3–4 febernutropeni hos 16% av patienterna i den japanska studien, 0–9% av patienterna i de europeiska studierna och 2–4% av patienterna i de amerikanska studierna (tabell 1). För kombinationer av cisplatin och docetaxel (tabell 1) och cisplatin och vinorelbin (tabell 2) var förekomsten av grad 3–4 neutropeni och febernutropeni nästan samma mellan fas III-studier som utfördes i olika områden, men doserna av docetaxel och vinorelbin i de japanska försöken var lägre än i de europeiska och amerikanska försöken. Således kan neutropeni hos patienter som får en kombination av platina och antimikrotubuli-medel vara allvarligare hos japanska än hos européer och amerikaner. En högre frekvens av grad 3–4 neutropeni hos japanska patienter än hos amerikanska patienter var associerad med kombinationer av cisplatin och irinotekan (65 mot 32%, P <0, 001) och cisplatin och etoposid (92 mot 66%, P <0, 001) för behandling av omfattande småcelliga lungcancer (Lara et al, 2007).

Full storlek bord

Full storlek bord

Hur kan denna etniska skillnad i svårighetsgraden av neutropeni förklaras? En möjlighet är att den fysiologiska kapaciteten för produktion av vita blodkroppar och mognad kan variera mellan olika etniska populationer. En asymptomatisk minskning av neutrofiler (godartad neutropeni) observeras oftare hos individer av afrikansk härkomst än hos kaukasier, och ingen information om detta fenomen finns tillgänglig för asiater (Hsieh et al, 2007). Mekanismerna är oklara, men en lägre benmärgsreserv, en inre marginalskillnad, ett onormalt cytokinrespons eller någon kombination av dessa faktorer har föreslagits (Hsieh et al, 2007). De lägre neutrofila antalet var associerade med högre nivåer av IL-8 och granulocytkolonistimulerande faktor hos afrikanska frivilliga. Således anses dessa cytokiner kompensera för det relativt låga neutrofiltalet i denna population (Mayr et al, 2007). En ny rapport visade att etnicitetsrelaterade låga neutrofiltal var förknippade med neutrofila elastas (ELA2) polymorfismer (C-199A), men inte med serumcytokinnivåer (Grann et al, 2007).

Etniska skillnader i läkemedelsmetaboliserande enzymer

En förklaring till de etniska skillnaderna i hematologisk toxicitet kan vara de olika aktiviteterna för läkemedelsmetaboliserande enzymer och transportörer som huvudsakligen är förknippade med polymorfismer i promotorn och kodningsregionerna för dessa enzymer (Fujita och Sasaki, 2007). Den hematologiska toxiciteten för monoterapi med docetaxel var associerad med clearance av detta medel hos asiatiska patienter, ett fenomen som till stor del kan förklaras av CYP3A4-aktivitet (Yamamoto et al, 2000). En studie som genomfördes i Nederländerna visade att docetaxel-clearance var förknippat med den homozygota C1236T-polymorfismen i ABCB1 (p-glykoprotein) -genen (ABCB1 * 8) men inte var associerad med någon CYP3A4-genpolymorfism (Bosch et al, 2006). Däremot var docetaxels farmakokinetik inte associerad med den procentuella minskningen i neutrofiltal eller med några polymorfismer i CYP3A4- och ABCB1-generna hos amerikanska patienter (Lewis et al, 2007). Ett annat exempel på etniska skillnader i läkemedelsmetaboliserande enzymer är föreningen mellan polymorfismer i gener involverade i irinotekanmetabolism och irinotekan-inducerad neutropeni. Bland patienterna som fick irinotekan med eller utan något annat cancerläkemedel noterades neutropeni av grad 4 hos 40–57% av patienterna med UDP-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 * 28 (en polymorfism i promotorregionen i UGT1A1-genen) homozygositet, medan neutropeni endast observerades hos 15% eller mindre av patienterna med vildtyp-alleler. Denna förening var konsekvent hos både asiatiska och kaukasiska patienter, även om frekvensen av homozygositet var cirka 10% hos kaukasier och mycket lägre hos asiater. UGT1A1 * 6-allelen är en annan polymorfism i exon 1 som är förknippad med defekt glukuroniderande funktion och finns nästan uteslutande hos asiatiska individer med en frekvens så hög som 20% (Fujita och Sasaki, 2007). UGT1A1 * 6 är signifikant kopplad till polymorfismer av UGT1A7 och UGT1A9. En haplotyp innefattande UGT1A1 * 6 och UGT1A7 * 3, noterad hos så många som 15% av japanska patienter, och UGT1A1 * 6 homozygositet, noterad hos 7% av de koreanska patienterna, var signifikant associerad med minskad glukuronosyltransferasaktivitet för SN-38 och svår neutropeni (Han et al, 2006; Fujita et al, 2007). Hos 177 japanska patienter som behandlades med irinotekan inklusive kemoterapi, var en homozygot eller dubbel heterozygot genotyp för UGT1A1 * 6 och UGT1A1 * 28 ( * 6 / * 6, * 28 / * 28 eller * 6 / * 28) signifikant associerad med svår neutropeni (Minami et al, 2007). Dessutom är patienter med en homozygot C3435T-polymorfism i ABCB1-genen fyra gånger mer benägna att utveckla diarré av grad 3 när de behandlas med en kombination av cisplatin och irinotekan (Lara et al, 2007).

Data om samband mellan polymorfismer i gener som kodar läkemedelsmetaboliserande enzymer och terapeutisk effekt är fortfarande knappa. En nyligen framtidsstudie på 250 patienter med metastaserande kolorektal cancer visade en signifikant högre svarsfrekvens (67 mot 40%) och en obetydlig överlevnadsfördel (riskkvot (HR): 0, 81; 95% konfidensintervall (CI): 0, 45–1, 44) patienter homozygota för UGT1A1 * 28, jämfört med patienter med vildtyp-alleler; dessa resultat associerades med en högre exponering för SN-38 (Toffoli et al, 2006). I en studie med 81 NSCLC-patienter hade de som var homozygota för UGT1A1 * 6 en lägre svarsfrekvens (0 mot 50%, P = 0, 038) och en sämre MST (7, 6 mot 17, 7 månader, P = 0, 017) samt större toxicitet än de andra patienterna (Han et al, 2006). Den mest troliga förklaringen till de negativa effekterna av UGT1A1 * 6 på behandlingsresultatet kan vara att dosintensiteten eller cykeltalet kan ha minskat hos patienter med UGT1A1 * 6 på grund av polymorfismassocierade toxiciteter (Fujita och Sasaki, 2007).

Dessa farmakogenetiska analyser har varit ganska preliminära. Data om genotypning, farmakokinetik och farmakodynamik som samlats in från ett stort antal patienter med olika etniska bakgrunder behövs för att påvisa orsaken till etniska skillnader i kemoterapiassocierad toxicitet.

Effektivitet av epidermal tillväxtfaktorreceptor-tyrosinkinashämmare

Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), en cellmembranreceptor med tyrosinkinasaktivitet, uttrycks i de flesta patienter med NSCLC och spelar en roll i cellulär spridning, hämning av apoptos, angiogenes, metastatisk potential och kemoresistens. Småmolekylhämmare av EGFR, såsom gefitinib och erlotinib, har visat antitumoraktivitet och har lett till symtom hos NSCLC-patienter som tidigare behandlats med vanlig kemoterapi. Två randomiserade fas II-studier, IDEAL (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) -1 (involverade 210 patienter och genomfördes i Europa, Australien, Sydafrika och Japan) och IDEAL-2 (med 216 patienter och genomfördes i USA), har utvärderat effekten av gefitinib i en dos av antingen 250 mg dagligen eller 500 mg dagligen hos patienter med avancerad NSCLC i vilka tidigare platinabaserad kemoterapi misslyckades. Ingen skillnad i svarsfrekvensen mellan doserna noterades, men en ökad svarsfrekvens registrerades för aldrig rökare, kvinnor och de med en adenokarcinomhistologi jämfört med patienter som inte hade dessa egenskaper. Dessutom var svarsfrekvensen 28% hos japanska patienter men endast 9–12% hos patienter med andra etniska grupper (Fukuoka et al, 2003; Kris et al, 2003). En randomiserad fas III-studie, ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), med gefitinib kontra placebo hos 1692 NSCLC-patienter som tidigare hade behandlats med en eller två kemoterapeutiska regimer kunde inte visa någon överlevnadsfördel för gefitinib; i den totala populationen var medianöverlevnadstiderna (MSTs) i gefitinib- och placebo-armarna 5, 6 respektive 5, 1 månader (HR: 0, 89; 95% CI: 0, 78–1, 03). En undergruppsanalys visade dock att MST var längre hos asiatiska patienter som fick gefitinib än hos de som fick placebo (MST: 9, 5 vs 5, 5 månader; HR: 0, 66; 95% CI: 0, 48–0, 91). Liknande resultat sågs för aldrig rökare: patienter som fick gefitinib överlevde längre än de som fick placebo (MST: 8, 9 vs 6, 1 månader; HR: 0, 67, 95% CI: 0, 49–0, 91) (Thatcher et al, 2005).

En liknande förening mellan objektiva svar och etnicitet observerades i studier på monoterapi med erlotinib för tidigare behandlad avancerad NSCLC. I en amerikansk fas II-studie med detta medel hos 57 avancerade NSCLC-patienter med sjukdomsprogression eller återfall efter platinabaserad kemoterapi var svaret 12% och MST var 8, 4 månader (Perez-Soler et al, 2004). Däremot visade de kombinerade data från två japanska fas II-studier av erlotinib i liknande patientpopulationer objektiva svar hos 30 av 106 (28%) patienter och en MST på 13, 8 månader. Bland de svarande observerades signifikant högre andelar av kvinnor (50%) än män (17%) ( P = 0, 0009) och aldrig rökare (51%) än rökare (14%) ( P <0, 0001) (Tamura et al, 2007). En fas III-studie med erlotinib eller placebo hos 731 NSCLC-patienter som tidigare behandlats med en eller två kemoterapimetoder visade att svarsfrekvensen hos asiatiska patienter var högre än hos patienter med andra etniciteter (28 mot 10%, P = 0, 02) (Shepherd et al, 2005).

Dessa resultat från fas II- och III-studier tyder konsekvent på att EGFR-tyrosinkinasinhibitorer kan vara mer effektiva i asiatiska patienter än hos patienter med andra etniciteter.

I april 2004 identifierades de aktiverande mutationerna av EGFR-genen i NSCLC-prover, och cancer med dessa mutationer rapporterades vara mycket känsliga för gefitinib. Populationerna med högre respons på gefitinib (kvinnor, icke-rökare och patienter med adenokarscinomhistologi) har också högre incidenser av EGFR-mutationer (Kosaka et al, 2004; Pao et al, 2004; Shigematsu et al, 2005). Förekomsten av EGFR-mutationer i kirurgiskt resekterade vävnadsprover sammanfattas i tabell 3 (Kosaka et al, 2004; Pao et al, 2004; Marchetti et al, 2005; Qin et al, 2005; Shigematsu et al, 2005; Soung et al, 2005; Tokumo et al, 2005; Yang et al, 2005; Sasaki et al, 2006). Förekomsten varierar från en rapport till en annan, men EGFR-mutationer tenderar att vara vanligare bland patienter med en adenokarscinomhistologi och bland icke-rökare. Bland asiatiska patienter var genomsnittet av EGFR-mutationer totalt 31%, 47% bland patienter med adenokarcinom och 56% bland icke-rökare; bland andra etniska populationer var dock genomsnittet 7–8% totalt sett, 13–15% bland patienter med adenokarcinom och 34–35% bland icke-rökare (tabell 3). Således motsvarade andelen svarande på gefitinib eller erlotinib nästan procentandelen av patienter med EGFR-mutationer.

Full storlek bord

Mekanismen som är ansvarig för den höga frekvensen av EGFR-mutationer hos asiatiska patienter är ett ämne av stort intresse, och polymorfismer i den regulatoriska sekvensen för EGFR-genen har undersökts kraftigt. Den enkla CA-sekvensupprepningen 1 (CA-SSR1), ett starkt polymorf lokus innehållande 14–21 CA-dinukleotidupprepningar, är beläget vid 5'-änden av intron 1 av EGFR-genen. Studier av CA-SSR1 repetitionslängd och EGFR-uttryck i bröstcancervävnader har visat en konstant minskning av EGFR-uttryck med ökande repetitionslängd (Buerger et al, 2000, 2004). Dessutom var en kortare repetitionslängd associerad med en förhöjd risk för lungcancer (Zhang et al, 2007) och dålig överlevnad hos NSCLC-patienter (Dubey et al, 2006). CA-SSR1 upprepad längdfördelning varierar beroende på etnicitet, med asiater som tenderar att ha längre upprepningar än amerikaner (Liu et al, 2003). Två enkel-nukleotid-polymorfismer i promotorregionen av EGFR-genen (−219G / T och −191C / A) var också associerade med promotoraktivitet och EGFR-uttryck (Liu et al, 2005) och deras polymorfa typer (associerade med låg EGFR uttryck) var vanligare bland asiater än bland andra etniciteter (Nomura et al, 2007). Dessa observationer antyder att många asiater har polymorfa typer som leder till en minskad egenproduktion av EGFR-protein. Om en viss kritisk nivå av EGFR krävs för att driva cellen mot en malig fenotyp, kan en annan mekanism inkluderande aktivering av mutationer av EGFR och / eller den autonoma aktiveringen av signalering nedströms krävas för utvecklingen av lungcancer bland asiaterna (Nomura et al, 2007).

Interstitiell lungsjukdom associerad med gefitinib och erlotinib

Frekvenserna för vanliga toxicitet i grad 3–4 efter administrering av gefitinib, inklusive diarré, hudutslag och förhöjda levertransaminasnivåer, har varit liknande bland studiepopulationer, men förekomsten av svår interstitiell lungsjukdom (ILD) associerad med administrationen av gefitinib skiljer sig mellan patienter i Japan och de i andra länder. I IDEAL-studierna utvecklade två japanska patienter grad 3–4 ILD (2%), medan inga patienter utanför Japan upplevde ILD (Fukuoka et al, 2003; Kris et al, 2003). En retrospektiv studie av 1976 på varandra följande patienter behandlade med gefitinib vid 84 institutioner visade att förekomsten av ILD var 3, 5% och dödlighetsgraden var 1, 6%. Flera riskfaktorer för utveckling av gefitinib-inducerad ILD identifierades i den japanska befolkningen: en historia av lungfibros, en historia av rökning, en dålig prestationsstatus och ett manligt kön (Ando et al, 2006). En liknande förekomst av ILD (4, 6%) noterades också i samband med kemoterapi med erlotinib i japanska fas II-studier (Tamura et al, 2007).

Föreningen mellan ILD och anticancerbehandling är ett viktigt ämne i Japan eftersom (1) diagnosen ILD kan vara svår och ett samförstånd bland läkare ibland inte uppnås, (2) riskfaktorerna för ILD har inte fastställts fullt ut, 3) en effektiv behandling för ILD har inte fastställts och tillståndet är ofta dödligt, och (4) den låga frekvensen för denna komplikation gör det svårt att genomföra relevanta kliniska prövningar. Gefitinib-inducerad ILD verkar vara vanligare bland japanska patienter än bland andra patienter, men orsakerna till denna etniska skillnad är helt okända.

Slutsats

Resultaten som diskuteras här antyder att betydande variationer i toxicitet och effekt av cancer mot läkemedel kan förekomma bland patienter av olika etniska grupper. Även om forskning om dessa skillnader just har börjat, tyder dessa studier på att möjliga farmakogenomiska och tumörgenetiska skillnader förknippade med individuella svar på läkemedel mot cancer bör noggrant övervägas vid genomförande av globala kliniska studier.

Förändra historien