Tidiga kortisolvärden och långsiktiga resultat hos extremt lågfödda barn | journal of perinatology

Tidiga kortisolvärden och långsiktiga resultat hos extremt lågfödda barn | journal of perinatology

Anonim

Abstrakt

Mål:

Både överskott och otillräckliga nivåer av glukokortikoid hos extremt låg födelsevikt (ELBW) spädbarn har associerats med negativa sjukhusresultat, medan överskott av glukokortikoid exponering har varit förknippat med långvarig negativ neurutveckling. Vårt mål var att utvärdera förhållandet mellan neonatala kortisolkoncentrationer och långsiktiga resultat av tillväxt och neuroutveckling.

Studera design:

Som en del av ett multicenter randomiserat försök med hydrokortisonbehandling för profylax av relativ binjurinsufficiens erhölls kortisolkoncentrationer vid 12 till 48 h postnatal ålder och vid dag 5 till 7 på 350 intuberade ELBW-spädbarn, av vilka 252 överlevde och återvände för neurodevelopmental följning -up vid 18 till 22 månaders korrigerad ålder. Kortisolvärden från varje tidpunkt delades upp i kvartiler. Tillväxt och neuroutvecklingsresultat jämfördes för varje kvartil.

Resultat:

Mediankortisolvärdet var 16, 0 μg per 100 ml vid baslinjen för alla spädbarn och 13, 1 μg per 100 ml på dagarna 5 till 7 i placebogruppen. Resultaten skilde sig inte åt i varje kvartil mellan behandlingsgrupper och placebogrupper. Låga kortisolvärden vid baslinjen eller vid dagarna 5 till 7 var inte associerade med nedsatt tillväxt eller neuroutveckling vid 18 till 22 månaders korrigerad ålder. Höga kortisolvärden förknippades med en ökning av cerebral pares, relaterat till den ökade förekomsten av svår intraventrikulär blödning (IVH) och periventrikulär leukomalaci.

Slutsats:

Låga kortisolkoncentrationer var inte förutsägbara för negativa långsiktiga resultat. Höga kortisolkoncentrationer, även om de var förutsägbara för kortsiktiga biverkningar såsom IVH och periventrikulär leukomalacia, förutspådde inte dessutom negativa utfall. Ytterligare analys för att identifiera faktorer som modulerar kortisolkoncentrationer strax efter födseln kan förbättra vår förmåga att identifiera de spädbarn som mest troligt kommer att dra nytta av behandling med hydrokortison.

Introduktion

Glukokortikoidbehandling hos extremt låg födelsevikt (ELBW) har varit omgiven av kontroverser, med frågor om när man ska behandla, hur mycket man ska använda och vilket av de många steroidvalen som är bäst. Sammanlagda bevis visar att antingen otillräckligt eller överskott av glukokortikoid kan påverka resultat på kort och lång sikt i denna mycket sårbara befolkning. Användning av högdos dexametason underlättar extubation, 1, 2 men är förknippad med akuta komplikationer såsom hypertoni, gastrointestinal perforation och hyperglykemi. Tidig högdos dexametason är förknippad med långvarig funktionsnedsättning, med en ökad förekomst av cerebral pares. 3, 4 Däremot finns det bevis på att otillräcklig exponering för glukokortikoid, såsom med relativ binjurinsufficiens, kan vara förknippad med hypotoni, utveckling av bronkopulmonal dysplasi (BPD) 5, 6, 7, 8, 9 och död. 10 Resultat av slumpmässiga studier av profylaktisk behandling med hydrokortison har visat motstridiga resultat beträffande skillnaden i förekomst av BPD eller behov av blodtrycksstöd. 11, 12, 13

Att fastställa lämplig användning av steroider förväxlas sannolikt av individuell mottaglighet för inflammation, där vissa spädbarn gynnas av tillskott, medan andra drabbas av de negativa effekterna av överdriven exponering. Vi undersökte tidigare kortisolkoncentrationer strax efter födseln (de första 48 timmarna i livet) och dagarna 5 till 7 i livet för att avgöra om spädbarn med hög risk för kortvariga biverkningar kunde identifieras och därmed väljas för behandling. Låga kortisolkoncentrationer vid någon tidpunkt identifierade inte en högriskpopulation; höga kortisolkoncentrationer var emellertid associerade med ökad dödlighet och svår (grad 3 till 4) intraventrikulär blödning (IVH). 14 Höga kortisolkoncentrationer har dessutom varit associerade med gastrointestinala perforationer. 11, 12

Eftersom ytterligheter i steroideksponering kan ha negativa effekter på långsiktiga resultat trots kortvariga fördelar försökte vi utvärdera långsiktigt resultat av ELBW-spädbarn baserat på deras tidiga kortisolkoncentration. Vårt mål var att bestämma om spädbarn som kan dra nytta av eller skadas genom tillskott med hydrokortison kan identifieras under den nyfödda perioden från en grupp med risk för negativa långsiktiga resultat.

metoder

Befolkning och förfaranden

En sekundär analys utfördes med data samlade i en multicenterstudie av lågdos hydrokortisonterapi som användes som profylax för tidig binjurinsufficiens (PROPHET). Studieprotokollet godkändes av institutionella granskningsnämnder vid alla deltagande institutioner och föräldrarnas samtycke erhölls före inskrivningen. En fullständig beskrivning av provet och detaljerna i studieprotokollet har tidigare rapporterats. 11 I korthet erhölls kortisolkoncentrationer för ELBW-spädbarn (födelsevikt 500 till 999 g) som krävde mekanisk ventilation vid 12 till 48 timmar av livet. Spädbarn randomiserades för att få normal saltlösning av placebo eller hydrokortisonnatriumsuccinat, 1 mg kg −1 per dag, uppdelat två gånger dagligen i 12 dagar, följt av 0, 5 mg kg −1 per dag under 3 dagar. Baseline-kortisolkoncentrationer erhölls för alla spädbarn vid inträde av studien, mellan 12 och 48 timmar efter födseln. En ytterligare kortisolkoncentration erhölls dagarna 5 till 7 i livet. Data samlades in om sjukhusets resultat. Tillväxt och neuroutvecklingsresultat hos överlevande bedömdes vid 18 till 22 månaders korrigerad ålder. Vikt, höjd och huvudomkrets registrerades och neurologisk undersökning och utvecklingsbedömning genom Bayley Scales of Infant Development II genomfördes. Det fullständiga uppföljningsförfarandet har tidigare beskrivits. 15

Som vi tidigare rapporterat var mediankortisolvärdet 16, 0 mcg per 100 ml vid baslinjen för alla spädbarn och 13, 1 mcg per 100 ml på dagarna 5 till 7 i placebogruppen. 14 För att bestämma fysiologiska intervall bestämdes kvartiler vid både baslinjen (med 332 värden) och vid dagarna 5 till 7 (med användning av värden från 153 spädbarn i placebogruppen). Spädbarn behandlade med hydrokortison före studieinträde utesluts. Vid baslinjen hade spädbarn i den nedre kvartilen kortisolkoncentrationer på 31 mcg per 100 ml. På dagarna 5 till 7 var den nedre kvartilen 18, 1 mcg per 100 ml.

För denna analys undersöktes resultaten av spädbarn i varje kvartil först av behandlingsgrupper för att utvärdera effekten av behandlingen inom kvartilerna. Resultaten skilde sig inte åt genom randomiseringsuppdrag (placebo eller hydrokortison) och följaktligen kombinerades data. Därför representerar resultat baserat på dagar 5 till 7 av kortisolnivåerna den fullständiga kohorten, inklusive både som behandlades med hydrokortison och de som fick placebo.

Därefter konstaterade vi att födelsevikt, graviditetsålder och demografiska egenskaper för de spädbarn som återvände för uppföljning inte skilde sig mellan kvartilgrupperna för kortisol vid baslinjen eller vid dag 5 till 7 i livet. Tillväxtparametrar vid 36 veckor med korrigerad ålder och incidens av BPD var liknande över baslinjekvartilgrupperna, men det var en ökad förekomst av spontan gastrointestinal perforation, svår IVH och periventrikulär leukomalaci hos spädbarn med kortisolnivåer i den övre kvartilen både baslinje och dagar 5 till 7 i livet. Dessa fynd överensstämmer med dem som hittades i den fullständiga kohorten av överlevande, vilket tyder på att barnen som återvände för uppföljning är representativa för den fullständiga kohorten, med liknande fördelningar över kvartilgrupperna. Exponering för antenatal steroider var också lik i alla grupper.

Vi jämförde sedan tillväxtparametrar, neurologiska och utvecklingsresultat vid 18 till 22 månader korrigerad ålder med kortisolkoncentrationskvartiler vid baslinjen och vid 5 till 7 dagars livstid för att bestämma effekten av tidiga kortisolvärden på långsiktigt resultat.

Statistisk analys

Chi-kvadratiska tester, eller Fishers exakta tester när det var lämpligt, användes för tvåvariga analyser av dikotome resultat. Dessa analyser sammanfattas av frekvenser och procentsatser inom kortisolkvartiler. Kontinuerliga resultat sammanfattas med hjälp av och sd. Logistisk regression användes för multivariabel analys av dikotoma resultat, och linjär regression användes för multivariabel analys av kontinuerliga resultat, justering för faktorer som är kända för att påverka långsiktiga utvecklingsresultat: moders utbildning, födelsevikt, graviditetsålder, svår IVH, BPD och periventrikulär leukomalaci. All hypotesundersökning är tvåsidig med P- värden <0, 05 som bedöms statistiskt signifikant. Alla analyser genomfördes i SAS version 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Resultat

Totalt ingick 360 spädbarn i den ursprungliga studien och 294 barn överlevde för att bli utskrivna. Ytterligare tre spädbarn dog innan uppföljningen. Av de 291 överlevande utvärderades 252 (87%) för tillväxt och neuroutvecklingsresultat vid 18 till 22 månaders korrigerad ålder. Kortisolbestämningar fanns tillgängliga hos 246 av spädbarn som återvände för uppföljningsutvärdering.

Utfall vid 18 till 22 månader korrigerad ålder visas i tabell 1, grupperad efter kortisolkoncentrationskvartil vid baslinjen. Tillväxtparametrarna skilde sig inte mellan grupperna. Förekomsten av cerebral pares var signifikant högre (20%) hos de med de högsta kortisolvärdena strax efter födseln jämfört med de nedre och mellersta kvartilgrupperna (9 respektive 13%). Mental Developmental Index (MDI) och Psychomotor Developmental Index trenderade nedåt med ökande kortisolkvartilgrupp, även om trenderna inte var signifikanta. Spädbarn hade en signifikant högre frekvens av psykomotoriskt utvecklingsindex <70 med ökande kortisolkvartilgrupp ( P = 0, 03). Graden av större neurologisk nedsättning ökade också med ökande kortisolkvartilgrupp, men inte signifikant.

Full storlek bord

På grundval av de linjära regressionsmodellerna var allvarlig IVH, moderns utbildning och BPD oberoende prediktorer för MDI. I logistiska regressionsmodeller ökade allvarlig IVH oddsen för en MDI <70 (oddskvot 8, 41 (2, 39 till 29, 6)), medan högre mödrarutbildning var skyddande (oddskvot 0, 76 (0, 58 till 0, 99)). Endast svår IVH förutspådde Psychomotor Developmental Index <70 (oddskvot 3, 71 (1, 14 till 12, 13)). Linjära regressionsmodeller avslöjade att kortisolkvartiler vid denna tidpunkt inte var förutsägbara för Bayley-poäng.

En liknande analys utfördes för att undersöka resultaten efter 18 till 22 månader med kortisolkoncentrationskvartiler vid dagarna 5 till 7 i livet (tabell 2). Tillväxtparametrarna var liknande över kvartilerna, men cerebral pares ökades hos spädbarn i den övre kvartilen (21%) jämfört med de nedre och mellersta kvartilerna (11 respektive 9%). Återigen befanns endast svår IVH, mödrarutbildning och BPD vara oberoende prediktorer för MDI, medan endast svår IVH förutspådde MDI <70 (oddskvot 7, 75 (2, 15 till 28, 0)). Det fanns inga oberoende prediktorer för Psychomotor Developmental Index <70. Att ha ett kortisolvärde i den mellersta kvartilen jämfört med den övre kvartilen var associerad med en normal bruttomotorisk undersökning (oddskvot 2, 48 (1, 01 till 6, 09)); annars var kortisolkoncentrationerna på dagarna 5-7 i livet inte förutsägbara för utfallet.

Full storlek bord

Diskussion

Både överskott och otillräckliga endogena koncentrationer av glukokortikoid hos ELBW-spädbarn har förknippats med negativa sjukhusresultat, 2, 5, 7, 9, 16, 17, 18 medan exponering för överskott av exogent glukokortikoid har associerats med långvarig negativ neurutveckling. 3, 4 Detta visades senast med användning av dexametason för bronkopulmonal dysplasi, vilket resulterade i ett starkt uttalande från American Academy of Pediatrics med varning mot användning av steroider hos för tidigt spädbarn. 19 Även om användningen av dexametason efter födseln minskade efter detta uttalande, är det fortfarande en vanlig terapi i intensivvårdsskolor. Dessutom har användning av hydrokortison blivit vanligare. 20 Kliniska bevis för långsiktigt resultat efter exponering för hydrokortison börjar dyka upp. Två studier har dokumenterat bristen på biverkningar som observerats i 18 till 22 månaders uppföljning av ELBW-spädbarn som behandlats för tidig profylax med hydrokortison. 15, 21 Ytterligare studier har undersökt för tidigt spädbarn som behandlats senare med hydrokortison för behandling av BPD och jämfört dem med spädbarn som inte exponerades. 22, 23 Uppföljning vid ålder av 8 år fann inga negativa effekter av hydrokortisonterapi på magnetiska resonansavbildning eller neurokognitiva resultat. 22, 23

Även om dessa fynd antyder att användning av hydrokortison för att korrigera relativ binjurinsufficiens inte är förknippat med negativa neuro-utvecklingsresultat, är ett ytterligare problem om binjurens insufficiens i sig kan ha en negativ inverkan på neuroutvecklingen. Djurmodeller för binjurbrist genom adrenalektomi har visat en degeneration av nervceller i hippocampus. 24 Detta ställer frågan om en brist på steroidhormoner kan vara lika skadlig som steroidöverskott hos spädbarn.

I vår studie utvärderade vi uppföljningen av spädbarn vid 18 till 22 månader baserat på deras kortisolkoncentrationer efter födseln (12 till 48 timmar av livet) och vid 5 till 7 dagars livstid. De spädbarn med de lägsta kortisolkoncentrationerna hade inte mer negativa neuro-utvecklingsresultat, vilket utvärderades av Bayley Scales of Baby Development och neurologisk undersökning för cerebral pares. Biverkningarna var vanligare hos spädbarn med de högsta kortisolvärdena vid varje tidpunkt, vilket återspeglade den ökade förekomsten av svår IVH i denna grupp. De förhöjda kortisolkoncentrationerna tyder på en markör för sårbarhet i det tidiga livet, med långvariga negativa resultat relaterade till de omedelbara komplikationerna snarare än själva kortisolkoncentrationen. Dessa relationer gällde spädbarn oavsett tilldelning till behandling eller placebogrupp.

Tolkningen av kortisolnivåer hos förfödda barn utgör en betydande utmaning för neonatologer. I livmodern är fetala kortisolnivåer låga och ökar långsamt i tredje trimestern. 25 Låga kortisolnivåer är vanliga hos väl för tidigt födda barn och återspeglar inte binjurens insufficiens. 26, 27 När en låg kortisolnivå erhålls på ett för tidigt spädbarn som kräver andningsstöd på den nyfödda intensivvårdsavdelningen, är det svårt att avgöra om nivån är lämpligt låg, vilket återspeglar ett lämpligt livmodern eller om det representerar ett olämpligt svar till extrauterin stress och därmed relativ binjurinsufficiens. En möjlig sänkning av tidiga kortisolnivåer genom administrering av maternala antenatala steroider för fetalt lungmognad förvirrar detta ytterligare, vilket kanske bidrar till bristen på sammankoppling av låga kortisolkoncentrationer med negativa kortvariga sjukhusresultat. Däremot är vissa aspekter av stress, såsom smärta eller operation som orsakar förhöjning av kortisolnivåer skadliga, 28 vilket kan bidra till föreningen av ökad dödlighet och IVH med förhöjda kortisolkoncentrationer.

Både brist och överskott av exponering av glukokortikoid kan leda till negativa resultat hos ELBW-spädbarn. Även om potentialen för långvariga negativa konsekvenser förknippade med binjurinsufficiens föreslås från djuruppgifter, hittade vår studie inte bevis för detta, troligtvis på grund av att slumpmässiga kortisolkoncentrationer inte är tillräckliga för att särskilja spädbarn med relativ binjurinsufficiens akut, och därmed inte hjälpa till förutsägelse av långsiktiga resultat. Kortisolkoncentrationer är mycket varierande och svåra att tolka. Förfödda barn saknar den normala dagliga variationen av kortisolnivåer, vilket ytterligare förvirrar deras tolkning. 29 Låga värden vid dessa tidpunkter är inte tillräckliga bevis för relativ binjurinsufficiens isolerat och måste tolkas i kliniskt sammanhang. Låga kortisolkoncentrationer kan spegla sig i uterokoncentrationer snarare än att indikera relativ binjurinsufficiens. Att urskilja spädbarn med relativ binjurinsufficiens från de med lämpligt låga kortisolvärden förblir en utmaning för neonatologer. Ytterligare analys för att identifiera faktorer som modulerar kortisolkoncentration behövs för att förbättra vår förståelse för detta komplexa system.

bilagor

Bilaga

Profetstudiegruppens huvudutredare och webbplatser: Kristi L Watterberg, University of New Mexico; Jeffrey S Gerdes, University of Pennsylvania; Cynthia H Cole, Tufts universitet; Susan W Aucott, Johns Hopkins University; Elizabeth H Thilo, University of Colorado; Mark C Mammel och Robert J Couser, barnsjukhus och kliniker i Minnesota, University of Minnesota; Jeffery S Garland, Wheaton Franciscan Health Care-St Joseph's, Medical College of Wisconsin; Henry J Rozycki, Virginia Commonwealth University; Corinne L Leach, State University of New York, Buffalo; Conra Backstrom, University of New Mexico; och Michele L Shaffer, Pennsylvania State University.