Läkemedelsinsikt: eplerenon, en mineralocorticoid-receptorantagonist | natur granskar endokrinologi

Läkemedelsinsikt: eplerenon, en mineralocorticoid-receptorantagonist | natur granskar endokrinologi

Anonim

Abstrakt

Ökande erkännande av rollen av aldosteron vid hjärt-kärlsjukdomar har stöttats av en betydande mängd bevis från djurmodeller. Detta bevis har översatts till klinisk praxis, och storskaliga, randomiserade, placebokontrollerade studier har bekräftat de positiva effekterna av mineralokortikoidblockad hos patienter med hjärtsvikt. Som en konsekvens har det skett en återupplivning i användningen av mineralocorticoid-receptorantagonister i klinisk praxis som har lett till sökandet efter en potent och specifik antagonist utan de sexuella biverkningarna av spironolakton. Eplerenon, en mineralocorticoidreceptorantagonist med minimal bindning till progesteron- och androgenreceptorerna, är nu licensierat för behandling av hjärtsvikt i Europa och hjärtsvikt och hypertoni i USA; det har också föreslagits som en behandling för en mängd olika kardiovaskulära tillstånd. Den här artikeln granskar de aktuella koncepten för aldosteronverkan på cellnivå. Nya fynd beträffande dess roll som kardiovaskulärt hormon, både i djurmodeller och humana studier, diskuteras. Vi beskriver också utvecklingen av mineralocorticoid-receptorblockerare efter isolering av aldosteron och diskuterar den efterföljande sökningen efter en specifik mineralocorticoid-antagonist. Dessutom beskriver vi effekterna av eplerenon i ett antal kliniska situationer och beskriver dess potentiella framtida tillämpningar.

Nyckelord

  • Det finns ökande bevis på att aldosteron har en nyckelroll i hjärt-kärlsjukdom

  • Experimentella data antyder att mineralokortikoidblockad är fördelaktig i modeller av hypertoni, nefropati och hjärtsvikt

  • Mineralokortikoidblockad har visat sig vara ett värdefullt terapeutiskt alternativ i kliniska studier av hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt

  • Få data finns om resultat i stora kohorter av patienter i andra kardiovaskulära tillstånd (t.ex. nefropati, hypertoni) och dessa krävs, liksom bekräftande studier på hjärtsvikt, för att fastställa eplerenons roll i klinisk praxis

Introduktion

Den traditionella uppfattningen av aldosteron som ett hormon av binjurens zona glomerulosa med åtgärder begränsade till natrium- och vattenhostostas erkänns nu som ofullständig. Icke-klassiska verkningar av aldosteron i olika icke-epiteliska målvävnader har visats; 1 snabba, ogenomiska effekter 2 har identifierats, och möjligheten till lokala renin – angiotensin – aldosteronsystem (RAAS) har föreslagits. 3 Ökande erkännande av aldosteron som ett viktigt kardiovaskulärt hormon har väckt intresse för den terapeutiska användningen av mineralocorticoid-receptorantagonism i en mängd olika kliniska presentationer. Spironolaktons negativa effekt har begränsat detta tillvägagångssätt; emellertid har den mycket selektiva mineralokortikoidreceptorblockeraren eplerenon visat sig vara ett effektivt ingripande i slumpmässiga, kontrollerade studier av hjärtsvikt och har föreslagits som en lovande behandling för andra kardiovaskulära tillstånd.

Den här artikeln ger en översikt över de cellulära verkningarna av aldosteron och beskriver de senaste fynden om dess roll som ett kardiovaskulärt hormon. Vi beskriver sedan utvecklingen av mineralocorticoid-receptorblockerare och detaljerar effekterna av eplerenon i ett antal kliniska situationer. Slutligen beskriver vi potentiella framtida tillämpningar för mineralocorticoid-receptorblockad.

Cellulära verkningar av aldosteron

Aldosteron identifierades ursprungligen som en viktig regulator för natrium- och kaliumhomeostas. Den verkar på klassiska mineralokortikoidreceptorer (ruta 1) i den kortikala uppsamlingskanalen i njurarna för att öka aktiviteten hos den epiteliala natriumkanalen, vilket resulterar i nettoreabsorption av natrium; elektrisk neutralitet bibehålls genom förlust av kalium från njurcellen till den rörformiga vätskan. Utsöndring av aldosteron från binjurens zona glomerulosa regleras huvudsakligen av angiotensin II och kalium. 4 Kalium är känt för att stimulera aldosteronsyntes och sensibilisera dess utsöndring som svar på angiotensin II.

  • Närvarande i epitelceller i njuruppsamlingskanal, kolon och salivkörtlar

  • Nyligen visat sig också vara närvarande i nonepitelvävnad, till exempel hjärtmyocyter och hjärnan

  • Aktivering av mineralocorticoidreceptorer ökar aktiviteten hos epitelialnatriumkanaler vilket orsakar ökad natriumreabsorption. Kalium går förlorat till luminalvätskan, varigenom elektrisk neutralitet bibehålls

  • Både mineralokortikoider och glukokortikoider är potentiella ligander för mineralokortikoidreceptorn

  • 11p-hydroxsteroid dehydrogenas typ 2 (11p-HSD2) katalyserar reaktionen av kortisol på inaktiv kortison. Det föreslås att detta skyddar mineralocorticoidreceptorn från glukokortikoidaktivering i epitelvävnader där 11PHSD2 och mineralocorticoidreceptorn är samlokaliserade

  • En mekanism som kan erbjuda ytterligare skydd mot olaglig aktivering av kortisol är att glukokortikoider helt enkelt kan uppta mineralocorticoidreceptorn snarare än att aktivera den. Det föreslås att detta är beroende av det intracellulära redoxtillståndet

Begreppet aldosteron som ett hormon som huvudsakligen är involverat i elektrolythomeostas har nu breddats för att ta hänsyn till det faktum att mineralokortikoidreceptorer finns i ett brett spektrum av vävnader, inklusive fettvävnad, 5 vaskulära endotelceller, hjärtmyocyter och hjärnan. 6 Aldosterons verkan vid reglering av normal fysiologi är osäker, men de patofysiologiska konsekvenserna under omständigheterna av aldosteronöverskott förstås bättre och inkluderar generering av reaktiva syrearter, proinflammatoriska effekter och ökat uttryck av cellhäftningsmolekyler. 7, 8

Vävnadsspecificiteten för aldosteron bestäms delvis av närvaron av enzymet 11p-hydroxsteroid dehydrogenas typ 2 (11p-HSD2), som verkar för att omvandla kortisol till kortison. I frånvaro av 11p-HSD2 kan kortisol, som binder med hög affinitet till mineralocorticoidreceptorn, binda till receptorn och förhindra reglering av aldosteron. Denna mekanism kan vara av särskild relevans för hjärtmyocyter, där 11p-HSD2 inte är samlokaliserat med receptorn. 9 Det har föreslagits att om kortisol kommer att aktivera receptorn eller helt enkelt binda till den kan bestämmas av andra faktorer, inklusive "redox" -tillståndet i cellen; 10 Men denna hypotese är fortfarande en fråga om debatt. Agenter såsom spironolakton eller eplerenon kommer ändå att fungera som antagonister mot receptorn även när de cirkulerande koncentrationerna av aldosteron, dess dominerande ligand, inte är väsentligen förhöjda.

Aldosteron - ett viktigt kardiovaskulärt hormon

Aldosterons roll vid hypertoni

Efter identifiering av aldosteron konstaterades att primärt överskott av hormonet, på grund av utsöndring från binjureadenom, kunde leda till hypertoni som kännetecknades av hypokalemi - Conns syndrom. Detta överskott ansågs vara en relativt sällsynt händelse, och identifierades hos cirka 1-2% av patienterna med högt blodtryck.

På senare tid har emellertid erkänts att olämplig aldosteronproduktion är en betydande orsak till högt blodtryck. Mellan 10% och 15% av oselekterade hypertensiva patienter uppvisar dysregulering av aldosteron, identifierat med ett onormalt högt aldosteron: renin-förhållande. 11 I utvalda populationer, såsom de med resistent hypertoni, är andelen patienter med bevis på primär aldosteronism betydligt högre (cirka 20%). 12 Hos dessa patienter undertrycker aldosteron inte normalt som svar på natriumbelastning eller volymutvidgning, men hos endast en minoritet finns ett distinkt binärt adenom (möjligen 4% av hypertensiva patienter). 13 De skadliga effekterna av aldosteron under dessa omständigheter understryks av fynd att patienter med primär aldosteronism har högre frekvens av vänster ventrikulär hypertrofi 14 och andra negativa kardiovaskulära händelser 15 än patienter med högt blodtryck i vilka aldosteron inte ökar.

Slutligen är det nu klart att aldosteron är viktigt för att bestämma blodtrycket, inte bara i samband med primär aldosteronism utan också i den normala populationen - variation inom det normala området för aldosteron, 16 samt aldosteron: renin-förhållandet, 17 korrelerar med framtida stigningar i blodtrycket och hastigheterna för högt blodtryck.

Aldosterons roll vid hjärtsvikt

Aldosteronöverskott har också varit inblandat i risken för dåliga utfall i hjärtsvikt samt av biverkningar efter hjärtinfarkt. 18, 19, 20, 21 Det är känt att graden av neurohumoral aktivering, och specifikt av ökade aldosteronkoncentrationer i plasma, är förknippad med ökad dödlighet; både SAVE 19 (Survival och Ventricular Enlargement-studien av behandling efter hjärtinfarkt) och CONSENSUS 20 (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study of behandling för hjärtsvikt) visade att höga aldosteronnivåer förutspår dåligt kardiovaskulärt resultat. Dessutom har data som publicerades 2007 bekräftat att denna förening av ökad dödlighet finns i patienter i alla New York Heart Association (NYHA) klassificeringar av hjärtsvikt. 21

I råtthjärtat provoserar överskott av aldosteron myokardiell fibros och ombyggnad, oberoende av blodtryck och angiotensin II-nivåer. 22 Rocha et al . 23 gav eleganta demonstrationer av den skadliga effekten av aldosteron på en rad kardiovaskulära vävnader, inklusive hjärtat och njurarna, i råttmodeller; i många vävnader fanns det markant onormal vaskulär skada med perivaskulär inflammatorisk infiltration. Det är av intresse att närvaron av aldosteron visade sig vara nödvändig, men inte tillräcklig, för utvecklingen av vaskulär patologi; i dessa studier observeras de skadliga effekterna hos djur i närvaro av både salt med hög salt och överskott av aldosteron. 23, 24, 25

Slutligen illustreras vikten av mineralokortikoidreceptoraktivering för utvecklingen av avancerad hjärt-kärlsfunktion genom kliniska studier på patienter med hjärtsvikt eller hjärtinfarkt. Ett stort antal studier har undersökt användningen av hämning av renin-angiotensinsystemet, men tills nyligen var fokus främst på angiotensin-omvandlande enzym (ACE) eller blockad av angiotensin II-receptorn. Det är uppenbart att dessa terapeutiska mål inte alltid är tillräckliga för att permanent bibehålla undertryckandet av RAAS; pilotdata från RESOLVD (Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) -försök 26 visade att till och med kombinationen av en ACE-hämmare och en angiotensin-receptorblockerare inte kroniskt undertrycker aldosteronsekretion - ett fenomen som beskrivs som "aldosteron escape" eller "aldosteron genombrott'.

Mekanismerna bakom aldosteron genombrott är inte väl förstått; Det är erkänt att nivåerna av angiotensin II stiger över tiden hos patienter som tar ACE-hämmare, och det kan vara så att detta provocerar ökningen av aldosteron. Ökningen av angiotensin II och aldosteron ses inte alltid samtidigt, 27 och ökade nivåer av kalium, den dominerande trofinen av aldosteron, kan vara ansvarig för aldosteron genombrott. Oavsett mekanism, gav genombrottet av aldosteron som beskrivs i observationsdata från RESOLVD-försöket 26 utvärderingen av mineralokortikoidblockad som ett alternativt tillvägagångssätt i kardiovaskulär terapi. Den slumpmässiga Aldactone-utvärderingsstudien (RALES) 28 gav avgörande bevis för att spironolakton förbättrade dödligheten hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster ventrikulär, vilket ledde till en omvärdering av uppfattningen av mineralocorticoid-receptorantagonister och deras kliniska tillämpningar.

Utveckling av mineralocorticoid-receptorantagonister

Utvecklingen av de första mineralocorticoidreceptorantagonister följde snabbt från isoleringen av aldosteron av Sylvia och James Tait 1953 (se Tait et al . 29 ). Spironolakton härstammar från en serie steroidföreningar (spirolaktoner) som uppvisar antimineralokortikoideffekter i djurmodeller, och patentet utfärdades 1961, bara 8 år efter identifiering av aldosteron. Många molekyler utvärderades (tillverkarna av spironolakton enbart screenade över 1 000 spirolaktoner i djur och flera hos människor) men det visade sig vara svårt att identifiera en väl tolererad kandidat med en större styrka än spironolakton.

Nackdelar med spironolakton

Ursprungligen licensierat för behandling av hypertoni, primär hyperaldosteronism, perifert ödem och hypokalemi, tolereras spironolakton relativt dåligt. Problem med dess administration avser främst dess brist på specificitet för mineralocorticoidreceptorn; det binder också till progesteronreceptorer och androgenreceptorer. Vanligtvis rapporteras menstrual oregelbundenhet hos kvinnor och smärtsam, ibland ensidig, gynekomasti hos män. I en stor serie rapporterade 13% av de manliga patienterna gynekomasti. 30 I samma serie var det en mild förhöjning av medelvärden av plasmakaliumnivåer (0, 7 mmol / l hos män och 0, 5 mmol / l hos kvinnor), men inga förekomster av svår hyperkalemi sågs.

Trots dessa problem fortsatte spironolakton att användas vid behandling av resistent hypertoni, nefrotiskt syndrom och vid hanteringen av ascites sekundär till cirros. I vissa länder är det fortfarande allmänt använt som en antihypertensiv terapi; I en nyligen genomförd analys av patienter i ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outults Trial) visade tillägget av spironolakton verkligen en stor fördel när det gäller att sänka blodtrycket hos patienter med resistent hypertoni. 31 Denna fördel har bekräftats i ett antal ytterligare studier. 32, 33 Profilen med negativa händelser har emellertid lett till sökandet efter bättre tolererade alternativ.

Eplerenon - en mer specifik antagonist

Inledande undersökningar av mer specifika, potenta aldosteronantagonister producerade ett antal mineralokortikoidantagonister under den kommande tioårsperioden, inklusive prorenon, en förening som visade större affinitet för mineralocorticoidreceptorn än spironolakton. 34 Först 1987 var dock tillsatsen av en epoxigrupp (figur 1) till föreningarna en reducerad affinitet för progesteronreceptorerna och androgenreceptorerna. 35 Kliniska studier genomfördes med dessa föreningar, men det var ytterligare 15 år innan eplerenon (epoxymexrenon) fick sin licens.

( A ) Eplerenon. ( B ) Spironolakton.

Bild i full storlek

Eplerenon har en ungefär 20-faldigt lägre bindningsaffinitet för mineralocorticoidreceptorn än spironolakton har in vitro , även om detta står i kontrast till in vivo- studier där eplerenon har visats ha cirka 50% av bindningskapaciteten för spironolakton. 36 Eplerenon skiljer sig signifikant från spironolakton i sin reducerade affinitet för progesteronreceptorn och östrogenreceptorn (se tabell 1), vilket leder till en försumbar sexuell negativ profil. 35 Vanligt med spironolakton är de viktigaste potentiella biverkningarna elektrolytstörningar, särskilt hyperkalemi. Noggrann övervakning av elektrolyter krävs under behandling med ettdera medlet, särskilt när det används i kombination med andra medel som har aktivitet på RAAS.

Full storlek bord

In vivo- åtgärder av eplerenon

Prekliniska studier på försöksdjur

Det finns tillräckliga prekliniska data för att höja förväntningarna om att behandling med eplerenon kommer att ha gynnsamma effekter på hjärt-kärlsfunktion.

Rocha et al . 7 framhävde denna effekt i en modell av hypertoni med unifunktionerade, saltbelastade råttor behandlade med aldosteron under 2 veckor. Denna modell har vaskulära inflammatoriska lesioner vilket resulterar i myokardiell ischemi och nekros, med ökat uttryck av proinflammatoriska molekyler. Dessa förändringar dämpades väsentligen genom behandling med eplerenon. I denna studie var blodtrycket lägre hos de eplerenonbehandlade djuren; således kan de gynnsamma effekterna av eplerenon ha förmedlats av en minskning av blodtrycket. Ytterligare undersökningar av samma grupp visade emellertid en gynnsam effekt av mineralokortikoidblockad utan signifikanta skillnader i blodtrycksreduktion. 24 I denna studie inducerades myokardskada hos råttor behandlade med angiotensin II och L-NAME (NG-nitro-L-argininmetylester, en hämmare av kväveoxidsyntes): reversering av myokardiell nekros observerades hos djur där exponering för aldosteron avlägsnades antingen genom adrenalektomi eller behandling med eplerenon, oberoende av blodtryck.

Eplerenon förbättrar också vaskulär styvhet och ackumulering av fibronektin i en råttmodell av hypertoni (icke-nefektomiserade, saltbelastade Sprague Dawley ® [Harlan Holdings, Inc., Wilmington, DE] råttor behandlade med aldosteron), 37 samt hämmar utvecklingen av experimentell åderförkalkning i ett antal modeller av hjärtsvikt. 38, 39, 40 Vänster ventrikelfibros och endotelial dysfunktion reduceras i eplerenonbehandlade, saltbelastade SHRSP: er (stroke-benägna, spontant hypertensiva råttor) men inte hos djur behandlade med hydralazin (ett vasodilaterande antihypertensivt). 41 Ökningen i blodtrycket dämpades av eplerenon i de saltbelastade råttorna, med liten effekt på kontroll SHRSP och SHRSP med låga saltnivåer, vilket återigen lyfte fram den centrala rollen av natrium i patogenesen av kardiovaskulära skador.

Slutligen har aldosteron varit inblandat i patogenesen av renaskulära endorganskador oberoende av blodtryck och angiotensin II-nivåer. Rocha et al . 42 visade att infusion av aldosteron reverserade den skyddande effekten av ACE-hämmaren captopril i saltlösningsdryckande SHRSP och även om blodtrycket var lika hos alla djur observerades typiska skador på malign nefroskleros endast hos aldosteronbehandlade djur. Specifik mineralokortikoidblockering av eplerenon reducerar effektivt histologiska skador såväl som proteinförlust i olika djurmodeller. 25, 43, 44 De förmodade fördelarna med mineralokortikoidblockad sammanfattas i tabell 2.

Full storlek bord

Kliniska studier

Åtgärder av eplerenon vid hypertoni

Eplerenon är en väl tolererad antihypertensiv med en förekomst av biverkningar som liknar placebo och inga rapporter om gynecomastia eller menstrual oregelbundenhet. 45, 46 Doserna som användes i kliniska studier har vanligtvis varit mellan 25 och 200 mg, även om en studie har använt doser upp till 400 mg med få biverkningar. 46 Förekomsten av hyperkalemi vid inställningen av kliniska prövningar liknar den som observerades med spironolakton, och endast blygsamma stigningar i kaliumnivåer noteras vanligtvis.

Denna situation bör emellertid jämföras med ”verklig” klinisk praxis. Användningen av mineralocorticoid-receptorblockerare ökade väsentligt efter publiceringen av försöksdata; tillsammans med detta observerades en ökning av frekvensen av komplikationer av terapi, inklusive hyperkalemi. 47 Det är värt att notera att försökspatienter utgör en noggrant utvald kohort, och patienter med riskfaktorer för biverkningar såsom hyperkalemi (t.ex. patienter med kroniskt njursvikt eller ålder) kan uteslutas. I klinisk praxis bör den ökade risken för terapi för dessa typer av patienter övervägas noggrant och regelbunden laboratorieövervakning krävs.

En jämförelse av effekten på blodtrycksreduktion har visat att eplerenon är ett något mindre potent medel än spironolakton; 100 mg eplerenon producerar 75% av blodtrycksreduktionen med den motsvarande dosen spironolakton. 46 Eplerenon är lika effektivt som andra antihypertensiva medel jämfört med monoterapi med användning av en kalciumkanalblockerare (amlodipin), 48 en ACE-hämmare (enalapril) 49 eller en angiotensin-II-receptorblockerare (losartan). 50, 51 Hos svarta, hypertensiva patienter 51 och hypertensiva patienter med låga reninnivåer 50 - undergrupper som tenderar att reagera relativt dåligt på hämning av ACE eller angiotensin II - har det föreslagits att eplerenon har större effektivitet än jämförande medel losartan, även om detta har inte varit ett konsekvent resultat. 52 Tillsats av eplerenon till en ACE-hämmare eller en angiotensin II-antagonist har dock visat sig ge ytterligare antihypertensiv fördel hos patienter vars tillstånd inte kontrollerades genom monoterapi. 53

Med tanke på att bevis på att aldosteron har skadliga effekter på hjärta och njurar är konsekvensen av antagonism av mineralocorticoidreceptorn på slutorganens funktion av särskilt intresse. Studien 4E (eplerenon, enalapril och eplerenon plus enalapril) 54 har tillhandahållit kliniska data för att stödja hypotesen om att blockering av mineralocorticoidreceptorn med eplerenon är en effektiv metod för att minska skador på slutorganet. Denna studie var en 9-månaders, randomiserad, dubbelblind studie med patienter med hypertoni och vänster ventrikulär hypertrofi. Monoterapi med antingen eplerenon eller enalapril, eller kombinationen av båda, visade lika effektivitet i förhållande till minskning av diastoliskt blodtryck; för systoliskt blodtryck var enalapril och eplerenon i kombination effektivare än endera medlet ensamt. Vänster ventrikulär massa minskade i gruppen som fick kombinationsterapi i större utsträckning än med eplerenon enbart. Den minsta skillnaden i vänster ventrikulär massa sågs i enalapril-gruppen, även om jämförelse mellan detta och eplerenon enbart inte nådde statistisk signifikans. Minskningen av den vänstra ventrikulära massan korrelerade dock inte med blodtrycksreduktionen.

En signifikant förvirrande effekt i denna studie sågs som ett resultat av användning av tilläggsterapi för att uppnå ekvivalenta blodtrycksreduktioner, med fler patienter i enalaprilgruppen som krävde kompletterande antihypertensiva läkemedel (hydroklortiazid och amlodipin). Analys av data när de som krävde tilläggsterapi avlägsnades tyder emellertid inte på någon skillnad mellan enalapril och eplerenon för att minska vänster ventrikulär massa när blodtrycksreduktionen var ekvivalent. Denna studie bekräftar att eplerenon är lika effektivt som enalapril för att minska målorganskadorna förknippade med hypertoni och antyder att mer fullständig blockad av RAAS med två medel ger ett mer effektivt skydd. Det antyder emellertid inte att eplerenon har en unik gynnsam effekt på hjärtfunktionen. Det måste noteras att detta var en relativt kortvarig studie, och det är möjligt att längre tids terapi kan krävas för att visa särskild nytta i förhållande till hjärtmassa från blockad av mineralocorticoidreceptorn.

Åtgärder av eplerenon vid nefropati

Som diskuterats ovan har djurmodeller identifierat aldosteron som ett potentiellt orsakande medel vid patogenesen av njurskada på slutorganet. Dessutom dämpar mineralokortikoidblockad med eplerenon den histologiska skador som tillskrivs aldosteron i ett antal djurmodeller. Observationsdata visar att det finns en korrelation mellan aldosteronnivåer och omfattningen av proteinurea hos patienter med diabetisk nefropati, och begränsade, okontrollerade studier av Sato et al . 55 har föreslagit att behandling med spironolakton hos patienter i detta fall minskar proteinförlust.

Även om inte det primära resultatmätningen, visade tidiga kliniska studier av eplerenon i hypertoni att eplerenonbehandling var förknippad med en jämn förbättring av proteinuri. Speciellt visade patienter med basal mikroalbuminuri en större minskning av proteinutsöndring än vad som sågs hos patienter på jämförande läkemedel. Till exempel, jämfört med amlodipin, reducerade eplerenon albuminutsöndring (hos patienter som hade påvisbart albumin vid baslinjen) med 52%, jämfört med 10% för amlodipin ( P = 0, 04). 48

En liknande gynnsam effekt av eplerenon sågs i en jämförelse av eplerenon och enalapril i en mindre patientgrupp. 49 Överlägsenheten av kombinerad ACE-hämning och mineralocorticoid-blockad påvisades i 4E-studien, med en minskning av albuminutsöndring i enalapril plus eplerenongruppen (52, 6%) jämfört med enalapril (37, 4%; P = 0, 038) eller eplerenon (24, 9%; P = 0, 001) ensam. 54 Slutligen, data från Epstein et al . 56 bekräftade dessa resultat, vilket visade de överlägsna antialbuminuriska effekterna av dubbelbehandling med eplerenon och ACE-hämning jämfört med ACE-hämning enbart hos patienter med diabetisk nefropati.

Åtgärder av eplerenon vid hjärtsvikt och ischemisk hjärtsjukdom

Minorocorticoid-blockadens roll vid hjärtsvikt accepteras nu allmänt efter RALES-studien, som visade en 30% minskning av dödligheten hos patienter med allvarlig hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) som ges spironolakton utöver vanlig behandling. 28 Kravet på en mer selektiv mineralocorticoid-receptorantagonist bekräftades emellertid i denna studie, där cirka 10% av de manliga deltagarna klagade på gynekomasti eller bröstsmärta även i den relativt låga genomsnittliga dagliga dosen på 26 mg. Det är anmärkningsvärt att det fanns få fall av andra biverkningar såsom svår hyperkalemi i denna studie. Resultaten visade att antagonism av mineralocorticoidreceptorn var en säker och effektiv terapi och stimulerade utvecklingen av ytterligare metoder för mineralocorticoid-receptor-antagonism vid avancerad hjärtsjukdom.

Eplerenon efter akut hjärtinfarkt Hjärtsvikt och överlevnadsstudie (EPHESUS) 57 anmälde patienter med akut hjärtinfarkt komplicerat av vänster ventrikulär dysfunktion, behandlades med standard medicinsk terapi och jämförde tillsatsen av antingen placebo eller eplerenon. Denna studie visade igen positiva effekter av att blockera mineralocorticoidreceptorn, med en 23% minskning av risken för återtagande med hjärtsvikt och ett fall i total dödlighet och kardiovaskulär dödlighet (relativ riskreduktion på 15% respektive 13%). I jämförelse med RALES-studien var förekomsten av gynekomasti och impotens lika i de aktiva och placebogrupperna. Dosen eplerenon som användes började vid 25 mg och titrerades till 50 mg, doser som endast hade en mindre effekt på blodtrycket.

Det är verkligen av intresse, och något överraskande, att det finns en uppenbar skillnad mellan dosen av läkemedlet som krävs för att sänka blodtrycket och den dos som orsakar betydande hjärt-kärls fördelar vid avancerad sjukdom; detta kan öka möjligheten att olika mekanismer förmedlar hjärtfördelen och den antihypertensiva effekten.

Det är möjligt att de gynnsamma effekterna av mineralokortikoidblockad i dessa studier återspeglar förändringar i hjärtstrukturen. Djurmodeller av hjärtsvikt har visat förändrad ombyggnad i grupper behandlade med eplerenon. Hos hundar med hjärtsvikt förhindrades negativa morfologiska förändringar genom eplerenonbehandling, med gynnsamma effekter också observerade på cellnivå: nämligen minskad interstitiell fibros, minskad myocythypertrofi och ökad kapillär densitet. 58 Ytterligare analys av RALES-studien undersökte markörer för kollagensyntes och visade faktiskt inte bara att mineralokortikoidblockad var förknippad med reducerade serummarkörer för hjärtfibros, utan också att patienter som fick nytta av spironolaktonterapi var de med högre nivåer av dessa markörer. vid baslinjen. 59

I både EPHESUS och RALES bidrog en minskning av plötslig hjärtdöd i behandlingsarmen avsevärt till den minskade dödligheten. Även om mekanismerna bakom denna reduktion är oklara har eplerenon rapporterats minska hjärtarytmi i prekliniska experiment. 60, 61 Det kan vara så att en liten ökning av kaliumnivåer hos patienter som behandlas med eplerenon hjälper till att undvika livshotande, hypokalemi-associerad arytmi. Det är anmärkningsvärt att behandling med det kaliumsparande medlet amilorid leder till en minskning av både Q – T-intervall och extra systoler, men inte ger de andra gynnsamma effekterna av mineralocorticoid-blockad på hjärtfrekvensvariation, endotelial dysfunktion eller hjärtfibros, 62 och det verkar därför troligt att en enkel förändring i serumkalium inte är den enda förklaringen till det observerade fallet i dödlighet.

Slutligen har det också föreslagits att myokardiell perfusion kan förbättras med eplerenon. En studie som publicerades 2007 mätte myocardial perfusion reserve, med hjärt-MRI efter adenosinstimulering, hos 16 patienter med diabetes. Patienter etablerades på ACE-hämmare terapi och randomiserades för att få antingen eplerenon eller hydroklortiazid. Mineralokortikoid-receptorblockad var associerad med signifikant högre myokardperfusionsreserv (median 1, 57 mot 1, 30; P = 0, 03). 63

Framtida inriktningar

Det är tydligt att mineralocorticoid-receptorblockad är ett viktigt ytterligare terapeutiskt alternativ hos patienter med hypertoni, särskilt de med aldosteronöverskott, de som är resistenta mot konventionell terapi eller de med endorganskador. Experiment med djurmodeller har ökat möjligheten till ytterligare kardiovaskulär fördel (t.ex. förbättrad endotelfunktion, minskad inflammation och förbättrad vaskulär efterlevnad); emellertid finns det för närvarande begränsade bevis för att bekräfta dessa fynd hos människor. Aktuella uppgifter tyder på att den gynnsamma biverkningsprofilen gör att eplerenon kan användas på ett säkert sätt i en stor grupp patienter, även om läkemedlet för närvarande inte har en licens för behandling av hypertoni i Europa. detta skulle vara ett viktigt steg innan dess utbredda användning.

Däremot finns det entydiga bevis på nytta vid hjärtsviktssyndrom. Det är uppenbart att eplerenon erbjuder en säker och effektiv ytterligare terapi i en stor patientgrupp och det verkar rimligt att anta att fördelarna med avancerad hjärtsvikt kommer att motsvara dem från spironolakton, även om ingen formell jämförelse har gjorts.

Nuvarande riktlinjer tyder på att mineralokortikoidblockad bör övervägas hos patienter med hjärtsvikt av klass III eller IV i NYHA och systolisk dysfunktion i vänster ventrikel. Additionally, patients who have suffered a myocardial infarction and have left ventricular systolic dysfunction and signs of heart failure, or who have diabetes, should also be considered for treatment. 64 Preliminary data from the REMODEL (Reversal of Cardiac Remodeling with Eplerenone) trial suggest that eplerenone does not improve left ventricular remodeling in mild-to-moderate chronic heart failure, 65 but ongoing clinical trials might extend the use of mineralocorticoid blockade to patients with mild-to-moderate heart failure (EMPHASIS-HF [Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure]), as well as to patients with heart failure and preserved systolic function (TOPCAT [Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist]).

Finally, there are currently no data regarding the role of eplerenone in the treatment of cirrhosis and nephrotic syndrome, although it is likely that the drug would provide benefit. Such studies, to identify a better-tolerated option than spironolactone, are clearly needed.

Conclusions

Mineralocorticoid-receptor blockade has significant beneficial effects both in animal studies and in clinical practice. The evolution of highly selective mineralocorticoid-receptor blockers has coincided with the increased understanding of the widespread deleterious actions of mineralocorticoid activation in the cardiovascular system.

Blockade of this component of the RAAS holds significant promise as an effective intervention and could provide a more targeted approach, intercepting the cascade of events that contribute to the end-organ damage seen in many conditions. With the exception of the EPHESUS study, however, there are no outcome data with eplerenone, and these are now required before its use can be more widely extended.

Review criteria

We searched for original articles focusing on mineralocorticoid blockade in MEDLINE and PubMed published between 1960 and June 2007. The search terms we used were “eplerenone”, “mineralocorticoid blockade”, “aldosterone” and “spironolactone”. All papers identified were English-language, full text papers. We also searched the references of identified articles for further papers.