Förtjänar sann glansmönster 3 sin cancerbeskrivning? | naturen granskar urologi

Förtjänar sann glansmönster 3 sin cancerbeskrivning? | naturen granskar urologi

Anonim

ämnen

  • Diagnos
  • Diagnostiska markörer
  • Prognos
  • Prostatacancer

Abstrakt

Nästan fem decennier efter dess befruktning förblir Gleason-graderingssystemet en hörnsten i prognosticering och hantering av patienter med prostatacancer. Under de senaste åren har en debatt ökat om Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer är en kliniskt betydelsefull sjukdom. Klinisk, molekylär och genetisk forskning tar upp frågan huruvida en väl karakteriserad Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdomen har förmågan att påverka sjuklighet och livskvalitet hos en individ i vilken den diagnostiseras. Konsekvenserna av behandling av Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdom är betydande; få män klarar sina behandlingar utan att drabbas av någon skada. Ytterligare modifiering av klassificeringen av prostatacancer och att droppa etiketten cancer för Gleason poäng 3 + 3 = 6 sjukdom kan vara motiverat.

Huvudsaklig

American Cancer Society definierar cancer som en sjukdom som orsakas av den okontrollerade tillväxten av celler och har förmågan att invadera andra vävnader (se American Cancer Society portal //www.cancer.org/cancer/cancerbasics/what-is-cancer) . Om den inte behandlas leder cancer till allvarlig sjuklighet och så småningom död. Ämnet för denna perspektivartikel är viktig med tanke på att prostatacancer är den näst vanligaste cancer hos män 1 . I takt med att den totala manliga befolkningen åldras kommer prevalensen att öka. Internationella byrån för cancerforskning rapporterade att prostatacancer stod för 15% av alla cancerformer som diagnostiserats hos män och cirka 1, 1 miljoner män diagnostiserades med sjukdomen i hela världen 2012 ensam (se faktabladet om prostatacancer //gco.iarc. FR / dag / faktablad-cancer? cancer = 19 & type = 0 & sex = 1). De flesta av dessa cancerformer har ett 3 + 3 = 6 Gleason-mönster vid diagnos 2 .

Nästan fem decennier efter sin ursprungliga befruktning är Gleason-graderingssystemet fortfarande hörnstenen i hanteringen av patienter med prostatacancer 3 . Fram till idag har denna histologiska klassificering upprätthållit sin position som den viktigaste bestämmaren för sjukdomens progression. Detta prognostiska attribut uppnås på ett ganska ovanligt sätt. De flesta histologiska graderingar följer en ordinär skala baserad på graden av cytologisk atypi i tumörens celler. Gleason-graderingssystemet innehåller ingen information om cytologiska parametrar. Istället är det huvudsakligen baserat på det arkitektoniska mönstret, storleken och avståndet hos tumörkörtlarna snarare än de kärntekniska egenskaperna hos själva maligna celler. Dessutom har systemets prognostiska värde förblivit detsamma trots förändringar över tiden till det sätt på vilket betyg bestäms och poängberäknas 4 .

Under åren har det blivit allmänt accepterat att Gleason-mönster 1 och 2 diagnostiserade på prostatiska nålbiopsiprover faktiskt representerar godartade proliferationer, såsom adenos eller atypisk adenomatös hyperplasi. Ett antal problem orsakar att det nu är dags att utvärdera om Gleason-mönster 3 som har kännetecknats väl av moderna tekniker bör anses likna mönster 1 och 2 (Fig. 1). Det är uppenbart att en förändring av beteckningen av Gleason-mönster 3 till en icke-cancerstatus skulle få djupa konsekvenser. I den här artikeln med perspektiv hävdar vi att de flesta av dessa konsekvenser sannolikt kommer att vara gynnsamma för de män som diagnostiserats med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer och uppfattningen om Gleason-mönster 3-prostatacancer som en dödlig sjukdom blir allt mer osäker 5, 6, 7, 8 .

Skillnaden mellan Gleason-mönster 3 och mönster 4 är tydlig i deras heterogena molekylära egenskaper och distinkta kliniska kurser. Faktorer av patologisk bedömning måste också beaktas vid differentiering av dessa två sjukdomsmönster.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Utvecklingen av Gleason-gradering

Födelsen av Gleason gradering. 1966 skapade Donald Gleason ett unikt klassificeringssystem för prostatacancer som helt härrörde från arkitektoniska egenskaper hos sjukdomen som kan identifieras med hjälp av lågdrivet mikroskopi 3 . Med en fempunktsskala representerade mönster 1, 2 och 3 tumörer som mest liknade normala prostatakörtlar och mönster 4 och 5 visade en alltmer onormal körtelarkitektur. Ett derivat av mönstren konstruerades utifrån summan av de två vanligtvis observerade klassmönstren och blev känd som Gleason-poängen. Den ursprungliga beskrivningen av detta system baserades på en studie på 270 patienter, som en senare studie 1974 utvidgade till att omfatta 1 032 män 9 . I sina tidiga studier rapporterade Donald Gleason att han kunde duplicera sina betygsbedömningar vid omprövning av prover inom ± 1 poäng i 85% av fallen 3, 10 . Vidare rapporterade han att hans betygsgradering hade ett starkt prognostiskt värde och kunde förutsäga cancerspecifik dödlighet.

Förändringar i poäng över tid. Många aspekter av den kliniska hanteringen av män med prostatacancer har förändrats sedan uppfattningen av Gleason-graderingssystemet. För att tillgodose denna förändring i klinisk praxis har väsentliga modifikationer skett 11 .

Till exempel anses Gleason-mönster 1 och 2 nu representera godartade spridningar i de flesta fall. Problemet med de låga betyg 1–3 som ledde till denna omvärdering gällde deras reproducerbarhet. Biopsipröv baserades på en transrektal systematisk strategi som ofta inte karaktäriserade cancer. Bedömningen av tumörer med låg kvalitet hade den största variationen mellan olika observatörer bland urologiska patologer 12, 13 .

I den samtida bedömningen av biopsiprover av prostatisk nål börjar Gleason-gradering vid Gleason-mönster 3. På grund av tillkomsten och regelbunden användning av immunohistokemi, skulle många av de prover som ursprungligen klassificerades som Gleason-mönster 1 betraktas som atypiska adenomatous hyperplasi 14, 15 . Vid årtusenskiftet framkom ett förslag om att Gleason-mönster 1 och 2 inte skulle diagnostiseras som prostatacancer, oavsett typ av prov, på grund av felaktigheter och dålig reproducerbarhet mellan experter 14, 16 . År 2001 var antalet biopsi-rapporter som beskrev Gleason-poäng på 2–4 2, 4% och minskade till 0% 2006 (Ref 17, 18).

2005 accepterades en anpassning av betygssystemet Gleason vid en konsensuskonferens av internationella experter på urologisk patologi under ledning av International Society of Urological Pathology (ISUP) 15, 19 . Denna justering gjordes för att ta itu med debattområden och förekomsten av arkitektoniska arrangemang som det ursprungliga poängsystemet inte hade redovisat för, i syfte att öka reproducerbarheten och tillförlitligheten i utvärderingen av biopsiprover. De viktigaste förändringarna var införandet av dåligt bildade körtlar i Gleason-mönster 4, som tidigare skulle ha betecknats Gleason-mönster ≤3, och den reviderade definitionen av Gleason-poäng baserat på nålbiopsiprover, som alltid bör innehålla det högsta Gleason-mönstret som upptäckts i en prov 19 .

Dessutom omklassificerade det nya avtalet oregelbundna cribriforma körtlar från mönster 3 till mönster 4. Dessa ändringar resulterade i en statistisk artefakt benämnd Will Rogers fenomen, med förbättring av kliniska resultat hos patienter med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 och 3 + 4 = 7 prostatacancer 20, 21 . Denna förtydligande på vilka arkitektoniska element som ska tillskrivas en etikett med mönster 4 effektivt avlägsnade sjukdom med ett dåligt kliniskt resultat från Gleason poäng 3 + 3 = 6. Dessutom resulterade ändringen i en total minskning av risken för morbiditet och dödlighet i samband med attribution av Gleason-mönster 4 jämfört med den klassificering som använts före 2005. Således överskattar alla prediktionsmodeller baserade på prover som histologiskt graderade före 2005 (som inkluderar nästan alla modeller) risken förknippad med Gleason-mönster 4-sjukdomen som graderas med post 2005 regler.

Den nuvarande definitionen av Gleason-mönster 3 består av sjukdomar med diskreta körtlar som varierar i storlek och form i prostatastroma 19 . Vidare visar individuella tumöracini en slät och vanligtvis rundad kant med ett intakt källarmembran. Gleason-mönster 4 beskriver en störning i formen associerad med mönster 3: den körtelformade arkitekturen bevaras inte längre och källarmembranet störs. I detta avseende är tröskeln mellan Gleason-mönster 3 och mönster 4 inte olika från pTa och pT1 i urinblåscancer.

Förändringar i biopsitekniker. Under det senaste århundradet har vi bevittnat fortsatta ändringar av processen för vävnadsköp för analys av patologen. Metoderna har innefattat öppen biopsi, endoskopisk stansbiopsi, transperineal (blind eller ultraljudsstyrd) eller transrektal (fingerstyrd eller ultrasonografi-guidad (TRUS)) biopsi, endoskopisk resektion och, senast, bildstyrd biopsi med eller utan bild registrering 22 . När som helst har flera olika tillvägagångssätt använts. Nuvarande procedurer inkluderar 12-kärnor TRUS-biopsi, transperineal mallbiopsi och biopsi riktad mot en bildidentifierad lesion 23, 24, 25 .

Tekniker för prostat TRUS-biopsi har utvecklats från systematisk sextant till 12-kärnbiopsier, vilket visade ökad cancerdetekteringsgrad utan att öka morbiditeten 22 . Genom att öka antalet biopsikärnor ökade upptäckthastigheter i prostatacancer, inklusive upptäckt av sjukdom utan dödlig potential 26 . Det underliggande felet var att biopsiinriktning var slumpmässig snarare än att basera biopsiproduktionen på den fenotyp som presenterade sig själv. Bildstyrd biopsi används vid diagnos av majoriteten av alla cancerformer. Det visuella området av oro identifieras innan man tar prov på ett specifikt område med onormalitet.

När Gleason-graderingssystemet först beskrevs fick de allra flesta män med avancerad sjukdom och vävnad med hjälp av några få nålar med stor diameter riktade in i området med påtaglig avvikelse. Nu utförs de flesta biopsier med tunna nålar, vilket resulterar i prov som skiljer sig från de som var tillgängliga när systemet skapades. Användningen av tunna nålar har visat sig minska infektionshastigheterna efter biopsi men ger mindre vävnad per biopsikärna 27 .

Den använda biopsimetoden påverkar om något Gleason-mönster 4, om det finns, kommer att detekteras. En biopsi med en 10–12-kärnig TRUS-teknik kan missa mönster 4 hos upp till 50% av patienterna 28 . Däremot resulterar användningen av moderna MR-styrda tekniker i att mycket få Gleason-mönster 4-cancer missas 29 . Konsekvensen är att uppgraderingen (upptäckten att Gleason-poäng vid en definitiv patologisk bedömning efter radikal prostatektomi är högre än vid den första biopsin) minskas signifikant 30 . När standard TRUS-biopsi används under den diagnostiska upparbetningen sker en uppgradering hos upp till 50% av patienterna 28, vilket innebär att riskdelningen vid diagnosen var felaktig i hälften av patienterna.

uppgradering

Provtagning av exakthet och reproducerbarhet. Drivkraften mot ökad samplingstäthet eller bildstyrd biopsi är ett resultat av önskan att minska diagnostisk ogynamhet. Detta problem blir oftast uppenbart när patienter uppgraderas eller omklassificeras när den patologiska statusen för deras radikala prostatektomiprov jämförs med risken som tillskrivs deras sjukdom genom den patologiska bedömningen av deras biopsiprov 31, 32, 33 . Detta fenomen har hittats i alla utredningar av detta ämne som hittills publicerats och som rapporterar omklassificeringsnivåer som sträcker sig mellan 25% och 50% (ref. 34, 35, 36, 37). Omklassificeringsfel har visat sig vara relaterat till det olika sättet på vilket Gleason-mönster förklarades vid bedömning av biopsiprover jämfört med den fullständiga histopatologin som var tillgänglig vid stegsektion efter radikal prostatektomi 33 . Uppgradering av Gleason-poäng och nedgradering är fortfarande ett viktigt problem när man använder det senaste Gleason-systemet, även när man redovisar tertiära Gleason-mönster i radikala prostatektomipröv 33 .

Uppgradering av sjukdomen representerar bara sampling av exakthet i motsats till ett mandat för att motivera den potentiella närvaron av sjukdom med ökad grad som existerar i prostata. Förekomsten av uppgradering belyser ett behov av utveckling på sättet för hur vi får tumörprover och antagande av målinriktade biopsier med hjälp av MRI eller MRI-ultrasonography fusion, vilket förväntas förklaras guld-standard förfarande 38 . Nivå 1b-bevis finns nu som stöder antagandet av multiparametrisk MRT före första prostatabiopsi som standard för vård 39 . I närvaro av Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer bör uppgradering till en högre poäng inte användas som ett skäl för att behandla patienter i vilka antagits att en betydande sjukdom inte har bekräftats histologiskt.

Dessutom har problem beträffande reproducerbarheten av Gleason-gradering, även bland patologer, framhävts 40. Denna inkonsekvens skulle vara en potentiell källa för inkonsekventa diagnoser av cancer hos patienter som har visat sig ha prostatavävnad med en Gleason-poäng 3 + 3 = 6 En överenskommelse om ännu strängare kriterier som skiljer Gleason-mönster 3 från mönster 4 kan behövas innan vi ska överväga eventuella förändringar i nomenklaturen för prostatacancer, och kan också innehålla ett krav på centraliserad granskning av alla tvetydiga exemplar.

Kapacitet för Gleason-mönster 3 för att utvecklas. Det samlas bevis som visar bristande förmåga hos lågkvalitativa prostatacancer att utvecklas till högre sjukdom 41, 42 . En studie på 1 207 patienter (inklusive 267 män med Gleason-poäng ≤6) som genomgick prostatektomi mellan 1982 och 2004 har rapporterat data som antyder att graden fastställs tidigt i tumörpatogenes 41 .

Tidigare rapporter om Gleason-mönster 3 som går vidare till högre betyg har nu främst tillskrivits de inneboende provtagningsbristerna vid användning av konventionell TRUS-biopsi. Under 2014 visade ett team av utredare att utvecklingen av Gleason-mönstret 3 till ett högre mönster var en sällsynt förekomst hos män på aktiv övervakning när både inledande och uppföljande riktade biopsier genomfördes på ett exakt sätt med hjälp av MRI-ultrasonography fusionstekniker 42 . Vi förutser att det ökade antagandet av MR-teknik för diagnostik och övervakning av prostatacancer gör att vi kan övervaka sjukdomar på ett mer pålitligt sätt som tidigare var möjligt 43 . Då kommer vi verkligen kunna bestämma uppgraderingsförmågan hos prostatacancer med låg kvalitet.

Kliniska resultat

Prostatacancer-specifik dödlighet. Under åren har en betydande mängd data samlats om risken förknippad med en Gleason-mönster 3-attribution. Vissa viktiga punkter måste beaktas vid utvärderingen av dessa uppgifter. All beskrivning av data om mortalitet i prostatacancer kommer vid behov att baseras på patienter som behandlades för cirka 15–20 år sedan, vilket har två konsekvenser.

Först skulle modern översyn av de ursprungliga patologiresultaten för dessa män resultera i uppgradering till ett högre Gleason-mönster hos en måttlig andel män. Om det ursprungliga bedömningsresultatet var exklusivt mönster 3, skulle den mest troliga uppgraderingen vara en Gleason-poäng på 3 + 4 = 7 (REF 11). För det andra skulle precisionen för en biopsi för två decennier sedan ha varit betydligt lägre än idag. Vi kan därför vara säkra på att en betydande minoritet av män som klassificerats som att ha en exklusiv Gleason-mönster 3-sjukdom skulle ha haft en rad mönster 4 och ibland mönster 5-vävnader 44 . Betydelsen är att tillskrivningen av Gleason-mönster 3 vid den tiden var förknippad med betydligt större risk än en samtida attribution. Denna kunskap är användbar för oss i den epidemiologiska analysen av historiska datamängder. Denna systematiska partiskhet har effekten att göra våra uppskattningar av risken för historiska patienter som det troligt värsta fallet, eftersom många av dessa män skulle ha utsetts att ha Gleason-poäng> 6-sjukdom om dagens betygssystem hade använts. Ökande mängder data visar att patienter med ren Gleason-mönster 3-sjukdom har försumbar prostatacancer-specifik dödlighet. Detta påstående är mycket troligt att det är sant och underbyggs av överflödet av data om väl karakteriserad Gleason-mönster 3-sjukdom, som uppstår från de tiotusentals män som har övervakats efter en radikal prostatektomi.

Peter Albertsen var en av de första urologerna som varnade oss för den mycket låga benägenheten av en prostatacancerrelaterad död som tilldelats genom en historisk hänvisning till Gleason-mönster 3 status 45 . Hans rapport inkluderade data från män vars sjukdom fick en Gleason-poäng 3 + 3 = 6 mellan 1971 och 1984 och genomgick konservativ hantering. Vid 20 år var prostatacancerdödstalet i denna grupp 30 dödsfall per 1000 personår - oförändrat från frekvenserna vid 15 år. Undersökare av en annan studie rapporterade om 223 obehandlade män med lokaliserad prostatacancer som alla initialt hanterades med observation och androgenberövande i närvaro av symtomatisk cancerprogression 46 . Under en 30-årig övervakningsperiod dog 12, 3% av 65 patienter som fick diagnosen Gleason poäng ≤6 sjukdom med ISUP-kriterierna 2005 på grund av sin sjukdom. Denna andel motsvarar 1, 4 män av 1 000 män som dör av Gleason-poäng ≤6 prostatacancer om de övervakas under en tioårsperiod.

Samtida kohorter av män med Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdom som valde aktiv övervakning hade en cancerspecifik överlevnad på> 97% med median uppföljningsperioder på 22–82 månader 8 . Dessutom kan data som tyder på underordnade resultat av dessa män som försenar radikal terapi ännu inte ses 8 . Om dödligheten hos dessa män förblir stabil då, uppstår återigen frågan huruvida Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer resulterar i någon följdcancer-specifik dödlighet.

I en studie från 2015 analyserade ett team av utredare 1 829 prostatektomipröv från patienter som behandlades mellan 1992 och 2008 och erkände i sin rapport att de patologiska analyserna inte utfördes enligt ISUP-kriterierna 2005 47 . I denna kohort identifierades 451 patienter som hade Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdom och deras 10-åriga cancerspecifika dödlighet var 0% och 0, 5% hos patienter med en sjukdomsvolym på <0, 5 ml respektive 0, 5–2, 49 ml . Denna skillnad i dödsräntor var inte statistiskt signifikant.

Det finns överflödiga uppgifter om sjukdomsresultat för tiotusentals män med välkarakteriserat prostatacancer i Gleason-mönster 3 som har övervakats efter radikal prostatektomi 48, 49 . En rapport om en kohort av nästan 10 000 män som övervakades efter radikal prostatektomi visade att den cancerspecifika dödligheten var 0, 03% hos män som hade ren Gleason-mönster 3-sjukdom i sina radikala exemplar 48 .

Prostatacancerintervention Versus Observation Trial (PIVOT) visade tydligt att män som diagnostiserats med Gleason poäng ≤6 prostatacancer inte minskar deras risk för dödsfall (all orsak och cancerspecifik dödlighet) vid något intervall om de genomgår radikal prostatektomi i jämförelse med observation 50 . Dessutom hade män som slumpmässigt tilldelades operation en 15% ökad dödlighet jämfört med de som tilldelades observation för lågkvalitetssjukdom (bestämd av PSA-nivå ≤10 ng / ml, Gleason-poäng 3 + 3 = 6 och steg T1a – c eller T2A).

Med hänsyn till oförmågan av riskattribut i flera av dessa kohorter och noterar att många av de undersökta exemplen idag skulle klassificeras som Gleason-poäng 3 + 4 = 7, tyder detta bevis kollektivt på att under en tidsperiod på 1–20 år ren Gleason-mönster 3-sjukdom är associerad med en minimal risk för en prostatacancerrelaterad död.

Metastatisk förmåga. De flesta dödsfall från cancer uppstår till följd av metastas och metastaserande lymfatisk engagemang är ett kännetecken för avancerad prostatacancer 51, 52 . Närvaron av lymfkörtelmetastas hos patienter med prostatacancer är direkt associerad med en dålig prognos och signifikant minskad sjukdomsspecifik och biokemisk-återfallsfri överlevnad 53 . Uppfattningen att Gleason poäng 3 + 3 = 6 sjukdom har en väsentlig, eller faktiskt någon, förmåga att metastasera ifrågasätts i allt högre grad 49, 54 .

En storskalig populationsstudie publicerad 2014 undersökte förekomsten av lymfkörtelmetastaser hos patienter som genomgick radikal prostatektomi med lymfkörtprov efter en diagnos av Gleason poäng 6 prostatacancer mellan 2004 och 2010 (Ref. 54). Endast 0, 48% av 21 960 patienter visade sig ha metastaser i lymfkörtlar. Denna andel minskades i data från stora akademiska centra och författarna antyder att närvaron av positiva lymfkörtlar hos patienter som diagnostiserats med Gleason poäng 6-sjukdomen kunde tjäna som en fullmakt för att bedöma efterlevnaden av ISUP-kriterierna 2005 54 .

På liknande sätt använde utredare i en studie från 2012 ISUP Gleason-poängsystem 2005 för att utvärdera potentialen för Gleason-poäng ≤6-sjukdom för att metastasera till lymfkörtlar 49 . Med hjälp av data från 14 123 patienter som hade genomgått radikal prostatektomi vid fyra stora akademiska centra, identifierade författarna 22 patienter med en positiv lymfkörtel. Histopatologisk omprövning genomfördes hos 19 av dessa patienter som visade att alla hade ett primärt, sekundärt eller tertiärt Gleason-mönster 4 eller mönster 5; exemplar från tre patienter var inte tillgängliga för omprövning och studien begränsades av en potentiell observatörsspänning, eftersom alla involverade patologer var medvetna om patientens nodmetastatiska status före omprövningen. I denna inställning verkar Gleason-mönster 3-sjukdomen inte förknippas med en metastaserande fenotyp.

Hos patienter med bekräftad hematogen prostatacancermetastas påverkades skelettsystemet hos 90% av män 55 . Emellertid, före ISUP 2005, visade <1% av män som diagnostiserats med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 sjukdomar ha benmetastaser 56 . En annan studie på 178 män med Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdom med ≤2, 5 cm 3- volym fann en biokemisk återfallsgrad på 0% efter radikal prostatektomi (median uppföljningsperiod 84 månader) 57 .

Dessa studier belyser att om en malignitet inte har förmågan att metastasera så misslyckas det att hålla sig till etiketten för dödlig enhet och därför inte uppfyller detta klassiska attribut till cancer.

Två studier från 2013 har föreslagit att Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer verkligen kan metastasera, vilket resulterar i dödlig sjukdom 58, 59 . Nakabayashi et al . 58 markerade det lilla antalet Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer som utvecklas till dödlig sjukdom. I deras kohort av 662 män klassificerades sju män som dött av sjukdom i denna klass. Många metodologiska brister i denna studie har påpekats, inklusive brist på centraliserad granskning och frånvaro av den exakta karaktäriseringen av biopsiproverna och patologiska tekniker som använts 60 . Alla dessa markerade svagheter har accepterats av författarna som en begränsning av giltigheten av deras slutsats 61 .

Den allmänt refererade studien av Haffner et al . 59 beskrev en dödlig metastaserande klon som härstammar från en lågkvalitativ primär tumörlesion. Med hjälp av sekvensering av helgenom och molekylära patologiska analyser visade utredarna att metastaserna uppstod från fokus på Gleason poäng 3 + 3 = 6 sjukdom. Denna speciella patient innehöll också Gleason-mönster 4-sjukdom, men omfattande sekvensering av multipla tumörfoci kunde inte utföras, eftersom det prostata DNA var 20 år gammalt. Flera grupper har väckt oro över giltigheten av författarnas fynd baserat på data från en enda patient 62, 63 .

Molekylära förändringar av Gleason-mönster

I sina referensdokument som publicerades 2000 och 2011 beskrev Hanahan och Weinberg patogenesen för cancer i sex, och därefter åtta, relevanta kännetecken som är tillämpliga på alla variationer av denna sjukdom 64, 65 . Vi har nu montering av molekylära, proteomiska och RNA-baserade bevis som visar att Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer antingen inte klarar av att hålla fast vid eller att ha vart och ett av de sex ursprungliga kännetecknen för cancer (tabell 1) 66 . För högre klass finns det dock ett stort antal bevis på att dessa sjukdomar uppfyller alla sex kriterier 66 .

Full storlek bord

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Forskning i molekylbaserna av cancer har identifierat olika och exklusiva patologier mellan olika kvaliteter av många genitourinära maligniteter 67, 68, 69 . För prostatacancer framgår genetiska och epigenetiska bevis på att Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdomen är en distinkt enhet i jämförelse med dess högre klass motsvarigheter 66, 70, 71, 72 .

Utvecklingen av normal prostatavävnad till högkvalitativ prostatacancer involverar morfologiska, kromosomala och utvecklingsförändringar. Groddmutationer och miljöfaktorer leder till synergistisk DNA-skada och onkogena mutationer som i sin tur främjar prostatavävnad för att förvandlas till ett malignt tillstånd. Kombinationen av mutationer av intracellulära tumörsuppressorgener (till exempel PTEN och TP53 ), överuttryck av onkogener (till exempel MYC , AKT- gener, MTOR och gener som kodar för andra tyrosinkinaser) och onkogena androgenkänsliga fusionsprodukter av kromosomala omarrangemang (för exempel leder TMPRSS2 och ERG ) till okontrollerad cellproliferation 73 .

Genomisk analys av mRNA-expressionsnivåer av rent Gleason-mönster 3 i jämförelse med Gleason-mönster 4-sjukdomen har visat att Gleason-mönster 3-vävnader är relativt homogena i generna som är överuttryckta 74, 75 . Däremot är mRNA-expressionsmönster i Gleason-mönster 4-vävnad otvetydigt varierade och innehåller ett brett spektrum av överuttryckta gener 74, 75 . För Gleason-mönster 3-sjukdomen finns det lite bevis för närvaron av subklonala drivmutationer och i stället har dessa vävnader visat sig överuttrycka gener som i första hand kontrollerar intracellulär metabolism. Mutationer i Gleason-mönster 4-sjukdom är i stort sett kopplade till överuttrycket av gener associerade med molekylärdragen hos cancer; det vill säga de som reglerar cellcykeln, DNA-replikation och androgen signalering dämpning 76 .

En grupp forskare studerade multifokala cancer och visade att Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer avviker tidigt från dess högre och metastatiska motsvarigheter 70 . Med hjälp av lasermikrodissektion och exom sekvensering fann de att endast 9% av somatiska mutationer med högt förtroende i Gleason-poäng 3 + 3 = 6-sjukdom delades med högre sjukdom, medan andelen var 82% vid jämförelse av högklassiga och metastatiska foci från lymfkörtlar. Speciellt hittades mutationer i cancerassocierade gener och i tumörsuppressorns p53-signalväg uteslutande i högkvalitativa foci och metastaser.

På molekylnivå, med användning av genombrett DNA-sekvensering, har morfologiskt normal vävnad avlägsen från den primära prostatacancerskadan visat sig innehålla höga nivåer av mutationer 77 . Detta fynd tyder på att de underliggande mutationsprocesserna i morfologiskt normal och lågkvalitativ prostatacancervävnad också förekommer i högre grad av sjukdom som överensstämmer med en fälteffekt. Protokoll finns på plats för att utvärdera mutationsstatus hos> 500 män som får standardvårdsbehandling för kastrationsresistent sjukdom 78 . Dessa studier kan ge en systematisk grund för att definiera det breda spektrumet av genomiska förändringar i progressiv, dödlig sjukdom - ett viktigt steg för att översätta tidiga laboratoriebaserade observationer till fördelar i patientvård 78 .

Molekylär karakterisering av prostatacancer förväntas inte ersätta aktuell klinisk och patologisk information. Istället kan införlivande av dessa ytterligare molekylära data i nuvarande modeller ge en mer anpassad behandlingsplan för varje patient 67, 78 .

Paralleller med andra cancerformer

Med tanke på tidigare anpassningar i annan genitourinary cancer, skulle förlusten av cancerterminologin för ren Gleason mönster 3 prostatacancer verkligen inte vara ett radikalt steg. Vidare skulle denna förändring överensstämma med modifieringar som gjorts för flera andra cancerformer med fast organ. Exempelvis har ett flertal uppmaningar till duktalt karcinom in situ i bröstet för att avstå från etiketten av karcinom, främst leds av en multidisciplinär NIH-konsensus 79, 80 . I likhet med Gleason-mönster 3-prostatacancer drivs denna uppmaning till ommärkning i grunden av den gynnsamma prognosen och beteendet hos denna specifika typ av bröstcancer.

Inom området endokrin kirurgi har en delmängd av papillärkarcinom i sköldkörteln märkts papillär mikrokarcinom i sköldkörteln (PMCT) på grund av dess relativt indolenta beteende. I likhet med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer har diagnoserna av PMCT ökat, främst på grund av mer frekvent användning av ultraljudsstyrd fina-nål aspiration biopsi. Många studier och nationella riktlinjer har förespråkat utskrivning av patienter som diagnostiserats med PMCT från framtida uppföljningsövervakning eller, som mest, bara observation som en lämplig hanteringsplan i motsats till invasiv kirurgisk terapi 81, 82, 83 .

Under de senaste decennierna anses ett ökande antal personer med kroniska icke-maligna tillstånd, såsom diabetes, hypertoni och hyperkolesterolemi, vara sjuka på grund av sänkta tröskelvärden för diagnos 84 . Nu framgår bevis som visar att inställning av behandlingsmetoder för de nya diagnoserna av dessa sjukdomar inte minskar sjuklighet och dödlighet 85, 86, 87 .

Urologer som specialiserat sig på behandling av ytlig urinblåscancer lyckades omklassificera en cancerfenotyp till en icke-cancerfenotyp. Papillär urotelial neoplasi med låg malign potential (PUNLMP) har tidigare kategoriserats inom spektrumet av grad 1 urinblåscancer. WHO – ISUP-mötet 1998 erkände och döpte om vissa låggraderade tumörer med en särskilt god prognos som PUNLMP, och undviker märkning av cancer 88 . PUNLMP har visat sig ha långvarig icke-malign kapacitet, eftersom de saknar någon förmåga att bli muskelinvasiv eller dödlig sjukdom enligt litteraturen, och därför fortsätter de att ha status som en icke-cancerenhet 89 .

Kliniska jämförelser kan göras mellan PUNLMPs i urinblåsan och Gleason-mönster 3-lesioner i prostata, men på cellnivå finns det skillnader mellan de två tumörerna. Gleason-mönster 3-sjukdom visar kärnatypia av en malign typ och inget basalcellskikt som kan observeras för sina motsvarigheter med högre kvaliteter, vilket i sin tur patologiskt märker Gleason-mönster> 3-sjukdom som en invasiv sjukdom. Histologiskt liknar PUNLMPs ett exofytiskt urotelialt papillom med en ökad cellproliferation som överstiger tjockleken hos normalt urotel 90 . Deras papillära strukturer är fodrade av ett organiserat arrangemang av urotelceller som har minimala arkitektoniska avvikelser och minimal kärnatypia 90 .

Överbehandling, kostnader och rädsla

Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer har fått många etiketter, inklusive lågrisksjukdom, obetydlig sjukdom, minimalriskskador och indolenta skador av epitelial ursprung (IDLE) 5, 91 . I detta sammanhang är det kanske inte ett radikalt steg att släppa märket cancer.

I onkologi definieras överdiagnos som diagnos av cancer som inte kommer att kliniskt manifestera sig under en persons livstid eller döda sin bärare 92 . Överdiagnos leder naturligt till överbehandling. Lite debatt finns bland experter på området att den nuvarande generationen av urologer överträffar prostatacancer 93, 94, 95, 96 . Kliniker är medvetna om att livstidsrisken för betydande sjuklighet och dödlighet hos en patient som har diagnostiserats med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer är minimal. Men när de får denna diagnos väljer de flesta män fortfarande att genomgå en definitiv behandling, trots bevisen på att de knappast kommer att gynna 94, 95, 97 . Nu finns det tecken på att detta beteende börjar förändras och att strategier som aktiv övervakning antas vidare än tidigare 98 . Orsakerna till denna utveckling är komplexa och inkluderar djupt förankrade samhälls- och kulturella drivkrafter, liksom mer allmänt erkända finansiella och medico-juridiska krav för att behandla 97, 99 100 .

Överbehandling förekommer hos 67% av män som diagnostiserats med prostatacancer med låg risk och är positivt förknippade med att vara gift och bosatta i välmående områden 97 . En studie fann att 64, 3% av en kohort av 39 803 män som diagnostiserats med Gleason-poäng ≤6 sjukdom genomgick någon form av aggressiv behandling 101 . Att få aggressiv behandling var signifikant förknippad med män som hade en hög socioekonomisk status, var kaukasiska eller gifta. Resultaten av denna studie har lett till krav på framtida policyer för att ge mer rigida riktlinjer för uppskjuten behandling av Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer och att erbjuda mer kulturellt och sociodemografiskt skräddarsydd rådgivning för de män som har störst risk för överbehandling 101 . Beräkningar för USA visar att förmågan att undvika att behandla män med lågkvalitativ prostatacancer som aldrig kommer att ge efter för sin sjukdom kommer att spara 1, 32 miljarder USD ensam och, ännu viktigare, undvika den markanta skadliga effekten på patientens livskvalitet på grund av behandlingsmetoder 97 .

En rädsla för rättstvister förknippade med omfördelning av Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer eftersom icke-cancer kan förekomma bland patologer och urologer 100 . Det vanligaste skälet till icke-operativa påståenden inom urologi är faktiskt relaterat till misslyckandet med att diagnostisera eller behandla cancer 102 . Det har framkommit oro för att patologer potentiellt kan vara en ny grupp av kliniker som regelbundet påverkas av medicinska anspråk 100.103 .

Majoriteten av män som besöker sin urolog på grund av symtom i urinvägarna är oroliga för en diagnos av prostatacancer framför allt 104 . När en man diagnostiseras med Gleason-poäng 3 + 3 = 6 sjukdomar har psykologiska faktorer hos patienten visat sig driva sjukdomshantering mot radikal behandling 105 . Män i alla åldrar har en inneboende rädsla för att dö när de ställs inför en diagnos av prostatacancer 100.106 . Frågan uppstår om ett betydande antal män fortfarande skulle välja att genomgå radikal behandling om de fick samma prognostiska och trifekta-statistik men släpper ordet cancer från deras diagnos av Gleason 3 + 3 = 6-sjukdomen.

Klassgruppssystemet

Den senaste modifieringen av betygssystemet Gleason var ett försök att skapa en fempunktsskala för att återspegla riskområdet 107 . Vi välkomnar detta nya system och ser fram emot dess implementering. Det nya systemet omfattar en femstegs ordinal skala: exklusivt Gleason-mönster 3 kategoriseras som prognostisk Gleason-klass 1; grupp 2 innefattar sjukdom i vilken ett sekundärt mönster 4 är närvarande i ett dominerande mönster 3; grupp 3 inkluderar tumörer i vilka mönster 4 dominerar över mönster 3; grupp 4 tillskrivs Gleason poäng 8 sjukdom; och grupp 5 är reserverad för Gleason-poäng ≥9-sjukdom (fig. 2).

Den senaste modifieringen av klassificeringssystemet Gleason resulterade i en fempunktsskala som återspeglade sjukdomsriskgrupper. Klassgrupp 1 är vävnader med exklusivt Gleason-mönster 3; grupp 2 är sjukdomar med dominerande mönster 3 men sekundärt mönster 4; grupp 3 inkluderar de i vilka mönster 4 dominerar över mönster 3; grupp 4 tillskrivs Gleason poäng 8 sjukdom; och grupp 5 är reserverad för Gleason poäng ≥9 sjukdom. Tillstånd erhållet från Macmillan Publishers Ltd, del av Springer Nature © Kim, EH & Andriole, GL Ett förenklat system för gradering av prostatacancer. Nat. Pastor Urol. 12, 601–602 (2015).

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Slutsatser

Vi föreslår att våra kollegor vid ISUP ytterligare modifierar klassificeringen av prostatacancer och släpper märket cancer för Gleason poäng 3 + 3 = 6 sjukdom. Med det ökade antagandet av bildstyrda tekniker för att få prostatavävnad på ett mer exakt sätt kommer rädslan för att ha missat sjukdom i högre grad inte att rapportera sjukdomar.

När en patient får en diagnos av välkaraktäriserad Gleason-poäng 3 + 3 = 6 prostatacancer, har han märkts med en sjukdomstatus som är förknippad med en högre dödlighet om den behandlas jämfört med att den inte behandlas. Dessutom är konsekvenserna av behandlingen betydande både ekonomiskt och i dess oundvikliga skador. få män klarar sina behandlingar utan att drabbas av någon skada. Dessutom skiljer sig sjukdomsenheten som vi beskriver från dess mer aggressiva motsvarighet både morfologiskt och genom modern molekylär karakterisering. Ändå insisterar vi på att använda samma deskriptor för en sjukdom med ett brett antal risker och åberopar också samma ord som är kopplat till 50% 1-års överlevnad som ses i vissa cancerformer, såsom bukspottkörtel och lungcancer. Övergången till en femstegs ordinal skala som placerar exklusiv Gleason-mönster 3-sjukdom på den lägsta delen av riskstegen är en välkommen och snabb utveckling.

Vissa av våra kollegor som har motsatta åsikter kan vara oroliga, på grund av biopsiprovtagningsprestanda och reproducerbarhet, särskilt när de ger en viss diagnos av ett "godartat" tillstånd efter utvärdering av ett nålbiopsiprov. Dessutom, i patologiska termer, uppfyller Gleason-mönster 3 flera kriterier för cancer. Det stora och varierande beviset som har samlats under de senaste decennierna i kombination med minskningen av den totala risken förknippad med Gleason-mönster 3 (på grund av omklassificering) och modern diagnostisk precision (praktiskt taget eliminerar uppgradering vid radikal prostatektomi) tyder på att tiden har kommit att flytta ner igen karaktäriserat Gleason-mönster 3-morfologisk förändring till att vara en potentiell riskfaktor för cancer - nämligen Gleason-mönster 4 och mönster 5 - och inte cancer i sig.

Point / Kontrapunkt

Den här artikeln utgör en del av en punkt / kontrapunkt-diskussion om Gleason-poäng och definitionen av cancer.

Relaterade länkar

VIDARE INFORMATION

  • American Cancer Society portal
  • International Agency for Research on Cancer Factate Cancer Fact Sheet