Dipeptidyl-peptidas-4-hämmare och sprickrisk: en uppdaterad metaanalys av randomiserade kliniska prövningar | vetenskapliga rapporter

Dipeptidyl-peptidas-4-hämmare och sprickrisk: en uppdaterad metaanalys av randomiserade kliniska prövningar | vetenskapliga rapporter

Anonim

ämnen

  • Läkemedelssäkerhet
  • Diabetes typ 2

Abstrakt

Data om effekterna av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) -hämmare på sprickrisk är motstridiga. Här utförde vi en systematisk granskning och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier (RCT) för att utvärdera effekterna av DPP-4-hämmare. Elektroniska databaser sökte efter relevanta publicerade artiklar, och opublicerade studier presenterade på ClinicalTrials.gov sökte efter relevant klinisk data. Kvalificerade studier inkluderade prospektiva randomiserade studier som utvärderade DPP-4-hämmare jämfört med placebo eller andra anti-diabetiska läkemedel hos patienter med typ 2-diabetes. Studiekvaliteten bestämdes med användning av Jadad-poäng. Statistiska analyser utfördes för att beräkna riskförhållandena (RR) och 95% konfidensintervall (CI: er) med hjälp av fasta effektsmodeller. Det fanns 62 stödberättigade RCT med 62 206 deltagare, inklusive 33 452 patienter behandlade med DPP-4-hämmare. Antalet frakturer var 364 i den exponerade gruppen och 358 i kontrollgruppen. Den totala risken för fraktur skilde sig inte mellan patienter som exponerades för DPP-4-hämmare och kontroller (RR, 0, 95; 95% Cl, 0, 83–1, 10; P = 0, 50). Resultaten var konsekvent över subgrupper definierade efter typ av DPP-4-hämmare, typ av kontroll och längd på uppföljningen. Studien visade att användning av DPP-4-hämmare inte modifierar risken för benfraktur jämfört med placebo eller andra anti-diabetiska läkemedel hos patienter med typ 2-diabetes.

Introduktion

Diabetes av typ 2 är en mycket vanlig sjukdom, särskilt hos äldre och överviktiga patienter. Kumulativa bevis visar att typ 2-diabetes är förknippad med en ökad risk för benfraktur 1, 2 . Flera läkemedel mot diabetes har rapporterats öka förekomsten av frakturer 3, 4 .

Dipeptidyl-peptidas-4 (DPP-4) -hämmare, en klass av inkretinbaserade medel för behandling av typ 2-diabetes, har mellanliggande effekt vad gäller glukoskontroll med en tillfredsställande tolerabilitetsprofil 5,

Bild i full storlek

Studieegenskaper

Baslinjekarakteristiken för försök ingår i tabell 1 och kvalitetsbedömningsresultaten listas i tabell S1. Totalt 62 206 patienter (33 452 i experimentgruppen och 28 754 i kontrollgruppen) inkluderades i denna analys, varav 722 hade frakturer (364 i experimentgruppen och 358 i kontrollgruppen). Åldern för de inkluderade patienterna varierade från 49, 7 till 74, 9 år. De hämmare som testades i försöken var alogliptin i 7, linagliptin i 13, saxagliptin i 9, sitagliptin i 27, anagliptin i 1 och vildagliptin under 5. Behandlingsvaraktigheten varierade från 12 veckor till 40 månader. Fyrtiotre studier var placebokontrollerade och 28 använde en aktiv komparator, medan nio studier inkluderade både placebo- och aktiva komparatorarmar. Aktiva komparatorer inkluderade albiglutid, canagliflozin, empagliflozin, glipizide, glimepirid, metformin, voglibose eller tiazolidinedioner. Av de 62 studier som ingick i metaanalysen var 61 dubbelblinda studier.

Full storlek bord

Riskförhållande för fraktur

En metaanalys utfördes för att beräkna det totala riskförhållandet (RR) för frakturer förknippade med DPP-4-hämmare kontra kontroll. Analys av 62 studier visade att DPP-4-hämmare inte var associerade med en signifikant ökad risk för sprickor. RR för fraktur för patienter som behandlades med DPP-4-hämmare jämfört med det för kontroller var 0, 95 [95% konfidensintervall (CI) 0, 83–1, 10, P = 0, 50), med obetydlig heterogenitet (I 2 = 0%) (Fig. 2 ). Bevisens kvalitet var måttlig till hög (tabell S2).

Bild i full storlek

Undergruppsanalys enligt läkemedeltyp

Undergruppsanalys utfördes för att bestämma om läkemedeltyp hade en effekt på RR för fraktur med DPP-4-hämmare. RR för fraktur med individuella DPP-4-hämmare var 0, 79 (95% CI: 0, 55-1, 13, P = 0, 19) för alogliptin (sju studier med 12 085 individer, vilket inkluderade 53 patienter med fraktur i experimentgruppen och 61 patienter med fraktur i kontrollgrupp), 1, 25 (0, 66–2, 38, P = 0, 50) för linagliptin (13 studier med 7638 individer, anmälde 23 patienter med brott i experimentgruppen och 10 patienter med brott i kontrollgruppen), 1, 03 (0, 87–1, 22, P = 0, 73) för saxagliptin (nio försök med 21 877 individer, inskrivna 266 patienter med fraktur i experimentgruppen och 248 patienter med fraktur i kontrollgruppen), 0, 66 (0, 41–1, 06, P = 0, 08) för sitagliptin (27 studier med 17 907 individer, anmälan 17 patienter med fraktur i experimentgruppen och 35 patienter med fraktur i kontrollgruppen), 4, 16 (0, 22–78, 51, P = 0, 34) för anagliptin (en studie med 108 individer, som registrerar tre patienter med fraktur i den experimentella gruppen och 0 patienter med fraktur i kontrollgruppen) och 0, 47 (0, 13–1, 78, P = 0, 27) för vildagliptin (fem studier med 2591 individer, anmälda två patienter med fraktur i experimentgruppen och fyra patienter med fraktur i kontrollgruppen). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i risken för brott mellan enskilda DPP-4-hämmare (P = 0, 22) (tabell 2). Bevisens kvalitet var måttlig till hög (tabell S2).

Full storlek bord

Undergruppsanalys enligt varaktighet

Med tanke på den potentiella effekten av behandlingens varaktighet på föreningen av DPP-4-hämmare med risk för sprickor, utförde vi en undergruppsanalys stratifierad enligt längden på uppföljningen. Under en varaktighet av ≥52 veckor med 41 641 deltagare observerades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan patienter i DPP4i och kontrollgrupper (RR = 0, 98, 95% CI, 0, 84–1, 13, P = 0, 75), inklusive 662 patienter med fraktur (332 i den experimentella gruppen och 330 i kontrollgruppen). Ingen signifikant ökad risk för fraktur observerades under en varaktighet av <52 veckor med 20 555 deltagare (RR = 0, 78, 95% Cl, 0, 51–1, 21, P = 0, 28) inklusive 60 patienter med fraktur (32 i experimentgruppen och 28 i kontrollgrupp). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i risken för brott enligt längden på uppföljningen (P = 0, 35) (tabell 2). Bevisens kvalitet var måttlig till hög (tabell S2).

Undergruppsanalys enligt kontrollregimen

Undersökning av effekten av hämmare enligt typen av kontroll (aktiv behandling kontra placebo) tyder inte på tydliga skillnader (P = 0, 76). I studier med aktivt läkemedel för jämförelse med 16 773 deltagare var RR 0, 88 (95% CI: 0, 56–1, 39, P = 0, 58), inklusive 59 patienter med fraktur (24 i experimentgruppen och 35 i kontrollgruppen). I studier med placebo för jämförelse med 47 953 deltagare var RR 0, 95 (95% CI: 0, 82–1, 10, P = 0, 48), inklusive 674 patienter med fraktur (340 i experimentgruppen och 334 i kontrollgruppen) (tabell 2) . Bevisens kvalitet var måttlig till hög (tabell S2).

Risk för specifika frakturer

Individuella specifika och icke-specifika frakturer listades i tabell S3. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna i förekomsten av specifika frakturer.

Bias för publicering

Inga bevis för publiceringsförskjutning detekterades för RR för brott i denna studie (figur S1).

Diskussion

Effekterna av DPP-4-hämmare på benfrakturer hos patienter med typ 2-diabetes har inte dokumenterats väl. Här utförde vi en uppdaterad metaanalys för att ge en sammanfattning av aktuella data. Analys av 62 RCT visade att användningen av DPP-4-hämmare inte påverkar risken för benfraktur jämfört med placebo eller andra antidiabetiska läkemedel hos patienter med typ 2-diabetes. Resultaten var konsekvent över subgrupper definierade efter typ av DPP-4-hämmare, typ av kontroll och längd på uppföljningen.

Våra resultat var i linje med en nyligen publicerad retrospektiv populationsbaserad kohortstudie som undersökte 216 816 patienter och föreslog att DPP-4-hämmare inte var förknippade med sprickrisk jämfört med kontroller eller andra NIADs 9 . Vår studie var inkonsekvent med den från Monami et al . 8, som visade en 40% minskning av sprickrisken hos DPP4-I-användare jämfört med patienter som tog andra anti-diabetiska läkemedel eller placebo 24, 25, 26 . Den positiva effekten som observerades i denna studie kan emellertid relateras till det begränsade antalet studier som ingår i analysen. Jämfört med studien av Monami et al . 8 har vår studie flera styrkor. Först samlade vi data från 62 randomiserade studier (N = 62 206), som tillsammans involverade ungefär tre gånger så många patienter som de som ingick i studien av Monami et al. (N = 21, 055) 8 . För det andra undersökte vi källor till heterogenitet med tre priori undergruppshypoteser och resultaten förblev robusta.

Out-resultaten påverkades till stor del av en stor RCT (N = 16 492) som jämförde saxagliptin med placebo och visade att förekomsten av benfraktur var jämförbar mellan saxagliptin och placebo-användare 16 . Resultaten förblev emellertid robusta efter att försöket uteslutits.

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) har föreslagits ha en gynnsam effekt på ben 27, 28 . Enzymet DPP-4 är involverat i nedbrytningen av GLP-1, och DPP-4-hämmare kan hämma denna process 9 . En nyligen metaanalys framhöll dock att användningen av GLP-1-receptoragonister inte modifierar risken för benfraktur hos patienter med typ 2-diabetes jämfört med användningen av andra antidiabetiska läkemedel 29 . En ny in vivo- studie visade dessutom att MK-0626, en DPP-4-hämmare, hade neutrala effekter på kortikalt och trabekulärt ben i en djurmodell av typ 2-diabetes, och MK-0626 förändrade inte osteoblastdifferentiering 30 . Således kan benkvaliteten vara viktigare än bentätheten för att förutsäga den ökade risken för frakturer hos patienter med typ 2-diabetes 31 .

Den nuvarande metaanalysen hade flera begränsningar. Först var varaktigheten av de inkluderade studierna inte tillräckligt lång för att analysera effekterna av DPP-4-hämmare på risken för benfraktur. Vi utförde en undergruppsanalys enligt varaktighet (≥52 veckor vs. <52 veckor) och fann att risken för sprickor i olika längd på uppföljningen inte var signifikant olika. För det andra var frakturer inte de primära slutpunkterna i någon av de inkluderade studierna och rapporterades endast som allvarliga biverkningar. Slutligen kunde ingen information erhållas om kön och menopausal status. Därför behövs försök med en längre uppföljningstid och benfraktur som primär slutpunkt för att ytterligare undersöka effekterna av DPP-4-hämmare på sprickrisken.

Sammanfattningsvis antydde den nuvarande analysen att användningen av DPP-4-hämmare inte minskar risken för fraktur hos patienter med typ 2-diabetes. Med tanke på de negativa effekterna av vissa anti-diabetiska läkemedel på ben kan resultaten från den aktuella studien vara en besvikelse; en neutral effekt på ben är dock fortfarande lugnande.

metoder

Datakällor och sökningar

En omfattande sökning av Medline, Embase och Cochrane Central Register of Controlled Trials utfördes av två av utredarna (JF och JZ). Data samlades in om alla slumpmässiga kliniska prövningar hos människor fram till mars 2016. Avvikelser i abstraherade data mellan granskarna löstes av en tredje granskare (ZZ). De söktermer som användes var följande: "DPP-4", "dipeptidyl peptidase 4", "alogliptin", "linagliptin", "saxagliptin", "sitagliptin", "vildagliptin", "anagliptin" och "dutogliptin". Resultaten av opublicerade data identifierades genom en sökning på webbplatsen www.clinicaltrials.gov.

Studieval

Försöken som uppfyllde följande kriterier inkluderades i analysen: (a) randomiserade kliniska studier i typ 2-diabetespatienter; (b) varaktighet på minst 12 veckor; (c) patienter som tilldelats behandling med DPP-4-hämmare jämfört med placebo eller aktiva läkemedel; (d) data om benfraktur fanns tillgängliga; och (f) studier med två nollhändelser utesluts från analysen.

Datainsamling och kvalitetsbedömning

Följande information extraherades oberoende av berättigade RCT: er av två av utredarna (YH och CG): författarens namn, publiceringsår, studieutformning, provstorlek, antal behandlingsgrupper, längd på uppföljningen, medelålder och registernummer . Dessutom abstrakt utredarna för försök där sprickuppgifter inte hade publicerats tidigare, de relevanta siffrorna från deras tidigare etablerade databaser över biverkningar. Kvaliteten på inkluderade försök bedömdes med Jadad-poäng 32, som endast användes för beskrivande syften. Eventuella avvikelser i abstraherade data mellan granskarna löstes av en tredje granskare (ZZ).

Dataanalys

Metaanalysen utfördes efter PRISMA-checklistan 33 . Det viktigaste resultatet var benfrakturer som rapporterades som en allvarlig biverkning. Försök slogs samman med Mantel-Haenszel-metoden för att beräkna RR och deras 95% CI. P <0, 05 ansågs vara signifikant. För studier som rapporterar nollfrakturhändelser i en behandlings- eller kontrollarm användes en klassisk korrespondens för halva heltalskontinuitet för att beräkna RR och varians. Heterogenitet mellan studier bedömdes med användning av χ2-testet och I2-statistiken. Valet av den fasta eller slumpmässiga effekten berodde på resultatet av Cochrane's Q- test. Ett I 2- värde på 50% ansågs indikera signifikant heterogenitet mellan försök 34 . En fast effektmodell tillämpades om det inte fanns någon statistisk heterogenitet bland studierna; annars användes modellen för slumpmässiga effekter 34 . Fördefinierade undergruppsanalyser utfördes för försök som inkluderade olika typer av DPP-4-hämmare (alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, anagliptin och vildagliptin), olika typer av kontroll (aktiv behandling mot placebo) och olika längder på följa -up (≥52 veckor vs. <52 veckor). Slutligen utvärderades publiceringsbias genom trattplott. Metaanalyser utfördes med hjälp av programvaran Review Manager 5.1. Kriterierna för bedömning, utveckling och utvärdering av bedömningar av rekommendationer användes för att utvärdera bevisens kvalitet efter resultat. 35

ytterligare information

Hur man citerar denna artikel : Fu, J. et al. Dipeptidyl-peptidas-4-hämmare och sprickrisk: en uppdaterad metaanalys av randomiserade kliniska studier. Sci. Rep. 6, 29104; doi: 10.1038 / srep29104 (2016).

Kompletterande information

PDF-filer

  1. 1.

    Kompletterande information

kommentarer

Genom att skicka en kommentar samtycker du till att följa våra villkor och gemenskapsriktlinjer. Om du finner något missbruk eller som inte överensstämmer med våra villkor eller riktlinjer ska du markera det som olämpligt.