Diabetisk retinopati och blockad av renin-angiotensinsystemet: nya data från direktstudieprogrammet | öga

Diabetisk retinopati och blockad av renin-angiotensinsystemet: nya data från direktstudieprogrammet | öga

Anonim

Abstrakt

Patogenesen och medicinsk hantering av diabetisk retinopati granskas. Betydelsen av god kontroll av blodglukos och blodtryck förblir nyckelelement i förebyggandet och behandlingen av diabetisk retinopati, och ett antal specifika metaboliska vägar har identifierats som kan vara användbara ytterligare mål för terapeutisk intervention. Prövningsdata, som specifikt syftar till att svara på frågorna om optimal medicinsk hantering är begränsade, så DIRECT-studien av renin-angiotensinblockad med oral oral candesartan 32 mg dagligen är ett välkommet komplement till vår kunskap. Detta härrörde från den lovande förbättringen av retinopatiutfallet i EUCLID-studien av lisinopril vid typ I-diabetes. I DIREKT minskade 5 års behandling med candesartan i typ I-diabetes förekomsten av retinopati med två eller flera steg (EDTRS) i svårighetsgrad med 18% ( P = 0, 0508) och, i en post hoc- analys, minskade förekomsten av retinopati med tre -steg progression med 35% ( P = 0, 034). Hos patienter med typ I-diabetes hade ingen effekt på utvecklingen av etablerad retinopati. Däremot resulterade 5 års behandling med candesartan i typ II-diabetes i 34% regression av retinopati ( P = 0, 009). Det är viktigt att en övergripande betydande förändring mot mindre allvarlig retinopati noterades i både typ I och II-diabetes ( P -0, 03). Även om det fortfarande inte finns något absolut bevis på att dessa effekter var specifika för RAS-blockad, eller bara en effekt av lägre blodtryck, är det rimligt att dra slutsatsen att candesartan har fått en plats i den medicinska hanteringen av diabetisk retinopati, för att förhindra problemet i typ Jag diabetes och att behandla de tidiga stadierna i typ II diabetes.

Introduktion

Retinopati är den vanligaste och mest fruktade långvariga komplikationen av diabetes mellitus, som uppstår med ökande frekvens och svårighetsgrad hos majoriteten av patienterna över tid. Retinopati medför en betydande börda för livskvaliteten och arresteras inte alltid genom laserbehandling. Diabetisk retinopati är en komplex sjukdomsprocess och förståelse av de metaboliska vägarna som är involverade i dess utveckling ger löften om framtida terapier för både förebyggande och hantering av etablerad sjukdom. 1

Patogenes av diabetisk retinopati

Mikroangiopati och kapillär ocklusion ligger till grund för patogenesen av diabetisk retinopati. 2, 3 Diabetiskt makulärt ödem resulterar från nedbrytning av blod-näthinnebarriären och bomullsullfläckar, blödningar i näthinnan och mikrovaskulära intra-näthinnor uppstår med ökande kapillärstängning. Med ytterligare näthinnisemi utvecklas proliferativ retinopati, som kännetecknas av tillväxten av nya blodkärl på näthinnan och / eller på den optiska skivan.

En nyckelinitierande faktor i diabetisk retinopati är försämrad autoregulering i mikrovaskulaturen, som härrör från höga intracellulära glukoskoncentrationer. 4 Ett antal andra biokemiska vägar har identifierats som modulerar sjukdomsprocessen genom effekter på cellulär metabolism, signalering och tillväxtfaktorer, och dessa har granskats 5 och inkluderar oxidativ stress, bildning av avancerade glycationsändprodukter, ökad aldosreduktasaktivitet, aktivering av proteinkinas C-isoformer och pro-inflammatorisk genuttryck. En ökning av vaskulär endotel tillväxtfaktor, en viktig angiogen faktor som är inblandad i patogenesen av diabetisk retinopati, 6 och ökat flöde genom hexosaminvägen vilket resulterar i modulering av transkriptionsfaktorer och patologiska förändringar i genuttryck kan också vara viktig.

En annan potentiell angiogen mekanism är renin – angiotensinsystemet (RAS), som är aktivt både systemiskt och lokalt i ögat. Renin, angiotensin-omvandlande enzym (ACE) och angiotensin II-receptorer är fördelade över näthinnan och koroidala kärl, och angiotensin har visat sig vara en angiogen tillväxtfaktor i djurförsök. 7 Plora- och intravitrealkoncentrationer av prorenin ökas hos patienter med diabetisk retinopati och korrelerar med dess svårighetsgrad. 8 RAS: s roll i diabetisk retinopati har granskats i detalj. 9

Medicinsk behandling av diabetisk retinopati

Diabetesvaraktighet, graden av glykemi och blodtrycksnivån, som är de viktigaste riskfaktorerna för diabetisk retinopati, har studerats utförligt. Data från stora terapeutiska studier som övervakades med retinal fotografering är begränsade, men publicerade resultat visar tydliga fördelar med glukos sänkning och blodtryckskontroll, 10, 11, 12 och möjliga fördelar med fenofibrat. 13 Trots dessa nuvarande hanteringsstrategier kvarstår ett ofullständigt kliniskt behov av förebyggande terapi och bättre behandling av etablerad näthinnsjukdom. Faktum är att strategin för mycket strikt glykemisk kontroll och blodtryckskontroll har ifrågasatts av senaste data. I ACCORD-studien inträffade 14 ökad dödlighet i den täta glukoskontrollgruppen, och i Advance-studien var förekomsten av retinopati densamma i de intensivt kontrollerade grupperna, både för glykemi och blodtryck. 15, 16 I detta sammanhang kommer ACCORD Eye-studiens resultat att vara av särskilt intresse.

En tidigare studie av ACE-hämmaren, lisinopril, som använde 10–20 mg dagligen under 2 år jämfört med placebo i typ 1-diabetes (EUCLID) 17 visade en icke-signifikant minskning av förekomsten av retinopati, en signifikant minskning av utvecklingen av diabetisk retinopati och en trend till regression (tabell 1). Den exakta betydelsen av dessa fynd försvagades av skillnader i initiala och slutliga HbA1c-nivåer till förmån för de lisinopril-behandlade patienterna.

Full storlek bord

Resultat från studier av blockering av RAS vid retinopati hos patienter med typ II-diabetes har dock inte visat några övertygande specifika fördelar med ACE-hämning - enalapril jämfört med nisoldipin, 18 captopril jämfört med atenolol, 12 och perindopril jämfört med placebo, 16 även om ramipril hade en icke-signifikant relativ riskreduktion av kravet på laserbehandling i HOPE-studien. 19 Det finns emellertid svårigheter att tolka resultaten av många av dessa försök med medicinsk hantering av diabetisk retinopati på grund av förändringar i blodtryck och glykemisk kontroll som inträffade samtidigt, vilket särskilt gällde för EUCLID-studien. Ytterligare svårigheter med moderna studier uppstår från den utbredda användningen av både ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister för hantering av diabetisk nefropati och hjärt-kärlsjukdom, liksom de allmänna minskningarna i slutpunkterna på grund av bättre totalvård av diabetes. Även om ACE-hämning kommer att ha en effekt på både angiotensin-1 och angiotensin-2-koncentrationer, finns det hittills lite bevis som antyder att den mer selektiva effekten av angiotensin-1-receptorblockad har några specifika fördelar bortsett från en annan sidoeffektprofil. En stor randomiserad studie av enalapril och telmisartan visade liknande effekt vid renoprotektion. 20

DIREKT rättegång

Den senaste publikationen om användning av en angiotensin II-receptorantagonist i DIRECT (DIabetic REtinopathy Candesartan Trials) 21, 22 - den största försöket som har genomförts inom diabetisk retinopati - är därför ett viktigt komplement till vår kunskap. I vilken utsträckning förtjänar denna nya information slutsatserna att candesartan kan förhindra retinopati i typ I-diabetes och förbättra resultatet av retinopati i typ II-diabetes?

Grundförutsättningen för DIRECT-studierna var att hämning av RAS har ytterligare fördelar med diabetisk retinopati specifikt för denna läkemedelsgrupp som är oberoende av effekter på blodtrycket.

DIRECT var en specifik studie med diabetisk retinopati som primär slutpunkt med fotografier klassificerade enligt standard ETDRS-skalor. Ett imponerande antal 3326 typ I- och 1905-typ II-patienter med diabetes registrerades med en median uppföljning på 4, 7–4, 8 år i de tre studierna (tabell 2). Den maximala dosen av candesartan 32 mg dagligen användes och tolererades väl. Terminologin som beskriver de tre komponentförsöken är förvirrande. Förebyggande studerades endast hos patienter av typ I (DIRECT-Prevent 1), medan progression av etablerad retinopati studerades hos både typ I-patienter (DIRECT-Protect 1) och (DIRECT-Protect 2). Den totala glykemiska kontrollen, mätt med HbA1c, förändrades inte i typ I-patienter, men även om liknande data för typ II-patienter inte formellt har publicerats, var den glykemiska kontrollen lugnande samma i den aktivt behandlade gruppen jämfört med placebo ( P = 0, 48). Candesartan förknippades med en liten ihållande minskning av blodtrycket (tabell 2). Dessa relativt små förändringar i blodtrycket är viktiga och justering för blodtryck dämpade resultaten hos typ I, men inte hos patienter av typ II. Andelen patienter som startade ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister i placebogruppen under försöket var liten vid typ I-diabetes men signifikant för typ II-diabetes (tabell 2).

Full storlek bord

Förebyggande 1 visade en uppmuntrande effekt av candesartan för att minska förekomsten av retinopati (definierad som minst tvåstegsförsämring på EDTRS-skalan) efter 4 år från 31 till 25% (HR 0, 82 P = 0, 0508) och förblev bara obetydlig efter justering för förändringar i baslinjekarakteristika och förändringar i blodtryck under försöket. En post hoc- analys visade att en försämring av diabetisk retinopati i tre steg minskade från 16 till 10, 5% (HR 0, 65, P = 0, 034) till förmån för candesartan, vilket förblev signifikant efter justeringar för de små blodtrycksförändringarna (HR 0, 74, P = 0, 046).

Protect-1 visade inte någon signifikant skillnad i progression av etablerad retinopati av candesartan. Men i Prevent-1 och i Protect-1-studier var de slutliga ETDRS-nivåerna bättre i de på candesartan-behandling (oddsförhållande 1, 16, P = 0, 0048 respektive 1, 12 P = 0, 0264), se figur 1.

Förändringar i diabetisk retinopati efter avslutad DIRECT-studie. Förändringar i EDTRS-nivå hos de Candesartan-behandlade patienterna jämfört med placebo i de tre DIRECT-studierna, ( a ) Förhindra 1 (förebyggande av typ I-diabetes), ( b ) Skydda 1 (behandling av befintlig retinopati i typ I-diabetes) och ( c) ) Skydda 2 (behandling av befintlig retinopati vid typ II-diabetes). Omtryckt med tillstånd från Sjølie et al 22 .

Bild i full storlek

Protect-2 visade en icke-signifikant förändring i den primära slutpunkten för progression av diabetisk retinopati (HR 0, 87, P = 0, 2) men en signifikant större regression av fastställd diabetisk retinopati (HR 1, 34 P <0, 009), som var en sekundär slutpunkt. Regression var liknande vid justering för baslinjekaraktäristika och för förändringar i blodtryck i försöket. Regression noterades hos patienter med mild, men inte hos patienter med måttlig till måttligt svår diabetisk retinopati, och candesartan hade ingen effekt på förekomsten av proliferativ retinopati eller makulärt ödem. Detta stöder konceptet att när kapillärstängning och ischemi är omfattande kan medicinska behandlingar ha mindre inverkan på utvecklingen av diabetisk retinopati.

Kliniska implikationer av DIRECT

Även om det kommer att diskusseras om konsekvenserna för klinisk praxis av DIRECT-studien för både diabetes och ögonläkare, är det uppenbart att DIRECT erbjuder den största och mest pålitliga informationen inom detta område, vilket troligtvis inte kommer att upprepas under de kommande åren. Debatten härrör från tolkningen av konventionell statistik och värdet av post-hoc- analyser snarare än tydliga statistiskt signifikanta resultat i de primära slutpunkterna.

DIRECT-studien genomfördes väl hos ett stort antal patienter och resultaten korrigerades för små, förvirrande förändringar i blodtrycket. Dosen av candesartan som användes var hög med 32 mg dagligen och visade imponerande säkerhet och tolerabilitet med endast 2–4% avbrott, vilket liknade placebo. Det är uppenbart att det finns oro för användningen av RAS-blockerande läkemedel hos kvinnor i fertil ålder, men dessa kan uppfyllas genom lämplig rådgivning och avbrytande av läkemedlet före planerad graviditet, eller så snart graviditeten bekräftas. Att identifiera ”riskfyllda patienter” är också svårt, men DIRECT-studien tyder på att detta bör omfatta varaktighet av diabetes mer än 6 år, och de med dålig glykemisk kontroll, särskilt med dålig kontroll under de första åren av diabetes, och de med högt blodtryck, dyslipidemi och nefropati.

Inga primära slutpunkter uppfylldes och sekundära slutpunkter och post-hoc- analyser visade att de positiva effekterna tog några år att utveckla - till exempel 4–5 års behandling i det primära förebyggandet av diabetisk retinopati hos patienter med typ I-diabetes. En längre behandlingsperiod kan ha visat mer betydande resultat. I testpopulationen studerades specificerad normotensiv (130 / 80 mm Hg) och normoalbuminurisk (urinalbumin <20 μg / min). Detta kan ha lett till låga händelseshastigheter hos både typ I- och typ II-patienter, eftersom retinopati ofta är associerad med nefropati, särskilt med typ II-diabetes. Således kan försöket ha varit underpowered för att detektera skillnader i endpoints eftersom händelsefrekvensen i placebo-armen endast var ungefär hälften av det som förutsågs. Andra problem inkluderar bristen på differentiering av beskaffenheten hos olika skador, såsom blödningar, mikroaneurysmer och bomullsfläckar, som förekommer i diabetisk retinopati i bakgrunden. EDTRS-klassificeringen som används i DIRECT kanske inte har varit den mest känsliga metoden för att upptäcka tidiga behandlingseffekter. Intressant nog, trots begränsningarna av avslutningen av den ursprungliga EUCLID-studien på grund av förändringar i blodtryck och glykemisk kontroll till förmån för patienter på lisinopril, var minskning av förekomsten av diabetisk retinopati och en ökad regression av diabetisk retinopati i EUCLID liknande den i DIRECT studie. Ändå visas övertygande bevis på nytta för parametrar för diabetisk retinopati i alla tre DIRECT-studier med en förskjutning till lägre retinopatinivåer med candesartanbehandling (se figur 1).

Diabetesläkare och ögonläkare är väl medvetna om det omöjliga kliniska behovet av förebyggande och effektiv behandling av diabetisk retinopati och måste därför noggrant överväga i deras kliniska tolkning, särskilt eftersom DIRECT-resultaten i stort sett liknar dem i EUCLID. Candesartan är allmänt förskrivet, relativt billigt, effektivt för att sänka blodtrycket och tolereras väl. Vi har därför utarbetat en algoritm för vår tolkning av dessa studier (tabell 3) med en anmärkning om försiktighet hos kvinnor i fertil ålder.

Full storlek bord

Renin-Angiotensin System Study (RASS)

En mindre grupp av 223 patienter med typ 1-diabetes och ingen albuminuria randomiserades till en ACE-hämmare (enalapril) eller en angiotensin II-receptorantagonist (losartan) eller placebo och följdes under fem år. 23 En progression i diabetisk retinopati av två steg eller mer var signifikant mindre på enalapril (25%) och losartan (21%) jämfört med placebo (38%). Resultaten var liknande för progression av tre steg eller mer. Dessa effekter förblev signifikanta när de justerades för genomsnittlig reduktion i blodtryck på enalapril 4/2 mm Hg och på losartan 2/2 mm Hg jämfört med placebo, och det fanns inga förändringar eller skillnader i glykemisk kontroll mellan grupperna.

Sammanfattningsvis föreslår vi att candesartan bör övervägas för alla ”riskfyllda patienter” med typ I-diabetes, det vill säga de med mer än 6-års varaktighet av diabetes, särskilt om det finns en indikation på RAS-blockad, såsom närvaron av albuminuri eller hypertoni. Vid typ II-diabetes bör candesartan övervägas för patienter med tidiga stadier av diabetisk retinopati, särskilt om det finns en indikation på RAS-blockad. Många diabetespatienter kommer redan att etableras på ett RAS-blockerande läkemedel, och huruvida DIRECT-studien antyder en specifik effekt som är tillräckligt stark för att motivera övergång till candesartan är en fråga för debatt. Vi misstänker att sjukvårdskliniker kommer att tolka resultaten av DIRECT som att stödja en fördelaktig roll för RAS-blockad i långsiktig vård av patienter med diabetes.

DIRECT- och RASS-studierna har lagt till vår kunskap om RAS-blockadering i relation till diabetisk retinopati, och vi hoppas att denna översyn och våra åsikter kommer att resultera i evidensbaserad användning av denna klass av läkemedel i både diabetisk och oftalmologisk praxis.

Intressekonflikt

Författarna förklarar ingen intressekonflikt.