Utveckling av neuroimmunmodulatorn ibudilast för behandling av alkoholism: en randomiserad, placebokontrollerad, mänsklig laboratorieundersökning | Neuropsychopharmacology

Utveckling av neuroimmunmodulatorn ibudilast för behandling av alkoholism: en randomiserad, placebokontrollerad, mänsklig laboratorieundersökning | Neuropsychopharmacology

Anonim

ämnen

  • Missbruk
  • Kliniska tester
  • Depression
  • Läkemedelsutveckling
  • Farmakologi

Abstrakt

Nuvarande riktlinjer för läkemedelsutveckling för alkoholanvändningsstörning (AUD) betonar behovet av att identifiera nya molekylära mål och effektivt screena nya föreningar riktade mot dessa mål. Ibudilast (IBUD) är en neuroimmunmodulator som hämmar fosfodiesteras-4 och -10 och makrofagmigrationshämmande faktor och befanns nyligen minska alkoholintaget hos råttor med ∼ 50%. För att främja läkemedelsutveckling för AUD består den aktuella studien av en randomiserad, crossover, dubbelblind, placebokontrollerad laboratorieundersökning av IBUD i icke-behandlingssökande individer med nuvarande (dvs den senaste månaden) mild till svår AUD. Denna studie testade säkerheten, tolerabiliteten och den initiala humana laboratorieeffekten av IBUD (50 mg bud) på primära mått på subjektivt svar på alkohol samt sekundära mätningar av cue- och stressinducerade förändringar i begär och humör. Deltagarna ( N = 24) genomförde två separata 7-dagars intensiva polikliniska protokoll som inkluderade dagliga besök för medicinadministrering och testning. När de uppnådde en stabil måldos av IBUD (eller matchad placebo), avslutade deltagarna en stress-exponeringssession (dag 5; PM), en session för exponering av alkoholkod (dag 6; AM) och en administrering av iv-alkohol (dag 6) ; PM). Deltagarna stannade över natten efter alkoholadministrationen och utskrivning inträffade på protokollets dag 7. Läkemedelsförhållandena separerades med en tvättningsperiod som var -7 dagar. IBUD tolererades väl; emellertid fanns det inga medicinska effekter på primära mått på subjektivt svar på alkohol. IBUD var förknippat med humörförbättringar på de sekundära måtten på exponering för stress och exponering för alkohol, liksom minskningar i toniska nivåer av begär. Undersökande analyser visade att bland individer med högre depressiv symptomatologi dämpade IBUD de stimulerande och humörförändrande effekterna av alkohol jämfört med placebo. Tillsammans utvidgar dessa fynd prekliniska demonstrationer av den potentiella användbarheten av IBUD för behandling av AUD och antyder att depressiv symptomatologi bör betraktas som en potentiell moderator av effektiviteten för farmakoterapier med neuroimmuna effekter, såsom IBUD.

INTRODUKTION

Alkoholanvändningsstörning (AUD) är ett kroniskt och återfallande tillstånd som präglas av upprepad alkoholanvändning trots en mängd negativa fysiska och psykosociala konsekvenser. Hittills är endast fyra farmakoterapier godkända av Food and Drug Administration för behandling av AUD, och dessa mediciner är endast blygsamma effektiva (Johnson, 2008). Därför är utvecklingen av effektiva mediciner för AUD fortfarande en hög forskningsprioritet. För detta ändamål betonar nuvarande riktningar inom läkemedelsutvecklingen behovet av att identifiera nya molekylära mål för AUD-behandling och att mer effektivt screena nya föreningar riktade mot dessa mål (Litten et al, 2012). Nya molekylära mål för behandling av AUD inkluderar modulering av neurotrofin signalering och neuroimmun funktion.

Neurotrofiner, inklusive glial-härledd neurotrofisk faktor (GDNF) och hjärnderiverad neurotrofisk faktor (BDNF), är väsentliga för synaptisk plasticitet (Airaksinen och Saarma, 2002), neuronöverlevnad och basisk cellsignalering, inklusive dopaminöverföring i mellanhjärnan (Altar et al., 1992; Lin et al, 1993). I gnagarmodeller av AUD ligger minskningar av GDNF- och BDNF-uttryck till grund för dysfunktionell striatal dopamin-signalering, ökad motivation att konsumera alkohol och ökad alkoholbelöning (Ahmadiantehrani et al, 2014; Barak et al, 2015; Carnicella et al, 2009a; Hensler et al., 2003). Omvänt ökar antalet GDNF- och BDNF-signalering mesolimbisk dopaminfunktion, minskar självadministrering av alkohol och dämpar återfallet till alkoholsökande (Barak et al, 2011, 2015; Carnicella et al, 2008, 2009b; McGough et al, 2004). Dessa resultat antyder att mediciner som kan öka GDNF- och BDNF-uttrycket kan vara användbara behandlingar för AUD.

Kronisk alkoholkonsumtion ger ett långvarigt inflammatoriskt tillstånd så att individer med AUD har ökat neuroinflammation i hela hjärnan (He and Crews, 2008) och förhöjda perifera nivåer av proinflammatoriska cytokiner har föreslagits som biomarkör för AUD (Achur et al, 2010). I sin tur antas alkoholinducerad neuroinflammation bidra till kroniskt läkemedelssökande beteende samt till beteendemässiga och neurotoxiska effekter av alkohol (Mayfield et al, 2013). I gnagare ger lipopolysackaridinducerad neuroinflammation långvariga ökningar av alkoholkonsumtion (Blednov et al, 2011) och slår ut neuroimmuna signalgener dämpar alkoholpreferensen och självadministrering (Blednov et al, 2012). Alkoholinducerad proinflammatorisk signalering förmedlar också akut motorisk nedsättning av alkohol (Wu et al, 2011), och kronisk alkoholeksponering ger långvarig neuroinflammation som är förknippad med långvarig kognitiv och beteendeförmåga samt hjärnskada (Alfonso-Loeches et al., 2010). Neuroinflammation medierad av glukokortikoidvägar tros öka sårbarheten för stressinducerad läkemedelssökning och återfall (Frank et al, 2011). Sammanfattningsvis kan en medicinering som minskar proinflammatorisk signalering ge antialkohol och neurobeskyttande effekter som kan vara fördelaktiga för behandlingen av AUD.

Ibudilast (IBUD; även känd som MN-166, tidigare AV411) har använts i Japan för astma och cerebrovaskulära störningar (Ledeboer et al, 2007). IBUD har nyligen avancerats som en ny farmakoterapi för missbruk som riktar sig till neurotrofin signalering och neuroimmun funktion. IBUD hämmar fosfodiesteras-4 (PDE4) och -10 (PDE10) och makrofagmigrationshämmande faktor (MMIF) (Johnson et al, 2014). Eftersom PDE4 och MMIF är kritiskt involverade i proinflammatorisk signalering (Calandra och Roger, 2003; Teixeira et al, 1997), och PDE10 reglerar negativt neurotrofinuttryck (Giampà et al, 2010), har hämningen av dessa molekyler av IBUD teoretiserats för att minska neuroinflammation och främja neurotrofinuttryck (Johnson et al, 2014). Som stöd förbättrar IBUD neurotrofinuttryck, minskar proinflammatorisk cytokinfrisättning och dämpar neuronal död (Mizuno et al, 2004). Viktigast för den aktuella studien har IBUD visat sig reducera etanolintaget med ∼ 50% i selektivt uppfödda alkoholprefererande (P) och högalkohol-drickande (HAD1) råttor både under underhålls- och återfallstest (Bell et al, 2015). Dessa nyligen prekliniska fynd för IBUD stödjer tidigare studier som indikerar att farmakologisk hämning av PDE4 och PDE10 minskar alkoholintaget (Blednov et al, 2014; Logrip et al, 2014; Wen et al, 2012). Dessa resultat antyder att IBUD representerar en lovande behandling för AUD; säkerheten och effekten av IBUD i kombination med alkoholadministration har emellertid inte testats hos människor.

Sammanfattningsvis har tillgängliga prekliniska data avancerade neuroinflammatoriska och neurotrofin signalvägar som troliga farmakoterapimål för AUD. För att främja läkemedelsutveckling för AUD består den aktuella studien av en randomiserad, crossover, dubbelblind, placebokontrollerad human laboratorieundersökning av IBUD i icke-behandlingssökande individer med nuvarande (dvs den senaste månaden) mild till svår AUD. Specifikt testar denna studie säkerheten, tolerabiliteten och den initiala humana laboratorieeffekten av IBUD (50 mg bud). De primära utfallen förut , såsom registrerade i clinicaltrials.gov (NCT02025998), var IBUD-effekter på subjektivt svar på alkohol, medan sekundära utfall var IBUD-effekter på cue-inducerad begär och på stressinducerad begär och humör. IBUD har tolererats väl hos opioidanvändare (Cooper et al, 2015) och det minskade subjektivt svar på metamfetaminadministrering hos patienter med metamfetaminanvändningsstörning (Worley et al, 2016). Därför ansågs det att IBUD skulle tolereras väl, ensam och i kombination med alkohol, och att det skulle minska de givande subjektiva effekterna av alkohol såväl som kue- och stressinducerad alkoholtrang och negativt humör.

Med tanke på att neuroinflammation i allt högre grad är inblandad i humörstörningar (Miller et al, 2009; Moieni et al, 2015; Raison och Miller, 2011) genomfördes undersökningsanalyser för att testa effekterna av IBUD på humörbetyg under det experimentella protokollet såväl som moderera roll depressiv symptomatologi på effekterna av IBUD. AUD-svårighetsgraden beaktades i dessa undersökande analyser med tanke på den förmodade överlappningen mellan svårighetsgraden av AUD och depressiv symptomatologi (Heilig et al, 2010; Sinha et al, 2009).

RESULTAT

Läkemedelssäkerhet och tolerabilitet

Det fanns inga allvarliga biverkningar i denna studie, enligt definitionen av ICH Good Clinical Practice. Den fullständiga rapporten över biverkningar, som samlas in dagligen i öppet frågeformat och kodas med terminologin Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA version 14.0), presenteras i tabell 2. Fler deltagare rapporterade minst en negativ händelse medan de var på IBUD-släkting till placebo (Fishers exakta p <0, 001). När det gäller individuella biverkningar observerades signifikanta skillnader mellan IBUD och placebo endast för huvudvärk (Fishers exakta p <0, 05), och vid en trendnivåeffekt för allmänna gastrointestinala störningar (Fishers exakta p = 0, 090), som båda var mer ofta på IBUD vs PLAC. Jämförelser av resultaten från blodkemipanelen och leverprofilen, erhållna vid dag 1 (intag) och dag 7 (utskrivning) för varje medicineringstillstånd, avslöjade att en deltagare upplevde en minskning av antalet vita blodkroppar på IBUD-tillståndet. Alla andra kliniska laboratorier var inom räckvidd för alla deltagare vid utskrivning från både IBUD och placebo-tillstånd. Sammantaget tolererades IBUD väl, och det fanns inga studieutfall direkt relaterade till IBUD och inga dosreduktioner under protokollet.

Full storlek bord

För att testa om IBUD skulle öka alkoholinducerad illamående jämfört med placebo, bedömde deltagarna sina känslor av illamående vid varje BrAC-nivå under alkoholadministrering. Analyser avslöjade ingen signifikant huvudeffekt av medicinering (F (1, 22) = 0, 38, p = 0, 544) eller BrAC (F (4, 88) = 0, 91, p = 0, 462); emellertid fanns en trendnivå-medicinering × BrAC-interaktion (F (4, 88) = 2, 11, p = 0, 0857), vilket antydde att IBUD kan öka känslan av illamående vid stigande BrAC-nivåer. Observera att ingen av deltagarna kräkade under alkoholadministrationsprotokollet.

För att bestämma huruvida IBUD skulle påverka kardiovaskulär funktion i samband med alkoholintag övervakades hjärtfrekvensen och blodtrycket under alkoholadministrationen vid baslinjen och vid varje mål-BrAC-nivå. Sammantaget producerade IBUD en trendnivåreduktion i hjärtfrekvensen relativt placebo (Med huvudeffekt: F (1, 21) = 3, 55, p = 0, 074), men IBUD modererade inte effekten av alkohol på hjärtfrekvensen (Med × BrAC : F (4, 84) = 0, 37, p = 0, 83). Inga effekter av IBUD observerades på systoliskt eller diastoliskt blodtryck som varken en huvudeffekt eller som moderator av alkoholens effekt över stigande BrAC: er ( p 's0.35).

Analyser av primära och sekundära mål

Alkoholadministration

Infusion av alkohol ökade signifikant nivåer av sug efter alkohol (F (4, 88) = 8, 73, p <0, 001), stimulering (F (4, 88) = 8, 20, p <0, 001), lugnande (F (4, 88)) = 8, 20, p <0, 001), positivt humör (F (4, 88) = 4, 18, p <0, 01), "gilla" (F (4, 88) = 45, 89, p <0, 001) och "vill" (F ( 4, 88) = 7, 15, p <0, 001) och minskat negativt humör (F (4, 88) = 5, 01, p <0, 01). I genomsnitt över alkoholadministrationen (dvs över stigande BrAC-nivåer) påverkade IBUD vs PLAC inte subjektivt svar på alkohol som indexeras av alkoholtrang, stimulering, lugnande, positivt humör, negativt humör, "gilla" av alkoholen och "vill 'alkoholen (medicinens huvudeffekt p ' s0.17, medicinering × BrAC-interaktion: p 's0.14).

Cue-exponering paradigm

Presentation av alkoholkoder ökade sugen efter alkohol (F (1, 22) = 43, 56, p <0, 001) men påverkade inte varken positivt eller negativt humör ( p 's0.26). Läkemedlets huvudeffekter nådde inte statistisk betydelse för resultaten av alkoholtrang, positivt humör och negativt humör ( p 's0.38). Emellertid observerades en trendnivå-medicinering × Cue-interaktion med avseende på positivt humör (F (1, 22) = 3, 62, p = 0, 07), så att IBUD vs placebo marginellt ökade positivt humör under presentation av alkoholcue vs vatten. Interaktionen Medication × Cue var inte signifikant för begär eller negativt humör ( p 's0.14).

Stress-exponeringsparadigm

Som förväntat ökade stressbildsparadigmet sugen på alkohol (F (5, 115) = 3, 50, p <0, 01), ökade negativt humör (F (5, 115) = 6, 80, p <0, 001) och minskade positivt humör (F (5, 115) = 3, 62, p <0, 01). En trendnivå-medicinering × Studieinteraktion observerades med avseende på positivt humör (F (5, 115) = 2, 19, p = 0, 06), så att IBUD gav en snabbare återhämtning i positivt humör till baslinjenivåer efter exponering för stress jämfört med placebo (figur 2). IBUD påverkade inte alkoholtrang eller negativt humör under stressbilden varken som en huvudeffekt ( p 's0.58) eller över tiden ( p ' s0.93).

Positivt humör under det stressande bildparadigmet ( n = 24). Positivt humör visade sig återgå till baslinjenivåerna efter det stressiga bildmaterialet snabbare under IBUD relativt placebo ( p = 0, 06).

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Utforskande analyser

Alkoholadministration. En huvudeffekt av depressiv symptomatologi, mätt med en logtransformerad BDI-II-poäng (för att ta hänsyn till datanormalitet), observerades med avseende på positivt humör (F (1, 21) = 7, 86, p <0, 05) och stimulering vid en trendnivå (F (1, 21) = 3, 83, p = 0, 06). Vidare modererade BDI-II-poäng effekterna av IBUD (dvs BDI-II × Medikationsinteraktion) på resultaten av stimulering (F (1, 21) = 4, 78, p <0, 05; figur 3a), negativt humör (F (1), 21) = 4, 47, p <0, 05; figur 3c), och på en trendnivå positivt humör (F (1, 21) = 3, 67, p = 0, 07; figur 3b). Dessutom modererade BDI-II-poängen effekten av IBUD på alkoholinducerade svar (dvs. BDI-II × Medikation × BrAC-interaktion) på positivt humör (F (4, 84) = 2, 87, p <0, 05; även i figur 3b ) liksom "gilla" (F (4, 84) = 2, 35, p = 0, 06) och "vill" (F (4, 84) = 3, 17, p <0, 05) alkohol (figur 4). Sammantaget var dessa interaktiva effekter av BDI-II × medicinering sådana att IBUD minskade positivt humör, stimulering, "gilla" och "vill" och ökade negativa humörsvarsreaktioner på alkohol i större utsträckning bland deltagare med högre BDI-II-poäng. Logtransformerad BDI-II infördes som ett kontinuerligt kovariat i de upprepade måtten ANOVA-modellerna. Höga och låga grupper skapades endast i syfte att visuellt plotta resultaten, baserat på en median split.

Stimulering (a), positivt humör (b) och negativt humör (c) som svar på alkohol påverkas av administrationen av IBUD och nivåerna av depressiv symptomatologi. För att underlätta presentation presenteras medel och SE: er baserade på en median split av depressiv symptomatologi ( n = 12 per grupp); emellertid undersökte analyserna depressiv symptomatologi (dvs. logtransformerad BDI-II-poäng) som en kontinuerlig prediktor.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Alkohol "Liking" och "Wanting" som svar på alkohol påverkas av administrationen av IBUD och nivåerna av depressiv symptomatologi. För att underlätta presentation presenteras medel och SE: er baserade på en median split av depressiv symptomatologi ( n = 12 per grupp); emellertid undersökte analyserna depressiv symptomatologi (dvs. logtransformerad BDI-II-poäng) som en kontinuerlig prediktor.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Cue-exponering. Depressiv symptomatologi, uppmätt med BDI-II, förutspådde den totala nivån av positivt humör under cue-paradigmet (F (1, 21) = 6, 85, p <0, 05), men BDI-II-poäng påverkade dock inte signifikant alkoholtrang och humör under cue exponering ( p 's0.26).

Stress exponering. BDI-II-poäng förutspådde nivåer av positivt humör under stresseksponeringen (F (1, 22) = 8, 42, p <0, 01), men var inte en signifikant moderator av alkoholtrang, positivt humör och negativt humör under stressparadigmet ( p 's0.12).

Åtgärder före läkemedlet. För att testa toniska effekter av IBUD på alkoholrelaterade fenotyper mättes begär (PACS), depression (BDI-II) och ångest (BAI) på dag 1 och dag 7 av varje medicin. Specifikt genomfördes en serie upprepade mått ANOVA på dessa resultat över tiden (dag 1 mot dag 7), behandling (IBUD vs Placebo) och deras interaktion. Under medicineringstillstånd, minskningar i toniska nivåer av alkoholtrang (F (1, 21) = 6, 15, p <0, 05), depression (F (1, 20) = 12, 76, p <0, 01) och ångest (F (1, 18) ) = 6, 73, p <0, 05) observerades från dag 1 till dag 7, vilket antydde att IBUD inte var depressogent. Intressant nog producerade IBUD en större minskning av tonicalkoholtrest under studiens gång än placebo (figur 5; (F (1, 21) = 4, 55, p <0, 05). Depressiv symptomatologi modererade inte effekten av IBUD på alkoholtrang eller ångest ( s 's0.17).

Toniska nivåer av sug efter alkohol på dag 1 och 7 av medicineringstillförsel ( n = 24). Alkoholtrangen minskade signifikant kraftigare på IBUD relativt placebo ( p <0, 05).

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Förhållandet mellan depressiv symtomatologi och AUD-svårighetsgrad

Eftersom depressiv symptomatologi konceptuellt överlappar med AUD-svårighetsgraden, undersökte vi sambandet mellan den logtransformerade BDI-II-poängen och AUD-svårighetsgraden (indexerad av symptomantalet) och fann att den ligger i det lilla till måttliga intervallet ( r = 0, 34, p = 0, 095), vilket antyder att ∼ 11% av variationen mellan BDI-II och AUD-svårighetsgraden delas. Dessutom testade vi AUD-svårighetsgraden (dvs. AUD-symptomantalet) som moderator för IBUD-effekter i laboratorieparadigmen (dvs. primära mål) och fann inga signifikanta moderatoreffekter. Vidare begränsade vi våra analyser till patienter med måttlig eller svår AUD (provstorlek = 15) och fann endast en signifikant medicinering × BrAC-effekt på sedation (F (4, 52) = 3, 74, p = 0, 0095), så att IBUD ökad alkoholinducerad sedation jämfört med placebo i detta underprov av måttliga till svåra AUD-fall. I balans antyder våra resultat att AUD-svårighetsgraden inte väsentligt förändrade de resultat som presenteras här och inte heller fungerade som en robust moderator av IBUD-effekter i denna studie.

Söker efter beställningseffekter

Med tanke på att överföringseffekter kan vara ett problem med neuroimmuna modulatorer, såsom IBUD, genomfördes flera analyser för att utesluta effekter på läkemedelsordning. Först anmäldes läkemedelsordning som ett samvariat i alla laboratoriernas tidiga effektanalyser som rapporterats ovan och resultaten förblev oförändrade. På liknande sätt förändrade läkemedelsordning inte resultaten av effekter före medicinering på alkoholrelaterade åtgärder såväl som stress- och cue-exponeringsparadigmer. Vidare testades interaktioner med medicin × ordning och det fanns signifikanta effekter på stimulering och sedation under alkoholadministrationen ( p = 0, 0095 respektive 0, 0226). Riktningen för dessa effekter var dock i motsats till vad som skulle förväntas av en överföringseffekt. Specifikt för stimulering var skillnaden mellan Placebo och IBUD större när IBUD gavs först (F (1, 10) = 11, 43, p = 0, 007) än när det gavs andra (F (1, 11) = 1, 18, p = 0, 30). Detta resultatmönster observerades också med avseende på sedation (IBUD först: F (1, 10) = 5, 08, p = 0, 048; Placebo först: F (1, 11) = 0, 88, p = 0, 37). För det andra genomfördes analyser mellan individer som jämförde humörvariabler på dag 1 av den andra medicinen baserat på medicineringsordning och inga signifikanta skillnader hittades ( p > s> 0, 10). För det tredje genomfördes upprepade mått ANOVA: er för att jämföra humör- och sugvariabler på dag 1 av den första och andra medicinen för att bestämma om baslinjenivån i början av varje medicineringstillstånd var jämförbara. Resultaten indikerade en signifikant minskning av BAI från det första till det andra medicinska tillståndet ( p = 0, 009). Denna effekt visade sig emellertid inte vara signifikant olika mellan de två randomiseringsorderna (dvs IBUD först mot Placebo först) (F (1, 18) = 2, 46, p = 0, 14), så att ångest var lägre i samma grad oavsett vilken medicin som gavs först. Inga andra effekter var statistiskt signifikanta. Sammantaget ger dessa analyser inga bevis på överföringseffekter i denna studie.

DISKUSSION

Den aktuella studien testade effekterna av IBUD, en ny neuroimmunmodulator, på subjektivt svar på alkohol, cue-inducerad och stressinducerad begär och humör bland icke-behandlingssökande med aktuell (dvs den senaste månaden) mild till svår AUD. Detta tillvägagångssätt är förenligt med ansträngningarna för att screena nya föreningar för AUD (Litten et al, 2012) såväl som med användningen av mänskliga laboratorieparadigmer för att främja utveckling av läkemedel genom att testa initial effekt för alkohol (Ray et al, 2010; Yardley och Ray, 2016) liksom läkemedel (Bigelow et al, 2012; Comer et al, 2013; Lofwall et al, 2014) använder störningar.

Resultaten av säkerhetsmålet tyder på att IBUD tolererades väl i denna studie. Specifikt fanns det inga studieutfall direkt relaterade till IBUD och inga dosreduktioner under protokollets gång. Analyser av specifika biverkningar avslöjade signifikanta skillnader mellan IBUD och placebo för huvudvärk och en trendnivåeffekt för allmänna gastrointestinala störningar. Vidare var samtidig administrering av IBUD med alkohol inte associerade med signifikanta förändringar i kardiovaskulära parametrar, såsom blodtryck och hjärtfrekvens. En trendnivåeffekt för illamående under alkoholadministration antydde att IBUD kan öka känslan av illamående vid stigande BrAC-nivåer jämfört med placebo. Tillsammans stöder dessa fynd säkerheten för IBUD, vid 50 mg buddos, i prover med mild till svår AUD. Detta är särskilt anmärkningsvärt med tanke på att PDE-4-hämmare, såsom rolipram, har gett lovande prekliniska fynd för AUD (Franklin et al, 2015) samtidigt som man väckte säkerhetsproblem under tester hos människor. Såsom granskats någon annanstans (Palfreyman och Souness, 1996), är PDE-4-hämmare, inklusive rolipram, ofta associerade med gastrointestinal nöd, svindel, illamående och kräkningar inom deras terapeutiska fönster (Brunnee et al, 1992). Dessa effekter antas bero på ökningar i magsyrasekretion (Barnette et al, 1995) såväl som centrala effekter i hjärnområden som reglerar emes och det vestibulära systemet (Duplantier et al, 1996). Även om effekterna av IBUD inte är begränsade till PDE-4 och inkluderar hämning av PDE-10 och makrofagmigrationshämmande faktor (Cho et al, 2010b; Gibson et al, 2006b; Mizuno et al, 2004; Suzumura et al, 1999), dessa resultat stöder den potentiella tillämpningen av IBUD på AUD-behandling i humana kliniska prover och överensstämmer med de senaste säkerhetsstudierna för opiat (Cooper et al, 2015) och metamfetamin (Worley et al, 2016) beroende.

Förutom säkerhetstester, undersökte denna studie initiala effektivitetsmarkörer med väl etablerade humana laboratorieparadigmer för alkoholadministrering, exponering av köer och exponering för stress. Resultat för alkoholadministrationsparadigmet, som var studiens primära mål, avslöjade att IBUD inte förändrade de subjektiva responserna på alkohol i detta prov. Icke desto mindre, när undersökningsanalyser genomfördes som redogjorde för depressiv symptomatologi som moderator av medicinska effekter, indikerade resultaten att IBUD minskade positivt humör, stimulering, "gilla" och "vill" svar och ökade negativa humörsvarsreaktioner på alkohol i större utsträckning bland deltagare rapporterar större nivåer av depressiva symtom på BDI-II. Depressiv symptomatologi avancerades som moderator i denna studie mot bakgrund av de undertryckande effekterna av IBUD på proinflammatoriska cytokiner (IL-1 ß , IL-6 och TNF- α ) som i sin tur har övertygande varit inblandade i major depression (Miller et al., 2009; Moieni et al, 2015; Raison and Miller, 2011). Därför är det rimligt att antaga att några av de fördelaktiga effekterna av IBUD på effektivitetsmarkörer för AUD, såsom alkoholtrang och subjektiva svar, kan åtminstone delvis bero på dess effekter på humör. Dessutom kan det vara så att högre nivåer av neuroinflammation, förmodligen förknippad med humördysregulation hos deltagare med höga BDI-II-poäng, kan krävas för att IBUD ska ha en starkare effekt på både humör- och alkoholrelaterade slutpunkter. Dessa resultat bör emellertid tolkas med försiktighet eftersom de representerar undersökningsanalyser jämfört med a priori- analyserna för denna studie registrerad i clinicaltrials.gov.

Beträffande läkemedelseffekter på cue-reaktivitet, som var ett sekundärt syfte med denna studie, fanns det en trendnivåeffekt så att det positiva humöret var större när det presenterades med alkohol-cue medan det var på IBUD i förhållande till presentation av alkoholcue på placebo. Detta konstaterande, även om trendnivån, överensstämmer generellt med resultaten från stress-reaktivitetsparadigmet där positivt humör återhämtade sig snabbare till basnivåerna efter exponering för det stressiga bildmaterialet på IBUD jämfört med placebo. Även om det inte fanns någon effekt av IBUD på de sekundära utfallen av stress- eller cue-inducerad begär, visade analyser av tonicalkohol, mätt med PACS under 7 dagars medicinering, att begäret minskade signifikant skarpare på IBUD mot placebo.

Sammantaget avslöjade resultat från mänskliga laboratorieparadigmer som undersökte tidiga effektivitetsmarkörer ett mönster där IBUD förbättrade humörutfallet under stress och exponering av köer samt lägre tonic-begär under medicineringsperioden. Resultaten för IBUD: s effekter på alkoholadministrationsåtgärderna var till stor del negativa i denna studie. Ett mönster av signifikanta effekter framkom endast under undersökande analyser där depressiv symptomatologi betraktades som moderator. I det fallet visade sig att IBUD producerade större minskningar av de stimulerande och humörförändrande effekterna av alkohol endast bland individer med högre BDI-II-poäng. Det är viktigt att dessa resultat måste tolkas i samband med det totala medelvärdet för BDI-II-skalan vid studieinträde (M = 8, 04, SD = 9, 03) som sjönk under den kliniska depressionen. Detta mönster antyder att BDI-II-poängen kan fånga subklinisk humördysfori i detta prov som i sin tur tros vara förknippat med kronisk alkoholanvändning och AUD. Som hävdats av den allostatiska missbruksmodellen kan dysforiskt humör och stressdysregulering vara särskilt framträdande i senare faser av beroende (Koob, 2009, 2014). Detta överensstämmer också med ett nyligen förslag att karakterisera beroende i termer av tre domäner, nämligen verkställande funktion, incitamentsförmåga och negativ känslomässighet, varvid varje domän är knuten till en distinkt fas i beroendecykeln (Kwako et al, 2016). Detta tillvägagångssätt betonar den roll som negativ känslomässighet, eventuellt fångad i denna studie genom BDI-II-poäng, i beroende som skiljer sig från att kräva en komorbiditet mellan AUD och depressiva störningar. Enligt detta tillvägagångssätt kan läkemedel som IBUD vara användbara för att förbättra humörrelaterad AUD-symptomatologi, och detta kan vara särskilt användbart i senare stadier av sjukdomen när ”botning av blues” representerar en klinisk prioritering (Heilig et al, 2010). Påverkan av IBUD modererades inte av AUD-svårighetsgraden, vilket fångas av DSM-5-symtom, vilket tyder på att humörssymtomatologi kan fånga unik varians i IBUD-svar utöver AUD-svårighetsgraden.

Även om denna studie representerar ett steg framåt för att utveckla IBUD för AUD, förblir dess verkningsmekanismer och tillhörande kliniska implikationer oklara. Baserat på de prekliniska bevisen förväntar vi oss att IBUD hjälper individer att minska dricka och upprätthålla avhållsamhet på kort eller lång sikt. Prekliniska data tyder på att återställande av signalering från GDNF och BDNF hjälper till att normalisera mesolimbisk och nigrostriatal dopaminöverföring, vilket sedan minskar motivationen för att konsumera alkohol och återfall till alkoholsökande beteende (Barak et al, 2011, 2015). Detta borde teoretiskt minska drickandet och förhindra återfall, i överensstämmelse med de senaste prekliniska resultaten från Bell et al (2015). Dessutom reducerar blockering av proinflammatorisk signalering motivationen för att konsumera alkohol (Blednov et al, 2011, 2012) och negativa humörtillstånd (Wright et al , 2005). Den senare funktionen bör teoretiskt främja en minskning av alkoholkonsumtionen före avhållsamhet samt fortsatt avhållsamhet efter upphörandet eller dämpningen av drickandet. Dessa hypotesiserade kliniska effekter är emellertid definitivt spekulativa eftersom kliniska studier av IBUD för AUD ännu inte har genomförts (utanför den nuvarande rapporten).

Nuvarande resultat bör tolkas i samband med studiens styrkor och begränsningar. Studiestyrkor inkluderar den nya studiemedicinen med starka prekliniska data, nya molekylära mål och tvingande neurobiologiska skäl. Crossover-designen tillät oss att minska felvariansen genom att få individer att fungera som sina egna kontroller, och kombinationen av tre väletablerade mänskliga laboratorieparadigmer gav en effektiv screening av läkemedelseffekter på initiala effektmarkörer. Den intensiva polikliniska designen bestod av dagliga besök inklusive observerat läkemedelsintag som tar upp medicinska efterlevnadsproblem och möjliggör noggrann medicinsk övervakning av läkemedelssäkerhet och biverkningar. Studiebegränsningar inkluderar den måttliga provstorleken, även om den är tillräcklig för en laboratoriestudie i tidig fas, och den subkroniska nivån för IBUD-dosering. Denna studie rekryterade ett urval av icke-behandlingssökande som kanske inte generaliseras till behandlingssökande individer med AUD (Rohn et al, i press). Dessutom kan inkluderingen av AUD av mild svårighetsgrad i denna studie kanske inte vara representativ för kliniska prover (dvs. kräva DSM-IV-alkoholberoende kriterier eller DSM-5 AUD endast måttligt och allvarligt), särskilt när patologin förknippad med alkoholism krävs för mediciner för att utöva kliniska effekter. Därför kan framtida studier tjäna bättre genom att rekrytera prover med mer allvarlig AUD än vad som representerades i detta mänskliga laboratorieförsök. Laboratorieåtgärder, såsom de som används i denna studie, förutsäger kanske inte pålitligt klinisk effekt (Yardley och Ray, 2016) och metoden för iv-alkoholadministration har begränsad extern giltighet jämfört med oral alkoholintag. Beträffande övervakningen av biverkningar i detta försök valdes en öppen frågeform. Även om detta tillvägagångssätt är relativt vanligt i studier av psykotropa läkemedel (Hughes et al, 2016), har det också potentialen för underrapportering av biverkningar jämfört med skalbaserad övervakning av biverkningar (Berlin et al, 2008). Dessutom undersöktes flera resultat utan korrigering av typ I. Med tanke på att IBUD är en ny farmakoterapi med okända verkningsmekanismer för AUD, var det emellertid motiverat en grundlig screening av dess potentiella effekter. Vidare tillät provstorleken oss endast att upptäcka medelstora till stora effektstorlekar, och en korrigering av p- värden kan ha resulterat i en alltför stränga tröskel som döljer medicinska effekter.

Sammanfattningsvis är detta den första studien av IBUD (50 mg bud), en neuroimmun- och neurotrofinmodulator för AUD hos människor. Resultaten antydde att IBUD tolererades väl; emellertid fanns det inga medicinska effekter på primära mått på subjektivt svar på alkohol. IBUD var förknippat med humörförbättringar på de sekundära måtten på exponering för stress och alkohol, liksom minskningar i tonicnivåer i begär. Undersökande analyser fann emellertid att bland individer med högre nivåer av depressiva symtom var IBUD överlägsen placebo när det dämpade de stimulerande, givande och humörförändrande effekterna av alkohol under alkoholadministrering. Dessa undersökningsanalyser, även om de är intressanta, bör övervägas med försiktighet och framtida studier behövs för att tydligare fastställa biobeteende-verkningsmekanismerna för IBUD för AUD såväl som dess kliniska effekt. Sammanfattningsvis utvidgar dessa fynd de senaste prekliniska demonstrationerna av den potentiella användbarheten av IBUD för behandlingen av AUD (Bell et al, 2015) och antyder att depressiv symptomatologi bör betraktas som en potentiell moderator av effektiviteten för farmakoterapier med neuroimmuna effekter, såsom IBUD .

FINANSIERING OCH AVSLUTNING

LAR har fått studiemedicinering från Pfizer och konsulterat för GSK. Steve Shoptaw och Keith Heinzerling har fått studiemedicin från Medicinova. Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Kompletterande information

Bildfiler

  1. 1.

    Kompletterande figur 1