Comt val158met moderering av dopaminerga läkemedelseffekter på kognitiv funktion: en kritisk granskning | journalen farmakogenomik

Comt val158met moderering av dopaminerga läkemedelseffekter på kognitiv funktion: en kritisk granskning | journalen farmakogenomik

Anonim

ämnen

  • Beteende genetik
  • Genetikforskning
  • Intelligens

Abstrakt

Förhållandet mellan dopamin (DA) -ton i den prefrontala cortex (PFC) och PFC-beroende kognitiva funktioner (till exempel arbetsminne, selektiv uppmärksamhet, utövande funktion) kan beskrivas med en inverterad U-formad funktion, i vilken båda är överdrivet hög och låg DA är associerad med nedskrivning. I PFC ger COMT- val158met enkel nukleotid-polymorfism (rs4680) skillnader i katekol- O- metyltransferas (COMT) -effektivitet och DA-ton, och individer som är homozygota för valallelvisningen reducerade signifikant kortikalt DA. Många studier har undersökt om val158met genotyp modererar effekterna av dopaminerge läkemedel på PFC-beroende kognitiva funktioner. En översyn av 25 sådana studier tyder på att bevis för denna farmakogenetiska effekt blandas för stimulanter och COMT-hämmare, som har större effekter på D 1- receptorer, och starka för antipsykotika, som har större effekter på D2-receptorer. Sammantaget representerar genotype COMT val158met ett lockande mål för att identifiera individer som är mer benägna att reagera positivt på dopaminerga läkemedel.

Introduktion

Dopamin (DA) signalering ligger till grund för många nervfunktioner. Dopaminerga afferenter från DA-kärnorna i mitten av hjärnan innerverar striatum, amygdala, hippocampus och prefrontal cortex (PFC), där D1- och D2-liknande receptorer differentiellt reglerar neuronal funktion. D1-receptorer uttrycks exklusivt post-synaptiskt, och Di-bindning aktiverar intracellulär signaleringskaskader som tenderar att öka sannolikheten för neuronal avfyrning. 1 Däremot uttrycks D2-receptorer både pre-synaptiskt, där de fungerar som autoreceptorer som reglerar DA-frisättning, och post-synaptiskt, där deras bindning hämmar samma intracellulära kaskader som förbättras genom Dl-bindning. 2, 3 I PFC, där D1-uttrycket dominerar, 4 hävdar "dual state" -teorin att D 1 och D2-receptorer motsätter sig varandra i sina effekter på kognitiv funktion: när PFC-signalering domineras av D2-bindning, kortikala nätverk gynnar flexibel bearbetning, medan när signaleringen är D 1- dominerad, föredrar nätverken stabilisering av information och skyddar den från störningar. 5 Striatal DA-signalering, som är mer D2-beroende, har större effekter på den tidigare typen av kognition, 6 även om kortikostriatala förbindelser tillåter interaktioner mellan striatal och cortical DA neuroner. 7 Däremot, fasisk DA-frisättning i PFC, vilket ökar D 1 och minskar D2-aktivering, 8 modulerar kognitiva funktioner som är beroende av PFC, inklusive arbetsminne, selektiv uppmärksamhet och verkställande funktion. 9 Många teorier påpekar att förhållandet mellan kortikal DA och PFC-beroende kognitiv funktion är inverterad U-formad, med både hög och låg kortikal DA-ton associerad med nedsatt funktion. 9, 10, 11, 12

I de flesta hjärnområden, inklusive striatum, inaktiveras synaptisk DA snabbt främst genom aktiv återupptagning hos den pre-synaptiska DA-transporteren (DAT). I PFC är DAT emellertid inte mycket uttryckt, 13 och den huvudsakliga metoden för DA-inaktivering är enzymatisk nedbrytning med katekol- O- metyltransferas (COMT). 14 COMT inaktiverar DA långsammare än DAT, vilket gör att DA-effekter kvarstår mycket längre i PFC och låter DA-signalen stabilisera och skydda information. En vanlig polymorfism av enskild nukleotid (SNP) vid kodon 158 i COMT , genen som kodar för detta enzym, har associerats med differentiell COMT-funktion och följaktligen differentiell cortikal synaptisk DA-ackumulering. Specifikt är met (A) -eleelen hos val158met SNP (rs4680), som orsakar en substitution av valin till metioninaminosyra, associerad med en tre- till fyrfaldig reduktion i COMT-effektivitet, och därmed en större kortikal DA-ton, relativt till valen. (G) allel. 15, 16 Den högre DA-metallelen kan också vara associerad med en mer optimal D1 / D2-balans, medan den lägre DA-valallelen kan vara associerad med ett lågt D1 / högt D2-tillstånd 5, 17 (se figur 1) .

Schema över det hypotetiska inverterade U-formade förhållandet mellan kortikalt DA-tillstånd och PFC-beroende kognitiv funktion. DA, dopamin; PFC, prefrontal cortex.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Val158met SNP är bland de mest studerade genetiska varianterna inom psykiatri. 18, 19 Störning av signalisering av kortikostriatal DA är en kärnfunktion i neuropsykiatriska störningar som kännetecknas av kognitiva symtom, inklusive ADHD (ADHD) och schizofreni, 20, 21 och tidiga studier testade sambandet mellan val158met variation och dessa störningar. Metaanalyser avslöjade emellertid slutligen inga föreningar med dessa diagnoser. 22, 23 Uppmärksamheten vände sig sedan till samband mellan val158met och kognitiv funktion, en mellanliggande fenotyp som teoretiskt sett är mer proximal till den neuronala nivån än diagnostiska fenotyper. Även om inledande studier antydde ett samband mellan val158met variation och kognition i både kliniska prover och friska kontroller, hittade 24, 25, 26 efterföljande metaanalyser inte heller någon effekt på denna fenotyp. 27 Trots SNP: s tydliga proximala effekter på enzymatisk funktion har således dess distala effekter på beteende förblivit tvetydiga. 28

En faktor som kan ta hänsyn till dessa blandade fynd är att variationen i COMT val158met endast är en av många påverkningar på kognitiv funktion, som, även om "mellanliggande" mellan neuronal signalering och sjukdomsresultat, är en mycket komplex fenotyp. 29 Däremot påverkas läkemedelssvarets fenotyper, även om de är komplexa, i förhållande till diagnostiska fenotyper, potentiellt starkare av variation i gener som direkt kontrollerar de neurobiologiska systemen som läkemedlen medför. 30 I stort sett förbättrar D 1- agonister PFC-beroende kognitiva funktioner, 31, 32, 33 medan D1-antagonister försämrar dem. 34 D2-antagonisteffekter är mer blandade, 35, 36 kanske på grund av dessa läkemedels dosberoende effekter på pre-vs post-synaptiska D2-receptorer. 37 Nya granskningar har sammanfattat interaktionen mellan val158met-genotypen och effekterna av tolcapone 38 och risperidon, 39 men varken behandlade läkemedelseffekter på kognitiv funktion specifikt, och den senaste systematiska översynen av val158met-effekter på alla dopaminerga läkemedel publicerades för ett decennium sedan. 40 Således granskar detta manuskript kritiskt studier som har testat den farmakogenetiska interaktionen mellan genotyp av COMT val158met och effekterna av dopaminergiska läkemedel på PFC-beroende kognitiva funktioner.

Material och metoder

Studieidentifiering och urval

Studier identifierades via PubMed-sökningar genomförda i april 2016 som inkluderade parvisa kombinationer av termerna "COMT", "catechol- O- metyltransferase", "val158met" eller "rs4680", och "dopamine", "medicinering", "drug", "stimulant" eller "antipsykotisk". Studier som testade en interaktion mellan val158met genotyp och terapeutiska läkemedelseffekter på PFC-beroende kognitiva funktioner (arbetsminne, selektiv uppmärksamhet och / eller verkställande funktion) inkluderades, vare sig dessa funktioner utvärderades isolerat eller som en del av större kognitiva batterier eller symptomåtgärder (till exempel en bredare IQ-bedömning som inkluderade ett arbetsminnesundertest eller ett ADHD-symptomått som bedömde ouppmärksamhet). Studier av icke-kognitiva terapeutiska effekter (till exempel humörssymtom, COMT-blodnivåer) inkluderades inte, och inte heller de med biverkningar, såsom antipsykotisk-inducerad tardiv dyskinesi. Denna process identifierade i slutändan 25 studier, som grupperades beroende på om effekterna av de använda läkemedlen var mer D1 - (till exempel stimulanser, COMT-hämmare) eller D2-beroende (till exempel antipsykotika).

Studera design

Identifierade studier använde både dubbelblind, placebokontrollerad design och kvasi-experimentella konstruktioner, som inte använde någon placebo och jämförde kognitiv funktion varken mellan genotypgrupper eller som en funktion av genotyp och tid. De flesta av de placebokontrollerade studierna använde också crossover-design inom ämnen. Nästan alla studier använde längsgående konstruktioner, men behandlingslängden och antalet utvärderingspunkter varierade mycket. Flera studier använde prospektiv genotypning för att använda en "extrem gruppgrupp" -design där endast individer med homozygotiska genotyper (till exempel val / val eller met / met) inkluderades, men de flesta genotyper utfördes post hoc , vilket antydde att experimenter var blinda för genotyp under utvärderingen av resultatet. Användningen av genotypförblindning rapporterades emellertid inkonsekvent över studier, vilket utesluter identifiering av de som använde en dubbelblind metod.

Utfallsmått

Symptomåtgärder bedömda av kliniker, föräldrar och / eller lärare var vanliga för studier av individer med ADHD och analyserades både kontinuerligt och kategoriskt, med en rad kategoriska skärpunkter som användes för att definiera symptomreduktion för den senare metoden. Neuropsykologiska tester användes ofta i studier av friska kontroller och individer med schizofrenispektrumsjukdomar, inklusive både fulla neuropsykologiska batterier, såsom Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS), och undersökningar avsedda att mäta specifika PFC-beroende kognitiva funktioner. Flera studier använde neuroimaging-metoder, inklusive funktionell magnetisk resonansavbildning (fMRI) och elektroencefalografi, för att mäta hjärnans respons under kognitiv arbetsuppgift.

Resultat

Stimulanter och COMT-hämmare

Två klasser av läkemedel som har analyserats för farmakogenetiska effekter av COMT val158met ökar akut DA-koncentrationer, vilket leder till ökad kortikal D-bindning: stimulanter (till exempel amfetamin, metylfenidat), som ökar DA direkt i striatum genom konkurrerande återupptagning vid DAT och indirekt i PFC genom nedströms D 1- effekter; 41, 42 och COMT-hämmare, som vid behandling av Parkinsons sjukdom vanligtvis administreras tillsammans med l-DOPA för att förhindra dess perifera metabolism, men som också ökar DA-hjärnan (främst i PFC) om de korsar blod-hjärnan barriär. 43 Tabell 1 visar studier som har testat moderering av de kognitiva effekterna av dessa läkemedel genom COMT val158met variation.

Full storlek bord

Flera stora placebokontrollerade studier av amfetamin bland friska kontroller tyder på svagt bevis för farmakogenetisk moderering av stimulerande effekter. Även om en liten tidig studie av amfetamin visade en större förbättring i verkställande funktion och arbetsminne, relativt till placebo, bland val / val-individer som administrerades amfetamin, har 44 efterföljande större studier mestadels inte hittat denna interaktion. Även om en större studie rapporterade större amfetamininducerade förbättringar av selektiv uppmärksamhet bland val-allelbärare, var ett försök att replikera detta resultat av samma grupp negativt. 46, 47 Författarna tillskrev denna diskrepans till ett misslyckande med att fullständigt korrigera för flera tester och till sina egna förspänningar för att publicera en positiv farmakogenetisk effekt men inte negativa; dessa frågor representerar utmaningar för många farmakogenetiska studier.

Bevis för farmakogenetisk moderering av stimulerande effekter är något starkare bland psykiatriska populationer. De flesta studier har fokuserat på metylfenidateffekter på ADHD-symtom bland barn med denna störning. Av sju sådana studier fann fyra större minskning av ADHD-symtom bland val / val-individer som gav metylfenidat. 48, 49, 50, 51 Alla fyra studier använde ADHD-symtomskalor, som kombinerar ouppmärksamma och hyperaktiva symtom som slutpunkter; två 49, 51 analyserade dessa symptomklynger separat och identifierade farmakogenetiska effekter specifikt för hyperaktiva symtom, medan de andra två bara analyserade totala skalor. Park et al. 51 rapporterade också större metylfenidateffekter på ett mått på ouppmärksamhet (svarstidsvariabilitet på en kontinuerlig prestationsuppgift) bland val / valbarn. Av de återstående tre studierna med barn med ADHD rapporterade två ingen farmakogenetisk interaktion för kombinerade symtom, 52, 53 och en fann större minskning av oppositionella symtom bland manliga barn med val / met och met / met genotyper administrerade metylfenidat, även om denna effekt gjorde kvarstår inte längre än 1 månad av behandlingen. 54 En stor studie av vuxna med ADHD rapporterade ingen farmakogenetisk effekt på kombinerade symtom, men en mindre studie av metylfenidateffekter på hyperaktivitet bland barn med autismspektrum störningar fann större läkemedelseffekter bland val / val individer. 56 Studiestorlek och resultatmått förutspådde inte om studier rapporterade om en farmakogenetisk effekt, men studieutformning och population gjorde. Endast två av de fyra studierna som använde en starkare placebokontrollerad crossover-design rapporterade om en farmakogenetisk effekt. Även om de två studierna som inkluderade endast koreanska individer båda rapporterade farmakogenetiska effekter, ökar 48, 51 den signifikant lägre frekvensen av val158met-allelen bland individer med östasiatisk härkomst möjligheten att det lilla antalet homozygoter med metallel i dessa studier kan har drivit dessa effekter.

I motsats till resultaten för stimulanter finns det starkare bevis på farmakogenetisk moderering av COMT-hämmare, även om studier har begränsats av små prover och har inkluderat mestadels friska kontroller. Tre placebokontrollerade studier av tolcapon bland friska kontroller visade bättre prestanda på exekutiv funktion, arbetsminne och beslutsfattande uppgifter, liksom större prepulshämning av startresponsen bland val / val-individer som administrerades tolcapon. 57, 58, 59 En av dessa studier undersökte emellertid också ett stort antal kognitiva åtgärder, inklusive andra verkställande funktioner och arbetsminnesåtgärder, för vilka inga farmakogenetiska effekter hittades. De två andra inkluderade endast homozygota ämnen; således var val / val-individernas tolcaponinducerade kognitiva förbättringar i jämförelse med mötte / mötte försökspersons nedgång. Den enda COMT-hämmarstudien som inkluderade en psykiatrisk population (behandlingssökande cigarettrökare) fann emellertid bättre arbetsminnesprestanda och högre medial och dorsolateral PFC (DLPFC) aktivering under en arbetsminnesuppgift bland tolcaponbehandlade metallelbärare, relativt till val / val ämnen. 60

Sammantaget indikerar existerande data svaga bevis för val158met-moderering av stimulantiva och COMT-hämmareeffekter på kognitiv funktion. Starka bevis är begränsade till två studier av metylfenidat bland koreanska barn med ADHD och tre studier av tolcapon bland friska vuxna. Det starkaste och mest konsekventa beviset på en farmakogenetisk effekt är särskilt för tolcapon, som mer specifikt ökar kortikalt DA, i motsats till stimulanter, som ökar DA i hela hjärnan.

antipsykotika

Antipsykotiska effekter på kortikala DA-koncentrationer är komplexa. Första generationen, "typiska" antipsykotika (till exempel haloperidol, sulpirid) fungerar starkt som D2-antagonister, och andra och tredje generationens, "atypiska" antipsykotika (till exempel clozapin, olanzapin), förutom D2 antagonism, fungerar också som serotonerga antagonister eller partiella agonister. Vid terapeutiska doser har dessa läkemedel större effekter på post- än pre-synaptiska D2-receptorer, 37 vilket antyder att eftersom post-synaptiska D2-receptorer är vanligare i PFC kan antipsykotiska medel förspänna PFC-nätverk mot D 1- dominerade tillstånd. 61 Denna effekt kan emellertid bero på en individs baslinje-DA-ton, så att antipsykotika också kan minska ton ökat DA 62 (även om denna mekanism kan vara unik för läkemedel med DA-partiella agonistegenskaper). Tabell 2 visar studier som har testat moderering av de kognitiva effekterna av antipsykotika genom COMT val158met variation.

Full storlek bord

Det finns starka belägg för farmakogenetisk moderering av val158met av antipsykotiska effekter på kognitiv funktion. Sju studier har undersökt detta fenomen bland psykiatriska populationer (främst vuxna med psykotiska störningar), och en har testat det bland friska kontroller. Eftersom dessa störningar är relativt sällsynta och försökspersoner ofta rekryteras från kliniker har de flesta studier varit små (intervall = 20–98 personer) och har undersökt farmakogenetiska effekter bland patienter som redan tar antipsykotika. Alla sju psykiatriska studier har rapporterat bättre läkemedelseffekter bland mötte / mötte personer; tre har också rapporterat bättre effekter bland val / met, relativt val / val, personer.

Tre av studierna av psykiatriska populationer rapporterade farmakogenetiska effekter på specifika kognitiva funktioner. En liten placebokontrollerad crossoverstudie av antipsykotika fann farmakogenetisk moderering av läkemedelseffekter på N- back-arbetsminnet, men inte på andra kognitiva domäner, så att antipsykotika, relativt till placebo, förbättrade prestanda endast hos mötte / mötte. 63 En studie av olanzapineffekter på förändringar i arbetsminnet under 4 veckors behandling fann också större förbättringar av N- tillbaka bland mötte / träffade personer i förhållande till val-allele bärare. 64 Eftersom reducerad DLPFC-aktivering under N- backen åtföljdes av prestandaförbättringar, tolkades större minskning av DLPFC-aktivering bland mötte / mötte individer som bevis på ökad kortikal effektivitet (till exempel krävdes mindre aktivering för att ge bättre prestanda). Dessutom fann en studie av patienter som fick både en antipsykotisk och kognitiv saneringsterapi under 12 veckor större förbättring bland bärare av metallel relativt till val / valindivider i bearbetningshastighet, men inte andra kognitiva funktioner. 65 Den farmakogenetiska interaktionen var emellertid endast närvarande för patienter som tog andra antipsykotiska medel än clozapin och drevs av signifikant sämre prestanda bland val / val-individer. Däremot förbättrade clozapin, som har större D1-affinitet än andra antipsykotika, kognition oberoende av COMT- genotyp, vilket antyder att val158met farmakogenetiska effekter kan vara specifika för läkemedel med större D2-effekter.

De övriga fyra studierna av psykiatriska populationer hittade farmakogenetiska effekter på bredare index för kognitiv funktion. I motsats till Bosia et al. 65 konstaterade, rapporterade en annan clozapinstudie större förbättring av en neurokognitiv faktor bestående av uppmärksamhet och verbala flytförmåga bland metallele-bärare i förhållande till val / val-individer efter 6 månaders behandling. 66 En studie av antipsykotiska effekter på kognition fann mindre "kognitiv försämring" (det vill säga poäng på "håll" -tester som är stabila i vuxen ålder och okänsliga för förvärvad hjärnskada, såsom WAIS-ordförråd och information, relativt tester som är känsliga för hjärnskada, såsom WAIS-siffrasymbol) bland mötte / uppfyllda personer. 67 På liknande sätt demonstrerade bärare av metele-alleler behandlade med större antipsykotiska doser högre WAIS verbal IQ, men inte prestanda IQ, poäng i förhållande till val / val-individer som administrerade samma doser. 68 Slutligen bedömde en liten studie av patienter med bipolära spektrumsjukdomar förändring i kognition som en funktion av genotyp och antipsykotisk användning under en tvåårsperiod. För försökspersoner som använde antipsykotika var det mindre försämring över tid i en sammansatt åtgärd som bestod av verbalt lärande och minne, selektiv uppmärksamhet och arbetsminnesuppgifter bland mötte / mötte ämnen relativt val-allele bärare. 69 Sammantaget ser det således ut som att val-allel-homozygoter med psykotiska störningar är mest mottagliga för störningar i kognitiv funktion från antipsykotiska läkemedel, kanske för att dessa individer är D 1 / D 2- balans är för låg för att antipsykotika ska rädda.

En placebokontrollerad studie av D2-antagonisten sulpirid bland friska kontroller 70 rapporterade kontrastfynd till antipsykotiska studier bland psykiatriska personer. Neurofysiologiska mått på felreaktivitet (till exempel elektroencefalografisk felrelaterad negativitet, felrelaterade ökningar i delta / teta-kraft och efterfällsambromsning) erhölls under en selektiv uppmärksamhetsuppgift. Under placebo reducerades dessa mått hos patienter som möts / möts i förhållande till val-allele bärare, vilket tyder på en mer optimal kognitiv funktion i met / met-gruppen. Sulpirid reducerade varje mätning hos val-allele bärare men ökade varje hos mötte / mötte individer, vilket tyder på att friska kontroller, i förhållande till individer med schizofrenispektrumsjukdomar, kan uppvisa en högerförskjuten inverterad U-formad funktion under vilken D 2- antagonism förvärras mötte / mötte individens mer optimala D 1 / D 2- balans.

Övergripande data tyder på starka bevis för val158met-moderering av antipsykotiska effekter på kognitiv funktion. Studier har inkluderat ett brett spektrum av individer med psykotiska störningar, liksom ett brett spektrum av läkemedel. Emellertid har endast en studie använt en placebokontrollerad crossover-design, troligtvis på grund av svårigheten att ändra eller avbryta mediciner bland individer med svår och ihållande psykisk sjukdom. Även om existerande studier har rapporterat farmakogenetiska effekter på olika kognitiva resultat, har få specifika fynd replikerats; det finns inkonsekventa bevis för en farmakogenetisk effekt på någon specifik neurokognitiv domän. Men COMT val158met SNP lovar att förutsäga antipsykotiska effekter på kognitiv funktion.

Diskussion

Denna artikel granskade 25 studier av moderatoriskt inflytande av COMT val158met SNP på dopaminerge läkemedelseffekter på PFC-beroende kognitiva funktioner. Dessa studier undersökte läkemedel som modulerar kortikal D1 och D2-bindning bland både psykiatriska populationer och friska kontroller. Det fanns blandade bevis på farmakogenetiska effekter för stimulanter och COMT-hämmare, men starkare bevis för antipsykotika. COMT-hämmare förbättrade den kognitiva funktionen mest bland val-allel-homozygoter, medan antipsykotika förbättrade den mest bland met-allel-homozygoter (se figur 2). Implikationerna av dessa fynd i samband med dual state-teorin för prefrontal DA och den inverterade U-formade hypotesen diskuteras nedan, liksom riktningar för framtida arbete inom detta område.

Sammanfattning av interaktionen mellan genotyp av COMT val158met och dopaminerge läkemedel.

Bild i full storlek

  • Ladda ner PowerPoint-bilden

Flera faktorer kan förklara det svaga beviset på farmakogenetiska effekter för stimulanter. För det första är stimulanters verkningsmekanism inte PFC-specifik; stimulanter ökar icke-selektivt DA genom hela hjärnan, särskilt i striatum. 71 Således kan den gynnsamma effekten av ökande kortikal DA bland individer med låg D1 / hög D2-beläggning (till exempel val-allel-homozygoter) motverkas av ökningar i striatal DA, som, även om det ökar beteendeflexibiliteten, 6 också är i samband med impulsivitet och riskabelt beslutsfattande. 72 Data som antyder att koncentrationen av midbrain och striatal DA är positivt förknippad med kortikalt blodflöde i val-allele bärare men negativt associerat i mötte / möte försöker stödja denna uppfattning. 73 För det andra inkluderar det primära resultatet i de flesta stimulantstudier, ADHD-symtom, både PFC-medierade 'kognitiva' symtom (till exempel ouppmärksamhet, distraherbarhet) och motoriska och hyperaktiva symtom som troligen är medier från striat. Slutligen, i motsats till de antipsykotiska studierna, hade de flesta av de stimulerande studierna som granskades stora provstorlekar och använde placebokontrollerade crossover-konstruktioner, vilket tyder på att svagare konstruktioner kunde leda till falskpositiva fynd. Dessa konstruktionsöverväganden var emellertid delvis möjliga på grund av den ökade förekomsten av ADHD relativt schizofrenispektrumsjukdomar och den lägre kliniska risken för administrering av placebo-mediciner till ADHD-patienter.

I motsats till resultaten för stimulantia fanns det starkare bevis på farmakogenetisk moderering av COMT-hämmaren tolcapon. Studierna var små och mestadels begränsade till friska kontroller, men visade konsekvent större läkemedelseffekter bland val / valindivider. Som tidigare nämnts ökar tolcapon akut DA mest framträdande i PFC; så det är logiskt att val158met genotyp skulle moderera dess effekter mer kraftfullt än stimulanter. Tolcapone har använts sparsamt i klinisk praxis på grund av hepatoxicitetsproblem, men resultaten som granskats här, liksom data som tyder på att tolcapon kan förbättra kognitiv funktion oberoende av COMT- genotyp, 74 har ökat intresset för dess potentiella kliniska användbarhet. 38, 75

Beviset på en farmakogenetisk effekt för antipsykotika var också starkt. Alla sju studier av antipsykotika bland psykiatriska populationer antydde att dessa läkemedel förbättrade kognition (eller förhindrade dess försämring) mest bland met-allel-homozygoter. Eftersom antipsykotika ökar kortikal D1-bindning och COMT- metallelen kan vara associerad med en mer optimal D 1 / D2-balans kan detta resultatmönster verka motsatt. En möjlighet är att variationen i val158met differentiellt kan påverka D 1 / D2-balans mellan individer med schizofrenispektrumsjukdomar som en funktion av den reducerade kortikala D 1- funktionen som kan känneteckna dessa störningar. 76, 77 Individer med dessa störningar kan förskjutas åt vänster på den inverterade U-formade funktionen, vilket lämnar met-allel-homozygoternas D 1 / D 2- balans på den nära vänstra kanten av funktionen och möjlig för antipsykotiska effekter, men val-allel homozygoters balans så dysreglerad att antipsykotika inte kan åtgärda det. Intressant nog, den antipsykotiska studien som inkluderade friska kontroller, bland vilka kortikala DA-funktionen är förmodligen normal, rapporterade skadliga läkemedelseffekter hos mötte / mötte, vilket antyder att den farmakogenetiska interaktionen verkligen kan vara befolkningsspecifik. Alternativt kan förhållandet mellan kortikalt DA och några av de kognitiva funktionerna som mäts i dessa studier inte vara inverterat-U-format. 78

I de antipsykotiska studierna fanns det betydande variationer beträffande de specifika kognitiva domänerna som påverkades av den farmakogenetiska interaktionen. Data var mest konsekventa för arbetsminnet; tre av de fyra studierna som undersökte denna konstruktion fann farmakogenetiska effekter på den. Trots detta starka bevis finns det dock begränsade bevis (inte granskade här) för att val158met genotyp modererar det totala antipsykotiska behandlingsresponset (till exempel minskning av schizofrenisymtom eller förbättring av den globala funktionen). Försämringar i kognitiv funktion representerar endast en aspekt av schizofrenispektrumsjukdomar, och förbättring av kognition kan vara av begränsad klinisk fördel för individer med dessa störningar.

Flera faktorer begränsar tolkningen av de uppgifter som granskas här. Först förblir publiceringsförspänning problematiskt för den farmakogenetiska litteraturen, och effektstorlekar är ofta lägre i replikationsstudier. 79 Val158met SNP är en sund kandidatgen för moderering av dopaminerge läkemedelseffekter - den har nedströms funktionella effekter och är relaterad till verkningsmekanismen för dessa läkemedel - men studier av dess potentiella farmakogenetiska effekter måste följa en stark experimentell design för att minska sannolikheten av falskt positiva resultat. För det andra är det oklart om ras eller etnicitet kan påverka val158met effekter. Valallelen är betydligt vanligare bland individer av afrikansk och asiatisk härkomst, och frekvensen av andra polymorfismer som påverkar DA-signalering varierar också beroende på ras och etnicitet. Dessa faktorer kan resultera i differentiella epistatiska interaktioner mellan val158met och dessa andra polymorfismer. Således bör skillnader i farmakogenetiska effekter beroende på ras och etnicitet undersökas när det är möjligt. Slutligen behandlade ingen av de studier som granskades här farmakogenetisk moderering av negativa läkemedelseffekter. Valotypen val / val kan ge ansvar för utvecklingen av antipsykotisk-inducerad tardiv dyskinesi. 80 På liknande sätt antydde flera av de studier som granskats här antydde att val-allel-homozygoter med schizofrenispektrumsjukdomar som administrerats antipsykotika upplevde en minskad kognitiv funktion från dessa läkemedel, men detta fenomen har inte systematiskt granskats.

Trots dessa begränsningar finns det många lovande framtida riktningar för forskning på detta område. Först kommer val158met-genotyp sannolikt att vara mest användbar för att förutsäga de kognitiva effekterna av läkemedel som specifikt riktar sig mot kortikalt DA. De flesta läkemedel som används i de studier som granskats här påverkar DA och andra neurotransmitter-system i områden utanför PFC. Två anmärkningsvärda undantag som förtjänar ytterligare farmakogenetisk forskning är COMT-hämmare, som har visat några av de mest lovande farmakogenetiska resultaten av någon klass av läkemedel, och andra generationens antipsykotika med mer framstående D-effekter (till exempel clozapin) eller nya dopaminergiska mekanismer av verkan (till exempel D2-partiell agonist aripiprazol). För det andra bör framtida studier utvidga användningen av mätningar av neuroimaging, som är ideala mellanliggande fenotyper, och det är troligtvis mer sannolikt att visa genetiska effekter än beteendemått. 28 Endast fyra studier som granskats här använde fMRI, och alla hade bland de minsta N: erna av de identifierade studierna. Stora skala avbildningsgenetikstudier som inkluderar läkemedelsutmaningar, även om de är svårare och dyrare att genomföra, skulle förbättra förtroendet för existerande farmakogenetiska fynd. När det gäller denna fråga skulle användningen av ett gemensamt neurokognitivt resultatmått (till exempel NIH Toolbox multidimensionellt batteri) i framtida forskning underlätta jämförelse mellan studier. För det tredje, i placeboblindade studier, bör prospektiv genotypning användas för att säkerställa lika fördelning av individer med varje COMT- genotyp till aktiva och placebo-mediciner; för studier av ras- eller etniska populationer där en allel är signifikant mindre frekvent, skulle denna bestämmelse vara särskilt användbar för att förhindra små cellstorlekar och därmed ogynnsamma uppskattningar av läkemedelseffekter. Slutligen kan undersökning av andra COMT- polymorfismer vara fruktbart. En synonym COMT SNP, rs4818, bildar en haplotyp med val158met som kan förutsäga COMT-uttryck utöver effekterna av endera varianten ensam, 81 och kan moderera tolcaponeffekter på kognitiv funktion. 82 Andra COMT- SNP: er har rapporterats till måttligt risperidonsvar bland patienter med schizofreni, 83, 84, vilket antyder att val158met endast är en av flera funktionellt relevanta COMT- polymorfismer.

Sammanfattningsvis tyder existerande data på att variation vid COMT val158met SNP är ett lovande mål för att förutsäga effekterna av dopaminerga läkemedel på PFC-beroende kognitiva funktioner. Continued development of medications that specifically modulate cortical DA may ultimately allow this variant to guide a personalized medicine approach to cognition in a variety of neuropsychiatric disorders.