Kliniska motgångar för vägtullsliknande receptor 9-agonister i cancer | naturbioteknik

Kliniska motgångar för vägtullsliknande receptor 9-agonister i cancer | naturbioteknik

Anonim

Cancerfel hindrar inte intresset för avgiftsliknande receptoragonister för andra högprofilerade indikationer.

I juni tappade Pfizer ett kliniskt program i icke-småcellig lungcancer för PF-3512676, ett CpG-oligodeoxynukleotid (ODN) läkemedel som aktiverade avgiftsliknande receptor 9 (TLR9) i immunsystemet. Samtidigt som de testades i fas 2- och 3-studier tillsammans med en mängd kemoterapimedel, visade en interimsanalys av de två fas 3-studierna av PF-3512676 att det inte lyckades ge kliniska resultat bättre än de som erhölls endast med kemoterapi, vilket fick Pfizer att minska förluster och dumpa de två fas 2-programmen också.

Olika TLR-signaler via olika intracellulära vägar. Källa: Trends in Immunology .

För New York-baserade Pfizers partner, Coley Pharmaceuticals, i Wellesley, Massachusetts - läkemedlets initiala utvecklare - var detta dåliga nyheter, eftersom aktier sjönk 60%, vilket förvärrade effekten av ett tidigare slag för företaget som inträffade i januari, då Pfizer avbröts studier av en annan CpG-ODN TLR9-agonist, Actilon (CPG 10101), med hänvisning till läkemedlets begränsade effekt mot hepatit C.

Pfizers rörelser har utlöst en våg av investerars pessimism mot TLR-läkemedelsutvecklingen som helhet, säger Brian McCarthy, en bioteknisk analytiker med Merriman, Curhan, Ford & Co. i San Francisco.

TLR9 är bara en av tio TLR som identifierats sedan dessa immunreceptorer upptäcktes i slutet av 1990-talet. När de aktiveras av främmande proteiner, RNA eller DNA, rekryterar TLR: er en sekundär våg av B- och T-celler från immunsystemet; TLR9-agonister aktiverar till exempel plasmacytoid-dendritiska celler för att trigga både medfödda immunförsvar och antigenspecifika T-cell-svar. Målet är att skapa föreningar som utnyttjar den reaktionen och leder den mot patogener och tumörer ( Nat. Biotechnol. 24, 230–231, 2006).

"Den viktigaste frågan är nu: i vilken utsträckning kommer TLR 9-agonister att vara användbara vid cancer i samband med riktade terapier, istället för kemoterapi?"

Brian McCarthy, Merriman, Curhan, Ford and Company, San Francisco

Efter Coleys rättegångar har TLR9 blivit det huvudsakliga målet för investerare, säger McCarthy; andelarna i Dynavax Technologies, i Berkeley, Kalifornien, och Idera Pharmaceuticals, i Cambridge, Massachusetts, båda med läkemedelsprogram TLR9, minskade med cirka 10% efter att Coley / Pfizer-programmet avslutades, även om Dynavax fortsätter att undersöka TLR9: s effekt mot hepatit B-virus . McCarthy föreslår också att utsikterna för läkemedel som riktar sig till andra TLR kvarstår, oförändrade av incidenten, och han gick ett steg längre för att säga att investerarskepsis kring TLR9-agonister kan begränsas till deras användning i onkologiska indikationer med cytotoxisk kemoterapi - fokus för misslyckade försök, säger han. Nyckelfrågan är nu: "I vilken utsträckning kommer TLR9-agonister att vara användbara vid cancer i samband med riktade terapier i stället för kemoterapi?" Frågar McCarthy.

Charles Baum, vice ordförande för onkologiutveckling på Pfizer, säger att frågan är rätt på marken. Den kliniska utvecklingen vid Pfizer med PF-3512676 i samband med riktad terapi i cancer kommer att fortsätta, säger han, och Pfizer har inga aktuella planer på att avsluta pågående fas 2-studier av PF-3512676 med det riktade läkemedlet Tarceva (erlotinib), en epidermal tillväxtfaktor receptor (EGFR) -inhibitor, vid icke-småcellig lungcancer. Även om Baum inte skulle kommentera läkemedlets resultat hittills, säger han att kommande studier kommer att testa PF-3512676 i kombination med nya målinriktade terapier mot bröstcancer och melanom. "Vi vet att indikationen med småcelliga lungcancer inte var effektiv, " säger Baum. ”Det är en utmanande sjukdom i allmänhet och patienter tenderar att återfalla snabbt. Det betyder inte att det inte kommer att finnas i andra onkologiska indikationer; det vet vi bara inte ännu. ”

Samtidigt har Coleys ledande konkurrent i TLR9-onkologirummet - Cambridge, Massachusetts-baserade Idera Pharmaceuticals - pågående och planerade kliniska prövningar med cancer med sitt CpG-ODN-läkemedel IMO-2055. Företagets VD, Sudhir Agrawal, säger att Idera närmar sig avslutande av fas 2-studier av IMO-2055 mot njurcellscancer. Fas 1b-studier med IMO-2055 i samband med riktade EGFR-hämmare mot icke-småcellig lungcancer och tjocktarmscancer är planerade till tredje och fjärde kvartalet i år, tillägger han. Företaget har inga planer på att testa läkemedlet tillsammans med cytotoxiska läkemedel.

Det finns bevis för att inriktning mot en annan TLR, TLR7, kan vara terapeutiskt användbar vid cancer. 3M: s små molekyl Aldara (imiquimod), en krämbehandling för skivepitelcancer, fick ursprungligen marknadsgodkännande 1997 för en mängd olika icke-cancerösa hudsjukdomar. Sedan dess har Aldara visat sig vara effektivt mot skivepitelcancer genom TLR7-aktivering.

Utöver cancer är TLR-målriktade föreningar också i preklinisk och klinisk utveckling för hepatit, sepsis, allergier och influensa. McCarthy säger att Dynavax har sett lovande resultat med Heplisav (en kombination av en CpG ODN som stimulerar TLR9 och hepatit B ytantigen), nu i fas 3-studier. Dino Dana, Dynavax verkställande direktör, hävdar att läkemedlet producerade 100% skydd bland alla försökspersoner som tog hela behandlingen. Han föreslår att immunisering mot virussjukdomar med TLR9 kan vara ett mer uppnåeligt mål än cancerbehandling. "TLR9 utvecklades naturligt för att svara på virala antigener, " säger han. ”Så vi använder det i dess normala fysiologiska roll. Med cancer försöker du utnyttja en mindre uppenbar väg som det finns mindre mekanistisk förståelse för. Så det är svårare att utforma de kliniska prövningarna. ”

TLR9-agonister är dock inte det enda sättet att rikta in sig på TLR-medierade vägar för att uppnå immunitet mot virus. VaxInnate i Cranbury, New Jersey, kommer att starta ett kliniskt program för influensavirus som använder en ännu icke namngiven agonist för TLR5. VaxInnate är det enda företaget som idag bedriver terapeutik med TLR5. Till skillnad från andra TLR, som vanligtvis binder till RNA eller DNA, binder TLR5 proteiner.

VaxInnates vaccin (STF2.4xM2e) smälter ett bakterieprotein som kallas flagellin (STF2; en potent TLR5-ligand) med fyra tandem upprepar den yttre domänen för transmembran influensavirus M2-protein (M2e). Att utlösa TLR5 med detta fusionsprotein, säger VaxInnates vice vd för forskning, Jeff Powell, genererar ett kraftfullt immunogent svar. Till skillnad från traditionella influensavacciner, som är beroende av produktion i ägg, uttrycks VaxInnates vaccin i Escherichia coli , vilket tillåter tillverkning i industriell skala, säger han.

Den enda andra TLR som för närvarande utnyttjas för klinisk utveckling är TLR4, som riktas av Eisai Pharmaceuticals i Woodcliff Lake, New Jersey (se tabell 1). Eisai har en TLR4-antagonist för svår sepsis i fas 3-studier. Melvin Lynn, global chef för sepsis och anti-infektiv terapeutisk forskning, säger att TLR4 är immunreceptorn för bakteriell lipopolysackaridendotoxin, en produkt av gramnegativa bakterier som bränsle börjar svår sepsis. Känd som Eritoran (en syntetisk analog av icke-toxisk lipid A från Rhodobacter sphaeroides ), binder Eisais läkemedel TLR4 och förskjuter därmed endotoxin, vilket leder till kliniska fördelar.

Full storlek bord

Slutligen har studier av TLR7 och TLR8 producerat föreningar för preklinisk utveckling, men bortom Aldara - som redan finns på marknaden - finns inga TLR7- eller TLR8-läkemedel för närvarande i kliniska prövningar. De två receptorerna bildar ett "evolutionärt kluster" som ofta utlöser samtidigt som svar på ensträngad viral RNA. Fram till förra året hade Anadys Pharmaceuticals i San Diego en TLR7-agonist i fas 1b-studier - ett oralt pro-läkemedel av isatoribin (ANA975) mot hepatit C-virus. Men den lilla molekylen producerade toxiska immunreaktioner hos djur, vilket ledde till US Food and Drug Administration att sätta ANA975 på fullt kliniskt håll. Dana varnar för att eftersom TLR7 finns i nästan alla immunceller, genererar det ett mycket större aktiveringsavtryck än TLR9, som endast finns i plasmocyter och dendritiska celler som tillsammans utgör bara 1% av den totala immuncellpopulationen. Således kan biverkningar från TLR7-aktivering ha potential att vara särskilt allvarliga, säger han.

McCarthy är dock övertygad om att TLR7 skulle kunna erbjuda kommersiella möjligheter. "Aldara visar att TLR7-aktivering kan fungera, " säger han. Dessutom, tillägger han, har Coley just licensierat St. Paul, Minnesota-baserade 3M: s hela TLR7 / 8-portfölj; en samling av ungefär 15 000 små molekylföreningar. Två av dessa föreningar är "kliniskt stadium", kandidater för användning inom onkologi, säger Coleys VD, Art Krieg. Coley har cirka 90 miljoner i kontanta reserver, och reflekterar över Pfizers plötsliga avslutande av Coleys lungcancerprogram, säger Krieg, ”Vi pressade kuvertet, men vi ansåg att chansen att lyckas var värt risken för misslyckande. Patienterna hade avancerad sjukdom och immunterapi fungerar mindre i stora tumörer. ”

Ser fram emot är McCarthy fortsatt optimistisk om läkemedel och vacciner riktade mot TLR-systemet. "Vi har sett god effekt med vacciner, vilket indikeras med Dynavax framgång med Heplisav, " säger han. ”Och TLR har bevisats av Aldara för att vara effektiva topiskt inom onkologi; industrin måste bara ta reda på detaljerna för systemisk dosering. Vi ser också löfte om inflammatoriska processer och autoimmuna sjukdomar. Men kom ihåg: det finns tio TLR och för att vara rättvis upptäcks signalvägarna fortfarande. Det kommer att ta lite tid. ”

Relaterade länkar

Relaterade länkar i Naturforskning

  • Avgiftsliknande receptorterapier tävlar för att minska biverkningarna

webb-länkar

  • Coley Pharmaceutical
  • Idera Pharmaceuticals
  • Dynavax
  • VaxInnate
  • Eisai