En mobil bas för munchies | natur

En mobil bas för munchies | natur

Anonim

ämnen

  • neuro~~POS=TRUNC

Hur orsakar marijuana de oemotståndliga hungersnabbar som kallas munchies? Paradoxalt nog verkar svaret innebära ett ovanligt sätt att aktivera en hjärnkrets som är bäst känd för att undertrycka aptit. Se artikel s.45

Enligt data som samlats in av FN 1 använder 177 miljoner människor världen över marijuana. Så några av er kanske känner till munkarna - den oförklarliga drivkraften att äta, stimulerad av de aktiva ingredienserna i marijuana, cannabinoiderna. Denna koppling har redan lett till utvecklingen av dronabinol, en syntetisk version av den naturliga cannabinoiden Δ-9-tetrahydrocannabinol, som en behandling för den metabola störningen cachexia anorexiasyndrom. Men hur, och var i hjärnan, arbetar cannabinoider för att stimulera matintaget? I detta nummer har Koch et al . 2 (sidan 45) rapporterar att när de ges i doser avsedda att simulera effekterna av marijuana, aktiverar cannabinoider överraskande en undergrupp av pro-opiomelanocortin (POMC) neuroner, en cellgrupp i hjärnans hypotalamus som har en central roll för att hämma hunger.

Tidigare arbete 3 har visat att ablation av POMC-nervceller, mutationer i genen som kodar för POMC-proteinet och mutationer i melanocortin 4-receptorn (MC4R) i nedströms cellulära mål för POMC-neuroner, alla orsakar svår överätning (hyperfagi) och fetma. Omvänt producerar experimentell stimulering av POMC-cellgruppen en långsam början av matintaget 4, 5 . Cannabinoider binder till receptorer som kallas CB 1 Rs (för cannabinoidreceptor 1), och Koch och kollegor observerar att hos möss finns dessa receptorer på nervterminaler som gör synaptiska anslutningar inte bara till POMC-nervceller, utan också på organeller som kallas mitokondrier i POMC-neuroner själva. Denna bindning stimulerar den specifika frisättningen av en orexigenisk (aptitstimulerande) neuropeptid som kallas ß-endorfin från neuronerna, medan man på något sätt undviker frisättning av a-melanocytstimulerande hormon (α-MSH), en aptitundertryckande peptid som finns i samma neuroner (Fig. La).

Image

a, Den konventionella synen på aptitkretsar i hjärnans hypotalamus involverar Agouti-relaterade protein (AgRP) neuroner, som stimulerar utfodring, och pro-opiomelanocortin (POMC) neuroner, som hämmar det. Båda grupperna påverkar nedströms neuroner som uttrycker melanocortin 4-receptorer (MC4R). Koch et al . 1 föreslår en alternativ mekanism, i vilken cannabinoider stimulerar matintag genom att få en undergrupp av POMC-neuroner att specifikt aktivera ß-endorfinfrisättande boutoner (frisättningsställen, inte visade), som riktar sig nedströms neuroner som uttrycker μ-opioidreceptorer. b, Författarna föreslår att, genom att aktivera cannabinoidreceptor 1 (CB 1 R) på två platser, ökar cannabinoider matningsbeteendet. På ett ställe kunde de hämma frisättning av neurotransmitteren GABA från AgRP-neuroner på POMC-neuroner, och därigenom förbättra de senare neuronernas excitabilitet. På den andra platsen kan CB 1 R-aktivering i mitokondrier öka andning, produktion av reaktiva syresorter (ROS) och expression av mitokondriell frikopplingsprotein 2 (UCP2), som sedan fungerar som en switch för att orsaka frisättning av p-endorfin selektivt på nedströms neuroner .

Bild i full storlek

Att cannabinoider kan verka i flera hjärnregioner för att stimulera matintag är väl etablerat 6, 7, 8 . Så den slående lektionen här är inte så mycket den orexigeniska effekten av cannabinoider genom ännu en av de många hjärnkretsar som är involverade i utfodringsbeteende. Det är snarare att cannabinoider kan undervisa en aptitinhiberande (anorexisk) krets för att bli orexigenisk, vilket indikerar att POMC-kretsen kan vara ännu mer komplex än tidigare trott. Ett annat utmanande koncept som härrör från det nuvarande arbetet är att under det akuta orexigeniska svaret stimulerar cannabinoider dessa neuroner delvis genom intracellulära CB 1 Rs, snarare än genom de mer vanligtvis observerade verkningarna av cannabinoider vid nervterminaler för att reglera frisättningen av ämnen som t.ex. hämmande neurotransmitter GABA.

Det är anmärkningsvärt att POMC-kretsen på en neuroanatomisk nivå är ganska komplex, med POMC-neuroner som tillhör det bågformiga klustret av celler som skickar axonella projektioner till mer än 100 hjärnregioner. För att lägga till ytterligare komplexitet svarar en delmängd av dessa neuroner på hormonet insulin; en annan undergrupp påverkas av hormonet leptin 9, och ungefär hälften av cellerna kan genomgå hämmande autoregulering genom att uttrycka receptorn MC3R (ref. 10). Dessutom producerar nästan alla POMC-neuroner inte bara ß-endorfin utan också a-MSH.

Dessa neuroner kan därför differentiellt utsöndra neuropeptider och neurotransmittorer för att antingen undertrycka eller stimulera aptit. Parentetiskt har administration av analoger av y-MSH, en annan peptid frigiven av POMC-neuroner, också orexigena effekter 11, vilket antyder att ß-endorfin kanske inte är den enda produkten av POMC-neuroner som kan stimulera matintag. Den framväxande bilden av det bågformiga POMC-systemet är således en krets som kan avkänna ett brett utbud av signaler och sedan kan producera mycket diskriminerande svar genom en differentierad uppsättning kretsar och molekylära signalmekanismer.

Det som är anmärkningsvärt med Koch och kollegas resultat är att cannabinoider verkar stimulera frisättning av ß-endorfin selektivt från POMC-neuroner. I överensstämmelse med detta visar författarna att cirka 34% av de synaptiska boutonerna eller släppplatserna på POMC-neuroner selektivt uttrycker antingen ß-endorfin eller a-MSH.

Det finns emellertid en irriterande fråga om den föreslagna rollen av p-endorfin som den huvudsakliga medlaren för de orexigena verkningarna av administrerade cannabinoider i POMC-neuroner. En tidigare studie 12 fann att borttagning av den del av POMC-genen som kodar för p-endorfin producerar hyperfagi och fetma snarare än maghet, vilket kan förväntas om den primära rollen för den naturliga peptiden är orexigent. Denna fråga kan lätt hanteras genom att testa om det finns en minskning av det orexigena svaret på cannabinoidadministrering hos möss som bär mutationer i ß-endorfin, eller kanske hos möss som saknar μ-opioidreceptorn, målet för ß-endorfin i nedströms neuroner.

Föreliggande data gör verkligen ett tydligt fall för cannabinoids slående förmåga att stimulera en liten del av bågformiga POMC-nervceller och därefter för att öka matintaget. De exakta mekanismerna för CB 1 R-inducerad aktivering av POMC-neuroner och selektiv ß-endorfinfrisättning återstår dock att klarläggas fullständigt.

Författarna föreslår två potentiella vägar genom vilka CB 1 R-aktivering kan öka POMC-neuronaktiviteten för att öka matningsbeteendet (Fig. 1b). Först skulle låga doser av CB 1 R-stimulatorer kunna öka avfyrningen i en delmängd av POMC-neuroner, troligen genom att minska frisättningen av inkommande GABA-signaler som annars skulle dämpa neuronernas aktivitet 13 . Således kunde dessa stimulatorer modifiera balansen mellan excitation och hämning i denna neuronala undergrupp. En tidigare studie visade emellertid 14 att CB 1 R-uttryck på neuroner som utsöndrar den excitatoriska signalen glutamat, snarare än GABA, krävs för det hyperfagiska svaret på cannabinoider. Ökningar i avfyrningshastigheten för POMC-neuroner som klass reducerar dessutom matintaget 4 och kan därför inte förklara de hyperfagiska effekterna av cannabinoider. Så, möjligheten till en alternativ mekanism till cannabinoid-inducerad synaptisk aktivering av en specifik undergrupp av POMC-neuroner kräver ytterligare undersökning.

Koch et al . föreslå att aktivering av mitokondriell CB 1 R representerar just ett sådant alternativ. CB 1 R-aktivering har visat sig blockera andning i mitokondrier genom att hämma signalvägen 15 för cAMP – PKA. Författarna utvidgar nu dessa fynd för att visa att låga nivåer av CB 1 R-aktivering i själva verket ökar mitokondriell andning i POMC-neuroner såväl som i neuroner i hjärnans hippocampus. De föreslår en signalväg som involverar CB 1 R-inducerade ökningar av mitokondriell andning, kontakt mellan mitokondrier och en annan cellulär organell som kallas endoplasmatisk retikulum, generering av reaktiva syrearter och efterföljande ökat uttryck av mitokondriell frikopplingsprotein 2 (UCP2) - en regulator för båda mitokondriell andning i hypotalamus och utfodring (Fig. 1b). De visar att UCP2 är avgörande för cannabinoideffekter på mitokondriell andning, ß-endorfinfrisättning i hypotalamus och utfodringssvar.

Mer definitivt stöd för denna provocerande föreslagna mekanism kan tillhandahållas genom att demonstrera att cellgenomträngliga hämmare av CB 1 R inte blockerar matning inducerad av CB 1 R-aktivatorer. Fortfarande okänd är den relativa dominansen av olika CB 1 R-ställen i det centrala nervsystemet i den orexigena verkan av administrerade cannabinoider, och den relativa betydelsen av cellytan och mitokondriell CB 1 Rs. Oavsett detta har Koch et al . tillhandahåller ett annat slående exempel på komplexiteten hos POMC-kretsarna och en ny cellulär mekanism genom vilken cannabinoider stimulerar matningsbeteendet.

anteckningar

  1. 1.

    Se alla nyheter och åsikter

kommentarer

Genom att skicka en kommentar samtycker du till att följa våra villkor och gemenskapsriktlinjer. Om du finner något missbruk eller som inte överensstämmer med våra villkor eller riktlinjer ska du markera det som olämpligt.