Moduleringsterapi med hjärtkontraktilitet vid avancerad systolisk hjärtsvikt | naturen granskar kardiologi

Moduleringsterapi med hjärtkontraktilitet vid avancerad systolisk hjärtsvikt | naturen granskar kardiologi

Anonim

ämnen

  • Hjärtapparater
  • Hjärtsvikt
  • Interventionell kardiologi
  • En korrigering av denna artikel publicerades den 4 februari 2014

Den här artikeln har uppdaterats

Abstrakt

Hjärtkontraktilitetsmodulering (CCM) är tillämpningen av icke-upphörande elektriska signaler på hjärtkardiet, under den absoluta eldfasta perioden för verkningspotentialen, för att framkalla en positiv inotrop effekt utan att öka myokardiell syreförbrukning. Dessa effekter är oberoende av QRS-varaktighet; följaktligen kan CCM-enhetsterapi gynna symtomatiska patienter med minskad ejektionsfraktion av vänster ventrikulär och som inte är kandidater för hjärtresynkroniseringsterapi. Prekliniska studier har visat en snabb positiv inotropisk effekt av CCM, vilket verkar förmedlas genom modulering av kardiomyocyt Ca 2+ -flöden och förändringar i fosforylering av hjärtfosfolamban. Translatoriska och kliniska studier in vivo som utnyttjade dubbla bifasiska spänningspulser till den högra ventrikulära aspekten av det interventrikulära septumet har visat positiva globala effekter på hjärtomvänd ombyggnad och kontraktilitet. Långvarig tillämpning av CCM verkar förbättra patientens träningstolerans och livskvalitet. Dessa fördelar uppnås tydligen med en acceptabel säkerhetsprofil; Men hittills har inga data visat minskningar av sjukhusinläggningar för hjärtsvikt eller dödlighet. CCM finns för närvarande tillgängligt i Europa och pågående studier försöker identifiera den ideala målpopulationen och samla ytterligare resultatdata.

Nyckelord

  • Cardiac contractility modulation (CCM) är tillämpningen av icke-upphörande elektriska signaler på hjärtmuskeln, under den absoluta eldfasta perioden för handlingspotentialen, för att öka sammandragningen utan att öka syreförbrukningen

  • Prekliniska studier utvecklades från att använda monofasiska strömpulser med hög amplitud till användning av dubbla bifasiska spänningspulser; de senare har använts i alla kliniska studier

  • Mekanismerna som ligger till grund för effekterna av CCM är fortfarande oklara men kan delvis förmedlas av förändringar i myocyt Ca2 + -transienter och hjärtfosfolambanfosforylering.

  • Hos patienter med NYHA-klass III – IV hjärtsvikt förbättrar CCM omvänd ombyggnad och kontraktilitet, oberoende av QRS-varaktighet; dessa fördelar är additiva till de vid hjärtresynkroniseringsterapi (CRT)

  • CCM förbättrar maximal syreförbrukning och livskvalitet, och dessa fördelar är av en jämförbar storlek som de som uppnås med hjälp av hjärtresynkroniseringsterapi hos patienter med förlängd QRS-varaktighet

  • Pågående studier av CCM genererar kliniska resultatdata och syftar till att identifiera den ideala målpopulationen för denna terapi

Introduktion

Med undantag för ivabradin har 1 läkare som tar hand om patienter med systolisk hjärtsvikt sett en torkan som varade i nästan 2 decennier i introduktionen av nya farmakologiska behandlingar. Men under samma period har en revolution i utvecklingen av medicinska apparater för att behandla hjärtsvikt, inklusive hjärtsynkroniseringsterapi (CRT) och ventrikulära hjälpanordningar (VAD), som erbjuder alternativ för patienter som har ihållande symtom på hjärtsvikt trots optimal medicinsk terapi. Även om de är annorlunda i sina mekanismer och målpopulationer, kan både farmakologiska och anordnade terapier förbättra patientens symtom, livskvalitet och överlevnad genom att ge gynnsamma effekter på myokardial energi och ombyggnad. Fortsatt förfining av målpopulationerna för dessa terapier har lett till att kontraherandepooler varierat och utvidgats. Emellertid är majoriteten av patienterna med hjärtsvikt inte kandidater för varken CRT eller VAD eftersom de saknar en långvarig QRS eller har otillräckligt allvarliga symtom. För att behandla sådana patienter har undersökare vänt sig till observationer som först gjordes på 1960-talet, vilket visade att applicering av extracellulär elektrisk stimulering på myokardiet under den absoluta eldfasta perioden av handlingspotentialen leder till ökad kontraktil styrka och förlängd verkan potentiell längd. 2

De exakta molekylära mekanismerna som ligger bakom dessa effekter av hjärtkontraktilitetsmodulering (CCM) är okända, men den kontraktila effekten verkar involvera förändringar i kardiomyocyt Ca 2+ -flöden, både över sarkolemma och mellan sarkoplasma retikulum och cytoplasma. Denna slutsats härrör från både resultaten från experimentella studier och från att dra paralleller med andra behandlingar för kronisk hjärtsvikt som riktar sig till sarkoplasmatisk retikulum och kan framkalla fördelaktig omvänd ombyggnad i hjärtat. De kroniska förändringarna som är förknippade med CCM liknar delvis omvänd ombyggnad som induceras i misslyckade hjärtan genom att lossa med vänstra VAD: er, CRT med biventrikulära pacemaker eller återställande av sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ ATPase2a (SERCA2a) -funktion genom genöverföring. 3, 4, 5, 6 De myokardiella förändringarna som induceras i misslyckade hjärtan genom kronisk CCM-terapi kontrasterar dessutom med de som observerats under kronisk behandling med farmakologiska positiva inotroper, såsom dobutamin och milrinon, vilket leder till sämre kliniska resultat. 7, 8, 9, 10 Detta avvikelse antyder att CCM inte ökar myokardiala kontraktilitet via förhöjning i cykliska AMP-nivåer (ruta 1). Denna observation är viktig med tanke på att behandling med dobutamin och milrinon är förknippad med försämrade resultat på grund av prorytmiska effekter, påskyndad metabolisk kompromiss och myokardiell dysfunktion. 7, 8

  • Tillämpningen av positivt laddade CCM-strömpulser ökar kraften hos hastiga sammandragningar, och denna ökning börjar omedelbart efter CCM-stimulering

  • En stegvis ökning i positiv CCM-strömamplitud eller strömpulsens varaktighet korrelerar med ökad kraftgenerering

  • CCM ökar handlingspotentialens varaktighet på ett dosberoende sätt

  • Negativa laddade CCM-strömpulser har en negativ inotropisk effekt, vilket inducerar en akut minskning av kraft och verkningspotentialvaraktighet

  • Applicering av positiva CCM-strömpulser på växelriktiga taktfrekvenser inducerar en positiv inotropisk effekt på efterföljande icke-CCM-behandlade slag (det vill säga CCM har en större effekt på den efterföljande hjärtslag jämfört med beats som mottar signalen)

  • Ökande sannolikhet för ryanodinreceptoröppning med användning av ryanodin har en mild negativ inotropisk effekt vid baslinjen via minskning av sarkoplasmatisk kalciumbelastning i retikulum, men avskaffar de positiva inotropa effekterna av CCM

  • Inhibering av ß-adrenerga receptorer med propranolol är negativt inotrop vid baslinjen, men förändrar inte effekterna av CCM, vilket innebär att CCM verkar oberoende av både hjärtsympatiska nervterminaler, deras norepinefrinfrisättning och de ß-adrenerga receptorerna själva 70

* Även om dessa observationer stödjer slutsatsen att effekterna av monofasiska CCM-strömpulser är oberoende av cAMP, har direkt mätning av cAMP under CCM och användning av cAMP-agonister och antagonister i CCM-studier inte genomförts för att bekräfta denna hypotes. Förkortning: CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering.

Under de senaste 15 åren har en serie experiment med olika modeller karaktäriserat förändringarna i hjärtfysiologi som följer med denna typ av elektrisk stimulering. Denna stimulering, och den resulterande förstärkningen av systole (myokardiell sammandragning) har kallats CCM. Det prekliniska beviset visar tydligt att CCM-applicering på hjärtmuskelberedningar eller intakta hjärtan, både in vivo och ex vivo , stimulerar en positiv inotropisk effekt på hjärtmuskelkontraktion. CCM inducerar dessutom omedelbara och varaktiga förbättringar i vänster ventrikelfunktion i stora djurmodeller av kronisk hjärtsvikt. Följaktligen har utredare startat ett translationellt och kliniskt prövningsprogram för att undersöka effekten av CCM hos patienter med kronisk hjärtsvikt. Resultaten från experimentella studier och kliniska studier med CCM väcker emellertid ett antal viktiga frågor. För det första, hur utövar elektriska CCM-pulser under den absoluta eldfasta perioden denna positiva inotropa effekt på cellulära och molekylära nivåer? För det andra, hur manifesteras effekterna av CCM in vivo i den lokalt stimulerade muskelregionen i det intakta hjärtat? Slutligen, hur kan CCM som appliceras på en specifik hjärtregion inducera global omvänd ombyggnad av det misslyckande hjärtat in vivo ?

I denna granskning beskriver vi de prekliniska uppgifterna och diskuterar potentiella mekanismer som kan redovisa de positiva effekterna av CCM i det misslyckade hjärtat. Vi granskar också de kliniska bevisen på användningen av CCM och diskuterar om det kan användas vid rutinmässig hantering av patienter med kronisk hjärtsvikt.

CCM-protokoll

Med tiden har arten och amplituden hos de elektriska pulserna som levererats under CCM-terapi utvecklats. Inledande prekliniska studier använde högamplitud, kvadratvåg, tvåfasströmpulser (± 20 mA), som levererades under en period av 30-40 ms efter initiering av ventrikulär stimulering i ex vivo- beredningar av små gnagarehjärtor och hjärtmuskeln (figur 1a ). 11 Efterföljande studier på ex vivo kaninhjärtan och bristande mänskliga papillarmuskler använde antingen högamplitud (± 20 mA), bifasisk eller lågamplitud (3–8 mA), monofasiska strömpulser med en längd på 20–40 ms för att studera effekten av CCM på hjärtsympatisk nervaktivitet. 12, 13 Majoriteten av befintliga mekanistiska prekliniska data förvärvades med användning av dessa två pulsprotokoll (högamplitud, bifasisk respektive lågamplitud, monofasisk).

a | Yt-EKG som visar en CCM-puls med det ursprungliga experimentella CCM-protokollet (en enda tvåfasad ± 20 mA strömpuls applicerad 20 ms efter myokardie-depolarisering). 25 b | En monofasisk CCM-strömpuls med 2 mA i en papillär muskelberedning av kanin ökar kontraktilkraften (grå spår) och hämmas av ryanodinförbehandling (röd spår). 12 c | Experimentella CCM-strömpulser, för att inducera alternerande stimulerade sammandragningar av ex vivo kaninpapillärmuskel, initierar alternerande förbättring av kontraktilkraften i den efterföljande stimulerade sammandragningen. 12 d | Högamplitud, bifasisk strömpuls i ex vivo illerhjärtan (initierad vid pilen) ökar både vänster ventrikulär kraft och Ca 2+ transient amplitud, uppmätt med aequorin fluorescens. Exempel på medelvärden på LVP och fluorescensemitterade (ljusa) signaler på spår nedan. 11 Aequorinsignaler från ex vivo illerhjärtan före och efter amplifiering av experimentella CCM-impulser. Kalciumtransienterna visar ökningar i både toppamplitud och synlig nedbrytningshastighet. 11 e | Ökad varaktighet eller amplitud av monofasiska CCM-pulser initierar motsvarande ökningar i papillärmuskelkontraktion. Negativa (katod) laddningsströmpulser minskar sammandragningen. 12 Förkortningar: CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering; EKG, elektrokardiogram; LVP, vänster ventrikulärt tryck; SA, medelvärde. Tillstånd erhållet för panel a från The American Physiology Society © Mohri et al . Am. J. Physiol. Hjärta Circ. Physiol. 282, H1642 – H1657 (2002). 25 Tillstånd erhållet för panelerna b, c och e från Oxford University Press © Brunckhorst et al . Eur. J. Hjärta misslyckas. 8, 7–15 (2006). Tillstånd erhållet för paneler d från The American Physiology Society © Mohri et al . Am. J. Physiol. Hjärta Circ. Physiol. 284, H1119 – H1123 (2003). 11

Bild i full storlek

Emellertid är det kliniska pulsprotokollet som levererats av Optimizer ® II (Impulse Dynamics NV, Nederländska Antillerna) -enheten, som har använts vid misslyckade hundhjärtan in vivo och i kliniska studier, markant annorlunda. Denna enhet levererar dubbla tvåfasiga spänningspulser (± 7, 7 V) med en total pulsbredd på ms 20 ms - det vill säga ∼ 10 ms per puls. Följaktligen måste extrapolering från de mekanistiska prekliniska uppgifterna för att förklara CCM-resultaten i kliniska studier med Optimizer ® II-enheten göras med försiktighet. Vår granskning av tillgängliga data kommer därför att delas in i prekliniska studier, med tillämpning av de två experimentella strömpulsprotokollen och kliniska studier med spänningspulsprotokollet.

Prekliniska data

Ex vivo hjärtmuskelberedningar

En slående egenskap hos CCM-protokollet med låg amplitud, monofasisk ström, är omedelbarheten hos dess effekt på sammandragningen av isolerade hjärtmuskelberedningar, i vilken det förändrar sammandragningsprofilen för den efterföljande (inneboende eller fjärrstyrda) kontraktionen (figur 1b, c). Kontraktion av friska ex vivo papillära muskler i kanin monterade i ett organbad mättes via en kraftomvandlare under stimulering med och utan lågamplitud, monofasisk CCM-strömpulser med varierande längd och polaritet. 12 Ett antal viktiga mekanistiska fynd rapporterades i denna studie, som bör integreras när man överväger hypoteser för att förklara CCM: s molekylmekanism. Dessa fynd stödjer slutsatsen att den positiva inotropa effekten av monofasiska CCM-strömpulser med låg amplitud är oberoende av cAMP (ruta 1), även om direkt mätning av cAMP-nivåer inte har utförts under CCM, och effekterna av cAMP-agonister och antagonister på CCM parametrar har inte undersökts för att bekräfta denna hypotes. Emellertid finns motstridiga bevis för effekterna av CCM på hjärtsympatisk nervfunktion i intakta ex vivo- hjärtan, diskuterade nedan.

Ex vivo intakta hjärtan

Tidigare CCM-studier analyserade direkt Ca 2+ -transienter från epikardiella kardiomyocyter med användning av Ca 2+ -känsligt färgämnesekvorn. 11 Detta färgämne användes för optisk kartläggning av Ca 2+ -signaler i intakta hjärtpreparat i början av 1990-talet. Högamplitud (suprakliniska) enfasiga CCM-strömpulser (± 20 mA) applicerades på ex vivo illerhjärtor injicerade med aequorin. Dessa högamplitudpulser ökade amplituden och minskade tid-till-topp-värdena för registrerade cytoplasmatiska Ca2 + -transienter, som korrelerade med förändringarna i hjärtkontraktaparametrar mätt med en tryckomvandlare inom kaviteten. Ökning av extracellulära Ca2 + -nivåer via perfusatet resulterade i en dosberoende, inkrementell ökning av den CCM-stimulerade Ca2 + -transienta amplituden, när en CCM-strömpuls med hög amplitud användes. Medan det vänstra ventrikulära utvecklade trycket ökade emellertid när detta CCM-protokoll användes vid fysiologiska Ca 2+ -nivåer, platånerade det vid suprafysiologiska Ca2 + -nivåer, ett fynd som överensstämmer med mättnad av antingen myofilament Ca 2+ -känslighet eller sarkoplasmatisk retikulum Ca 2 + lastning.

Ökningar i cytoplasmatisk Ca 2+ transient amplitud kan inträffa via ett antal mekanismer i sarkoplasmatisk retikulum. En viktig punkt att notera är att dessa mekanismer inte nödvändigtvis är ömsesidigt uteslutande. För det första kan en ökning av sannolikheten för ryanodinreceptoröppning under systol leda till en omedelbar ökning av Ca 2+ transient amplitud via en av tre mekanismer: aktivering av ytterligare ryanodinreceptorkluster; ökad varaktighet eller frekvens för öppning av individuella ryanodinreceptorer; eller ökad konduktivitet. 14 Effekten måste emellertid begränsas till systol, eftersom ökad ryanodinreceptoröppning i diastol skulle minska både den sarkoplasmiska retikulum Ca 2+ -belastningen och den Ca2 + transienta amplituden, som är oförenliga med de observerade effekterna av CCM. 15 Effekten skulle också kräva minnesfördröjning för att påverka ryanodinreceptorns grind under systolisk fas av nästa stimulerade takt.

Alternativt ökat trans-sarcolemmal Ca 2+ -inflöde via L-typ Ca 2+ -kanaler (LTCC) och / eller Na + -Ca2 + utbytesprotein 1 (NCX), utöver Ca 2+ -inflöde till det sarkoplasmiska retikulumet via kardiomyocyt Ca 2+ -pump SERCA2a (vars aktivitet regleras av det integrerade membranproteinet, hjärtfosfolamban; oposforylerad fosfolamban hämmar SERCA2a, medan fosforylering av fosfolamban avlägsnar denna hämmande effekt), kan öka sarkoplasmisk Ca 2+ -belastning och därför öka cytoplasmisk Ca 2+ transient amplitud. 16 CCM kan öka LTCC-öppningen eller återaktiveringen, under fas 2 av handlingspotentialen (det vill säga under den absoluta eldfasta perioden), för att förklara den positiva inotropa effekten av denna intervention. LTCC-öppning skulle öka både kardiomyocyt Ca 2+ -inflöde och sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ belastning, vilket resulterar i förlängning av åtgärdspotentialens varaktighet. Emellertid förväntas denna effekt omedelbart förbättra kontraktionen via systolisk Ca 2+ -inflöde vid CCM-applikation, det vill säga från den initialt modulerade takt. I det misslyckade hjärtat är LTCC-reaktivering och kardiomyocyt Ca 2+ -belastning dessutom förknippat med en snabbare försämring av hjärtsvikt och ett dåligt kliniskt resultat, liksom med arytmogena effekter (inklusive tidig och sen efter depolarisering). 17, 18 De positiva resultaten från CCM-studier in vivo tyder i balans på att LTCC-reaktivering inte är den dominerande mekanismen som ligger bakom CCM, även om ytterligare studier krävs för att klargöra detta.

En annan möjlighet är att CCM orsakar en kortvarig ökning av Ca 2+ -flöde via NCX. Riktningen för Ca 2+ -transport med NCX är spänningsberoende, och bifasiska CCM-pulser kan tänkas initiera omvänd transport av Ca 2+ med NCX, öka Ca 2+ -inflödet och leda till sekundär Ca 2+ -belastning av det sarkoplasma retikulum. Med tanke på observationerna att omvänd ombyggnad induceras av CCM (i de kliniska studierna som beskrivs nedan) verkar emellertid NCX-medierad Ca 2+ -inströmning inte vara den mest troliga förklaringen, även om det fortfarande kan bidra till effekterna av CCM i kombination med en direkt, sarkoplasmisk-retikulumberoende mekanism.

Att öka SERCA2a-aktiviteten kan också öka den sarkoplasmiska retikulum Ca 2+ -belastningen, vilket i sin tur ökar den Ca2 + transienta amplituden för den efterföljande takt (som observerats i CCM) 11 utan att förlänga Ca 2+ övergående nedgångstiden. 19 En konstatering i dessa experiment som inte stämmer överens med observationer gjorda under CCM är emellertid bristen på en effekt på avslappnande av myokardiet. 11 Tyvärr analyserades inte Ca 2+ övergående kinetik i denna studie, men data som visas i rapporten antydde att sönderfallet av Ca 2 + -transienter accelererades av CCM-strömpulser med hög amplitud. Om det bekräftas i andra studier skulle denna observation vara mycket viktig eftersom den skulle ge direkt bevis på att CCM ökar aktiviteten hos SERCA2a. Dessutom kan molekylära förändringar i CCM-behandlade misslyckande hjärtan öka SERCA2a-aktiviteten ytterligare. I synnerhet kan den CCM-drivna normaliseringen av förhöjda diastoliska Ca2 + -nivåer i det misslyckande hjärtat vara förknippat med minskningar i generering av reaktiva syresorter (ROS) och aktivering av CaMKII, som kritiska faktorer för att säkerställa att den observerade positiva inotropin har gynnsamt, snarare än skadliga långtidseffekter. 20 En kombination av ökad LTCC Ca 2+ -ström och ökad SERCA2a-aktivitet (kanske genom lindring av fosfolamban-medierad hämning) kan vara tillräcklig för att förklara effekterna som observerats efter CCM-behandling (figur 2).

I den misslyckade kardiomyocyten (till vänster), reducerad LTCC-medierad Ca 2+ inträde, minskad sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ belastning och frisättning, allvarligt nedsatt sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ upptag och förbättrad Ca 2+ clearance med sarcolemmal NCX, bidrar till fenotypen . CCM-terapi förbättrar LTCC-medierad Ca 2+ -inträde, NCX-medierad Ca 2+ -inträde, PLB-fosforylering och SERCA2-aktivitet, vilket bidrar till ökad effektivitet av cytoplasmatisk-sarkoplasmatisk kalciumöverföring och ökad kontraktil kraft (höger). Förkortningar: CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering; LTCC, spänningsberoende Ca 2+ -kanal av typen L; NCX, Na +, Ca 2+ växlare 1; PKA, proteinkinas A; PLB, hjärtfosfolamban; ROS, reaktiva syrearter; SERCA2A, sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ ATPas.

Bild i full storlek

Viktiga post-translationella modifieringar av SERCA2a i det misslyckade hjärtat har nu beskrivits, vilket minskar aktiviteten hos detta protein. Närvaron av dysfunktionell SERCA2a, som observerats hos patienter med avancerad hjärtsvikt, 21 kan troligtvis begränsa effekten av CCM-behandling om SERCA2a-aktivitet inte kan ökas tillräckligt. Omvänt, i de tidiga stadierna av utvecklingen av hjärtsvikt, när SERCA2a fortfarande är funktionellt aktiv (trots dess minskade uttryck), kan den kvarvarande mängden aktivt protein vara tillräckligt för att översätta de stimulerande effekterna av CCM till en funktionellt relevant förändring i stimulerad Ca 2+ transienter och cytoplasmatiska diastoliska Ca 2+ -nivåer. Denna återstående SERCA2a-aktivitet kan också förklara varför CCM har en ökad nytta hos patienter med måttlig hjärtsvikt (35–45% vänster ventrikulär ejektionsfraktion), även om andra faktorer kan vara inblandade.

I andra studier minskade CCM vänster ventrikulärt slutdiastoliskt tryck i fallande hundhjärtan, vilket indirekt kan återspegla förbättrad ventrikulär efterlevnad och avslappning och förbättrad diastolisk Ca 2+ fysiologi. 22 Dessa prekliniska fynd (och liknande observationer hos patienter med kronisk hjärtsvikt diskuterade nedan) antyder att förändringar i LTCC och sarkoplasmatisk retikulum Ca 2+ fysiologi kan underbygga de akuta inotropa effekterna som observerats med CCM, särskilt i samband med ökad fosfolambansk fosforylering.

Effekten av högamplitud, tvåfasströmpulser på hjärtfunktion och elektrofysiologi har vidareutforskats i ex vivo Langendorff-perfuserade friska kaninhjärtan. 13 CCM-pulserna levererades via epikardiella elektroder, och de resulterande intrakavitetstryck och epikardiella monofasiska verkan potentialer mättes. Dessa mätningar gav tre nya insikter som stöder en potentiell roll för hjärtsympatisk nervaktivering vid CCM-medierad positiv inotropi. För det första ökar frigöring av hjärtnordin i det koronära venösa avloppet på ett dosberoende sätt (figur 3a). För det andra har applicering av CCM på basal och mitt vänster ventrikulär epikardial yta en signifikant större effekt än dess applicering på det apikala myokardiet (figur 3b). Många fysiologiska parametrar i däggdjurshjärtat uppvisar gradienter (som är högst vid basen och minskar mot spetsen) som kan förklara denna effekt, inklusive sympatisk nervdensitet. Slutligen dämpade förbehandlingen med p-blockeraren metoprolol de CCM-inducerade inotropiska svaren (figur 3c).

a | Norepinefrinöverföring ökar med CCM på ett dosberoende sätt i kaninhjärtan ex vivo . b | Förbehandling med ß-blockeraren metoprolol förhindrar CCM-medierade positiva inotropa svar i isolerade kaninhjärtpreparat. c | CCM-applikation på basal- och mittenventrikulärt myokardium inducerar större inotropiska svar än CCM-applikation på apikalt myokardium. 13 Förkortningar: *, P <0, 05; **, P <0, 01; ***, P <0, 001; CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering; LVP, vänster ventrikulärt tryck. Tillstånd erhållet från Elsevier Ltd © Winter. J. et al . J. Mol. Cell. Cardio. 51, 252–262 (2011). 13

Bild i full storlek

I denna studie förkortade CCM också den yttre monofasiska verkningspotentialen, vilket överensstämmer med en ökning av I Ks- strömmen medierad av ß1-adrenerga receptorer, men i motsats till tidigare rapporter att CCM förlänger verkningspotentialens varaktigheter. Forskarna drog slutsatsen att CCM utlöser ett inotropiskt svar via hjärtsympatisk nervaktivering och stimulering av frigöring av norepinefrin, 13 och noterade att dessa observationer korrelerade med resultaten från en tidigare studie, där elektriska pulser levererades under den absoluta eldfasta perioden via en koronar sinus kateter, och ökningar i hjärt-noradrenalinutsläpp registrerades. 23 Dessa fynd strider också mot en tidigare rapport som inte hittade någon effekt av förbehandling med p-blockeraren propranolol. 12 Skillnaderna mellan resultaten från dessa studier kan relatera till de olika experimentella modellerna som används, eftersom ex vivo intakta hjärtan har ökat sympatisk nervterminaldensitet och restkapacitet jämfört med papillära muskelberedningar. Dessutom kan epikardstimulering påverka en ökad andel sympatiska nerver, som initialt passerar över den epikardiella ytan innan de går in i djupare lager, jämfört med direkt endokardiell aktivering av papillarmuskler. Norepinefrin-medierad aktivering av ß1-adrenerga receptorer kan förklara vissa, men inte alla, de akuta CCM-associerade förändringarna i kontraktion, Ca 2 + -transienter och reglering av Ca 2+ -flödet genom fosforylering av hjärtfosfolamban (ett integrerat membranprotein, vars fosforyleringsstatus reglerar Ca 2+ -pumpen, SERCA2a, i kardiomyocyter: oposforylerad fosfolamban hämmar SERCA2a, medan fosforylerad fosfolamban saknar denna hämmande effekt), som diskuteras mer detaljerat nedan. Fastställda bevis visar emellertid tydligt att den långsiktiga adrenerga ß1-receptoraktiveringen är feladaptiv och skadlig i det misslyckande hjärtat. Dessutom antyder den molekylära och strukturella omvända ombyggnaden och förbättringen i myokardieenergi observerad både hos människor och i djurmodeller av hjärtsvikt, att CCM är associerat med alternativa (eller ytterligare) mekanismer som motverkar den negativa effekten av sympatisk nervstimulering och ß1-adrenerg receptoraktivering. 24 I både djurstudier och humana studier av CCM har dessutom fördelarna med behandlingen rapporterats i samband med samtidig P-blockerterapi i de flesta fall, vilket också kan stödja mekanismen oberoende av ß1-adrenerg receptoraktivering. 12 Kliniska doser av ß-blockerare minskar, men eliminerar inte, hjärtsympatisk stimulering. De biverkningar som är förknippade med användningen av ß-blockerare med partiell agonistaktivitet hos patienter med hjärtsvikt stöder emellertid inte en mekanism för CCM som involverar sympatisk aktivering och "mild" ß1 adrenerg receptorstimulering på bakgrund av denna terapi.

Effekten av högamplitud, bifasisk CCM på intakta slående hjärtan har studerats i en serie in vivo- experiment. 25 CCM-strömpulsen (± 20 mA) applicerades på den epikardiella ytan på den främre och bakre vänstra ventrikulära väggarna hos hundhjärtan med användning av en kirurgisk inställning. Global vänster ventrikelfunktion registrerades med hjälp av tryck-volymanalys efter 10 min CCM-behandling. Regional CCM-stimulering med hjälp av detta experimentella protokoll inducerade en global ökning av kontraktionen i vänster ventrikel (mätt med slut-systoliskt tryck-volymförhållande). Kombinerad anterior och posterior CCM-applikation förbättrade den positiva inotropa effekten av behandlingen jämfört med CCM-applikationen på endera platsen. Globala parametrar för muskelavslappning var oförändrade, även om denna observation kan förväntas eftersom i ett normalt hjärta är tröskeln för att uppnå ökad avkoppling hög jämfört med den i ett misslyckande hjärta. Det viktigaste är att ingen förändring i perifer kärlresistens detekterades under CCM-applicering, exkluderande någon "utanför mål" vaskulär effekt, med tanke på den teoretiska potentialen för systemisk neural reflexaktivering efter hjärtnervstimulering. 25

Det är tydligt att mer arbete krävs för att klargöra rollen för hjärtsympatisk nervaktivering och de direkta myokardiella effekterna av elektriska CCM-pulser. Emellertid bör läsaren notera att de ovannämnda mekanistiska studierna använde CCM-pulser på myokardiet i mycket högre doser än det nuvarande licensierade kliniska systemet.

Djurstudier med det kliniska protokollet

Akuta regionala effekter

Det nuvarande kliniska CCM-protokollet, använt med Optimizer ® II-enheten, har också studerats i en hundmodell av kronisk hjärtsvikt sekundär till diffus ischemisk skada (inducerad av seriella mikroemboliseringar). Denna modell har gett betydande insikt i effekterna av CCM. 22 Akut applicering av tvåfasiga CCM-spänningspulser på höger sida av det interventrikulära septumet under 2 timmar minskade vänster ventrikulär dilatation (mätt med biplanar ventrikulografi) och ökade LVEF från 26 ± 1% till 31 ± 2%. 22 Dessa effekter var förknippade med ökad fosforylering av fosfolamban inom det direkt behandlade stället (figur 4b), vilket antydde att hämning av SERCA2a genom fosforylerad fosfolamban hade lindrats, varigenom aktiviteten hos SERCA2a och ökad Ca 2+ återupptagning i det sarkoplasmiska retikulumet under diastol . Denna effekt av fosfolambanfosforylering var begränsad till den lokala platsen för CCM-leverans; det avlägsna bakre väggmyokardiet visade inte en förändring i fosfolamban-fosforylering vid denna tidiga (2 timmar) behandlingstidpunkt (figur 4b). 22 Återigen, akut ß1-adrenerg receptoraktivering via hjärtsympatisk nervstimulering kan tänkas också leda till förbättrad fosfolambanfosforylering, även om andra särdrag tyder på att denna väg inte är den enda mekanismen (till exempel omvänd ombyggnad av genuttrycksavvikelser). 26, 27

a | Ett kliniskt CCM-protokoll med dubbla bifasiska spänningar. b | Akut ökning av fosforylering av det SERCA2-regulatoriska proteinet PLB i det behandlade området (interventrikulär septum, vänster panel) efter 2 timmars CCM-terapi i en hundmodell av hjärtsvikt, med frånvarande effekt i avlägset myokard (LV-fri vägg, höger panel). c | Effekter av kronisk CCM-behandling in vivo . Användning av det kliniska CCM-protokollet inducerar biokemisk omvänd ombyggnad, indikerat av ökat uttryck av SERCA2A-, PLB- och RyR-proteiner, som förblev undertryckta vid obehandlad hjärtsvikt. Förändringar noterades i både direkt behandlade (vänster panel, nedan) och avlägsna regioner (vänster panel ovan). Ökad fosforylering av PLB var också tydlig i både direkt behandlade (central panel, ovan) och avlägsna regioner (central panel, nedan) vid 3 månader in vivo CCM-behandling, i motsats till de lokala effekterna av akut applicering, visat i b. 22 d | Effekterna av kronisk CCM-behandling med en enda bifasisk spänningspuls vid strukturell ombyggnad i en hundmodell av progressiv hjärtsvikt. Progressiv dilatation av vänster kammare och minskning av LVEF upphävs båda genom kronisk CCM-terapi. Förkortningar: CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering; CSQ, calsequestrin (lastkontroll); EKG, elektrokardiografi; EDV, slutdiastolisk volym; EF, utstötningsfraktion; ESV, slut-systolisk volym; HC, friska kontroller; HF, hjärtsvikt; LV, vänster kammare; PLB, hjärtfosfolamban; pPLB, fosforylerad hjärtfosfolamban; RyR, ryanodinreceptor. Tillstånd erhållet för panelerna b och c från Elsevier Ltd © Imai, I. et al . J. Am. Coll. Cardiol. 49, 2120–2128 (2007). 22 Tillstånd erhållet för panel d från Oxford University Press © Morita, H et al . Långsiktiga effekter av icke-excitory hjärtkontraktilitetsmodulering elektriska signaler på utvecklingen av hjärtsvikt hos hundar. Eur. J. Hjärta misslyckas. 6, 145–150 (2004). 30

Bild i full storlek

Med tanke på den positiva inotropa effekten av ett kliniskt CCM-protokoll i det intakta misslyckade hjärtat, bedömde utredarna den metaboliska effektiviteten genom att registrera den myokardiella syreförbrukningen (MVO 2 ). 28 Ökad ventrikulär kontraktion var inte förknippad med en skadlig ökning av MVO 2, såsom den som ses med dobutamin, vilket antydde att CCM kunde uppnå en positiv inotrop effekt på ett metaboliskt neutralt (eller till och med metaboliskt effektivt) sätt. Kritiskt sett replikerades dessa prekliniska fynd i en kohort av patienter med hjärtsvikt under samma studie. 28 Dessa observationer kompletterar de som antyder förbättrad SERCA2a-aktivitet är ansvarig för verkan av CCM, och motsätter sig hypotesen att noredrenalinfrisättning medierad av den sympatiska hjärtnerven är den enda mekanismen som förklarar fördelarna med CCM. I överensstämmelse med andra fynd kan ökning av SERCA2a-uttryck och aktivitet i misslyckade hjärtan med genöverföring öka kontraktiliteten, medan det inte skadligt påverkar hjärtmetabolskbehovet. 9, 29

En stor begränsning kvarstår emellertid när extrapolering från resultaten från de tidiga CCM-studierna, som använde mycket olika CCM-protokoll, till studier som använder det kliniska protokollet. Tidiga studier av ex vivo papillära muskelberedningar använde högamplitud, bifasiska, strömpulsprotokoll, medan applicering av kliniska CCM-spänningspulser med låg amplitud inte lyckas inducera en omedelbart påvisbar förändring av ventrikelfunktionen i det stora däggdjurshjärtat. Alla in vivo- och ex vivo- studier av CCM i intakta hjärtan inducerar emellertid snabbt en positiv inotropisk effekt som varar upp till flera minuter efter att CCM har stoppats, oavsett vilket pulsprotokoll som används. En förklaring är att Ca 2 + -beroende förändringar fortfarande inträffar i stora hjärtan, men när stimuleringsamplituden är låg, minskas också storleken på dessa förändringar. Flera minuters behandling av ett stort hjärta med CCM-spänningspulser med låg amplitud krävs därför för att förändra kontraktiliteten via en Ca 2 + -beroende mekanism, särskilt om förändringar i Ca 2+ -flödet krävs för att påverka global hjärtfunktion, som diskuteras nedan.

Alternativt kan andra mekanismer krävas för att förklara effekterna av det kliniska CCM-protokollet i ett stort däggdjurshjärta. Med tanke på de akuta förändringarna i fosfolambanfosforylering som svar på CCM, kan den enzymatiska aktiviteten hos flera kritiska kinaser och / eller fosfataser i kardiomyocyten också tänkas vara spänningskänslig. Kardiomyocytkontraktilitet regleras av fosforyleringsstatusen hos flera viktiga proteiner (inklusive fosfolamban, ryanodinreceptorer, LTCC, troponin I-hämmare-1 och ß-adrenerga receptorer) via ett antal vägar. 15, 20, 21 Repeterande, tvåfasiga spänningspulser under den absoluta eldfasta perioden kan modifiera balansen mellan kinas- och fosfatasaktivitet i kardiomyocyten för att gynna ett positivt inotropiskt tillstånd, liknande det som induceras av ökad fosfolambanfosforylering.

Focal CCM inducerar global omvänd ombyggnad

Applicering av CCM-spänningspulser med låg amplitud förändrar omedelbart myocardial Ca 2+ -cykling, fosfolamban-fosforylering och kontraktilitet på applikationsstället. Efter 3 månader med kronisk CCM-behandling är emellertid ett förstärkt svar i dessa parametrar uppenbart över hela hjärtat av hjärtat (figur 4c). Noterbart åtföljdes dessa förändringar av en påvisbar förbättring av globala markörer för vänster ventrikulär storlek och funktion, inklusive slut-systolisk volym, strokevolym och LVEF, jämfört med värdena i CCM-obehandlade hundar med hjärtsvikt, vilket visade progression av ventrikulär dysfunktion. 30 Dessutom minskar uttrycket av viktiga biomarkörer för hjärtsvikt i CCM-behandlade djur - intressant, både i lokala (stimulerade) områden och i avlägsna regioner. Exempelvis återställdes uttrycket av gener som kodar förmaks- och natriuretiska peptider av B-typ, vars nivåer ökar under hjärtsvikt, till normala eller nästan normala nivåer efter CCM. Dessutom uttrycks andra gener som är kända för att vara störda i hjärtsvikt, såsom ADRB1, MYH6, ATP2A2 , RyR2 , PLN , S100A1 och SRI (kodande för den p1 adrenerga receptorn, myosin-6, SERCA2a, ryanodinreceptor 2, fosfolamban, S100-A1 respektive sorcin förbättrades efter CCM-terapi (se exempel 4c exempel). Proteinnivåer matchade förändringar i genuttryck och fosfolambanfosforylering normaliserades också efter CCM-behandling. 22, 26 Expression och fosforylering av NCX, som ökade i misslyckade hjärtan och potentiellt bidragit till arytmier hos djur med obehandlad hjärtsvikt, normaliserade i CCM-behandlade hjärtan. 27 Förändringarna i genuttryck av hjärtspecifika Ca 2+ -proteiner och natriuretiska peptider observerade i en stor djurmodell bekräftades i biopsiprover från CCM-behandlade patienter med kronisk hjärtsvikt. 31 Många parallella studier har visat att återställande av uttryck av antingen SERCA2a eller S100-A1 med hjälp av viralt medierad genöverföring kan initiera och förbättra omvänd ombyggnad av det misslyckande hjärtat på ett energiskt fördelaktigt sätt. 5, 32, 33, 34, 35, 36 Ytterligare studier har jämfört CCM-behandling med konventionell ß-blockerare-terapi hos hundar med hjärtsvikt, och fann att interventionerna hade jämförbara fördelar när de administrerades som monoterapier och tillsatseffekter på molekylär och funktionell omvänd ombyggnad vid användning samtidigt. 22

En annan möjlig verkningsmetod som ligger till grund för de kroniska effekterna av CCM-behandling är dess förmåga att vända överuttrycket av myokardmatrismetalloproteinaser (MMP), som är uppreglerade i det misslyckande hjärtat. CCM-behandling reducerade MMP-uppreglering, vilket var förknippat med en minskning av tätheten av hjärtfibros som observerades i histologisk analys av misslyckade hjärtan. 22, 37 MMP: er impliceras i den patologiska ombyggnaden av den extracellulära matrisen, avsättning av fibros och negativa ventrikulära ombyggnader. Förbättring av patologisk MMP-aktivering kan återspegla fördelaktig effekt.

Sammanfattningsvis tyder dessa fynd på att kronisk behandling med lågamplitud, dubbla bifasiska CCM-spänningspulser levererade under den absoluta eldfasta perioden initierar omvänd ombyggnad som är fördelaktigt för det misslyckande hjärtat. Samtidigt kan CCM ge fördelarna med akuta och bibehållna positiva inotropa effekter, analoga med de som observerats i CRT, men utan nackdelarna med farmakologiska positiva inotroper, som inte lyckas uppnå omvänd ombyggnad och öka metabolisk syreförbrukning. Dessutom, när omvänd ombyggnad har inletts, är processen självhållande och potentiellt självförstärkande, kanske genom återhämtning av SERCA2a och RyR-funktion. Andra studier som specifikt ingriper på dessa element i fysiologisk SR Ca 2+ -fysiologi har gett hållbara positiva effekter i en mängd olika hjärtsviktmodeller och leder till omvänd ombyggnad. Även om molekylförändringarna rapporterade i CCM-behandlade misslyckande hjärtan är typiska för en fördelaktig omvänd ombyggnadsprofil, ger de inte någon ytterligare insikt i hur en energipuls framkallar de gynnsamma förändringarna i genetiskt och proteinuttryck som så småningom observeras i fenotypiskt omvänd ombyggt hjärta.

Frågan om hur lokal behandling av interventrikulärt septum kan initiera en global ombyggnadseffekt förblir också obesvarad. Även om de exakta underliggande mekanismerna är okända, kan paralleller dras med två andra scenarier som kan vara relevanta. Vår forskargrupp rapporterade nyligen att intramyokardiell injektion av en adenoviral vektor innehållande ATP2A2- genen, som kodar för SERCA2a, resulterar i en förändrad molekylär fenotyp som överensstämmer med fördelaktig omvänd ombyggnad i både det injicerade stället och avlägsna, icke-injicerade regioner. 33 Vi föreslog att förbättrat SERCA2-uttryck på behandlingsstället initierar lokal omvänd ombyggnad, vilket skapar en cellmiljö som fungerar som ett metaboliskt "diskbänk" för överskottet diastoliskt Ca 2+ och ROS frisatt av angränsande vävnad (figur 5). Den omvända ombyggda vävnaden kan också bli en källa till diffunderbara mediatorer, som överförs från cell till cell via gapkorsningar belägna vid de interkalkade skivorna, och medierar utbredningen av de positiva effekterna av CCM till angränsande vävnad (figur 5). Med tanke på att CCM uppreglerar SERCA2a-aktivitet antingen direkt eller via ökad fosfolamban-fosforylering och också ökar S100-A1 och sorcin-uttryck, uppstår tänkbara liknande mekanismer under fokal CCM-applikation och fokalt injicerad SERCA2a-genterapi. Denna insikt kan också förklara varför de akuta effekterna av CCM endast observeras i det lokalt stimulerade området, medan de molekylära förändringarna som är förknippade med omvänd ombyggnad endast når avlägsna områden i hjärtvävnad under kronisk behandling.

Lokal applicering av CCM tros inducera en molekylär och metabolisk diskbänk för den förhöjda diastoliska Ca 2+, ROS och andra avvikelser som är förknippade med patofysiologin hos det misslyckade myokardiet. Intercellulära gradienter leder till spridning av olika medlar över gapskorsningar, och verkar i ett källa-sjunker-förhållande för att förbättra den skadliga miljön i det misslyckande myokardiet intill regionen CCM-applikation (insättning). Med tiden antas kronisk CCM-terapi generera gradienter som möjliggör förökning av omvänd ombyggnad genom hela hjärtmuskeln. Förkortningar: CCM, hjärtkontraktilitetsmodulering; ROS, reaktiva syrearter.

Bild i full storlek

Kliniska prövningsdata

Under de senaste 15 åren har många kliniska studier av CCM genomförts på patienter med hjärtsvikt som också fick modern behandling. Dessa studier modellerades efter de analoga undersökningarna av CRT hos patienter med QRS-förlängning.

Tidigare säkerhets- och effektstudier

Det akuta hemodynamiska svaret

Tidiga kliniska studier använde kortvarig applikation av CCM-signaler via tillfälliga transvenösa stimuleringselektroder. Den initiala genomförbarhetsstudien av CCM inkluderade patienter med hjärtsvikt och antingen ischemisk eller nonischemisk kardiomyopati med LVEF ≤35% som genomgick en konventionell elektrofysiologisk procedur (antingen anordning för implantation eller undersökning av ventrikulär eller supraventrikulär takykardi). 38 En mikromanometer med dubbelsensor användes för att samtidigt bedöma vänster ventrikulära och aorta tryck, och kvadripolära ledningar infördes i höger atrium och höger ventrikel för tillfällig stimulering med dubbla kammare. En CCM-enhet använde bifasiska, icke-upphetsande kvadratvågsignaler utlösta av lokal aktivering. CCM-strömmen var 20–40 ms i längd och applicerade 30–60 ms efter detektering av lokal aktivering. Stimulering inträffade vid 14 mA eller den högsta tolererade strömmen utan bröstväggstimulering eller patientrapporterat obehag. Signaler levererades antingen till den vänstra kammaren genom en oktapolär kateter implanterad i den koronära sinus, den högra ventrikeln via en bipolär ledning eller, hos patienter med vänster buntgrenblock, till vänster ventrikelledning efter biventrikulär stimulering. Efter 2 timmars CCM-signalapplikation ökades myokardiala kontraktilitet (mätt med den maximala hastigheten för stigning i vänster ventrikulärt tryck, dP / dt max ) med 10%. Denna statistiskt signifikanta ökning i dP / dt max påverkades inte av QRS-varaktighet och i själva verket hos patienter med vänster buntgrenblock var denna effekt av CCM tillsats till förbättringen av kontraktilitet som uppnåddes endast med biventrikulär stimulering. 38 Denna förbättring av myokardiell kontraktilitet uppnåddes med en neutral effekt på koronar flödeshastighet och myokardiell syreförbrukning (beräknat med hjälp av kvantitativ angiografi), vilket speglade resultaten från studier av de akuta hemodynamiska effekterna av CRT. 28, 39 Färgkinesis och akustiska gränsdetekteringsstudier visade också förbättringar av både regional och global hjärtfunktion. 38 En begränsning av studien var emellertid användningen av höger ventrikelstimulering med höger kammare som kontrolltillstånd. Även om denna metod för stimulering underlättade standardisering av den basala hjärtfrekvensen och säkerställd korrekt timing av CCM-signalapplikationen införde det de väl karakteriserade skadliga effekterna av höger ventrikulär stimulering (nämligen en minskning av det högsta vänstra ventrikulära trycket och d P / d t ) in i deltagarnas utgångshemodynamik. 40

Långsiktiga effekter

Det positiva svaret på CCM-terapi påvisad genom akut hemodynamisk testning ledde till att långtidsstudier inleddes med en av tre iterationer av den implanterbara CCM-enheten Optimizer ® . Optimzer ®- enheterna består av en pulsgenerator utan stimulerings- eller defibrilleringsförmåga, en höger förmaksledning och två aktiva fixeringsledningar placerade i den apikala och mitten högra ventrikulära septum (helst i den främre och bakre mellanliggande spåren). Förutom fluoroskopisk vägledning har forskare använt hemodynamisk vägledning för att placera ledningar på platser vilket resulterar i maximala värden på d P / d t max . I allmänhet har utredare krävt demonstrationen av en> 5% ökning i d P / d t max vid teststimulering för att fortsätta med CCM-enhetens implantation. Även om inga data tyder på att en sådan akut hemodynamisk respons korrelerar med långsiktiga förbättringar i funktionell kapacitet eller ventrikulär ombyggnad, ger det viss viss försäkran om att den valda ledplatsen kan gynna påverkan av den vänstra ventrikulära hemodynamiken. Andelen patienter som inte genomgår enhetsimplantation eftersom en ≥5% ökning i d P / d t max inte kan påvisas (benämnd hemodynamiskt fel) har varierat mellan 5% och 10%. 41

Alla Optimzer ® -anordningar använder säkerhetsalgoritmer, som innehåller regionala lagrade elektrogram från förmaks- och ventrikulära ledningar, för att exakt applicera CCM-signaler under den absoluta eldfasta perioden för sinusbeats och för att avskaffa CCM-signaler under ektopiska beats eller arytmier, och därmed undvika signalapplikation under den relativa eldfast period (när elektrisk stimulering kan orsaka ventrikulära arytmier). Studier hittills har också uteslutit patienter med förmaksflimmer eller ≥8 900 för tidig ventrikulära sammandragningar per 24 timmar vid preoperativ Holter-övervakning. I allmänhet har studier också uteslutit patienter med nyligen hjärtinfarkt och de som är kandidater för CRT, vanligtvis definierade som patienter med en QRS-längd> 140 ms. Preliminära data har föreslagit en dos-svar-effekt av ökande varaktigheter av CCM; därför har på varandra följande studier stegvis ökat terapididen. Den höga energin från CCM-signaler - ungefär 50–100 gånger den som tillämpades i konventionella stimuleringsapplikationer - krävde att tidiga versioner av enheten byttes ut var sjätte –8 månad, en nackdel som sedan har övervunnits med användning av transkutant laddningsbara batterier.

Den första långsiktiga kliniska erfarenheten med CCM-signalapplikation beskrevs i två oblindade, icke-kontrollerade genomförbarhetsstudier (FIX-HF3) av Optimizer ® II-systemet hos patienter med ischemisk eller icke-isemisk kardiomyopati. Deltagarna i båda studierna hade NYHA-funktionell klass III-hjärtsvikt, QRS-längd <140 ms, LVEF ≤35%, vänster ventrikulär slutdiastolisk dimension ≥55 mm, och en baslinje VO 2max ≥11 ml · kg −1 / min, trots ≥ 3 månader optimal medicinsk terapi. 42, 43 I den första av dessa studier genomgick 25 patienter 3 timmar CCM-signalapplikation dagligen. 43 Patienterna krävde i genomsnitt 1, 9 ± 1, 7 försök på höger ventrikulär blypositionering för att uppnå ett adekvat akut hemodynamiskt svar (≥5% ökning i d P / d t max ). 43 Efter 8 veckors uppföljning demonstrerade 19 av de 25 patienterna en dramatisk förbättring i NYHA-funktionsklassen, LVEF (från 22 ± 7% till 28 ± 8%; P = 0.0002), och den totala livskvaliteten bedömdes med användning av Minnesota Living With Heart Failure (MLWTF) frågeformulär (poängen minskade från 43 ± 22 till 25 ± 18; P = 0, 001). Bedömningar av LVEF gjordes minst 12 timmar efter avbrott i CCM-signalapplikationen, vilket bekräftade åtminstone kortvarig persistens av ombyggnadseffekter under aktiv terapi. Men som forskarna själva noterade är dessa data otillräckliga för att tydligt fastställa den optimala dagliga varaktigheten och intensiteten för CCM-terapi, och de krävde att dosintervaller skulle genomföras.

Det andra försöket var en substudie av FIX-HF-3. 42 Efter den första 8-veckorsperioden av CCM-terapi fortsatte en undergrupp på 13 patienter att genomföra en 24-veckors förlängningsfas, under vilken de genomgick sju lika fördelade perioder med en timmars CCM-behandling dagligen. Denna studie uppnådde sin primära slutpunkt genom att visa att CCM-signalapplikation tillförlitligt inträffade i> 70% av sinusbeats. Dessa patienters LVEF förbättrades från 22, 7 ± 7% till 28 ± 7% i den första fasen och till 37 ± 13% i den andra fasen ( P = 0, 004). Peak VO 2 förbättrades också signifikant från 13, 7 ± 1, 1 ml · kg −1 / min till 14, 9 ± 1, 9 ml · kg −1 / min i den första fasen, och återigen till 16, 2 ± 2, 4 ml · kg −1 / min i den andra fasen ( P = 0, 037) efter avslutad studie. Träningstolerans, mätt med 6 minuters gångavstånd, ökade med 14%. Genomsnittlig NYHA-funktionsklass förbättrades också, från 3, 0 till 1, 5 ± 0, 7 ( P <0, 001). Intressant, även om alla kliniska slutpunkter visade ytterligare förbättringar i medelvärden mellan den första och andra fasen, åtföljdes dessa förändringar av ökad variation (spridning från medelvärdet), vilket betonade behovet av individualiserad terapi och ytterligare undersökning för att bestämma vilka patienter som kräver intensifiering av CCM-terapi.

Den primära säkerhetsändpunkten i FIX-HF-3-studien var bedömning av prorytmisk potential, som genomfördes med Holter-övervakning. Ventrikulära och supraventrikulära takyarytmier visade inte någon signifikant ökning; i själva verket noterades en trend mot en minskning av dessa arytmier i den andra fasen av studien. Hos en patient ledde förmaksundersökning till hämning av anordningen, vilket ledde till klinisk försämring 3 veckor efter implantation. Emellertid lindrades denna nedgång omedelbart av återställningen av CCM-terapi. En fickinfektion, ett avsnitt av fickstimulering som krävde en minskning av enhetens utsignal och ett avsnitt av frenisk nervstimulering som krävde blypositionering registrerades. Två dödsfall under studien tillskrivs plötslig hjärtdöd hos patienter med ischemisk kardiomyopati och var inte tillfälligt relaterade till CCM-signalapplikation. Noterbart utfördes FIX-HF-3 medan nationella riktlinjer för implanterbar kardioverter-defibrillator (ICD) terapi fortfarande utvecklades; efterföljande studier av CCM-terapi har krävt att deltagarna i studien redan har ICD: er. Slutligen, på grund av sin höga energiförbrukning, behövde CCM-enheten bytas ut hos alla patienter inom ett år (medelvärde 7 ± 3 månader).

Förutom de ständiga förbättringarna i livskvalitet och funktionell kapacitet, visar en växande mängd data att vänster ventrikulär ombyggnad är associerad med CCM-terapi. 3D-ekokardiografi i realtid och doppleravbildning från vävnad har använts för att utvärdera förändringar i regional och global vänstra ventrikelfunktion som följer med långvarig tillämpning av CCM-signaler. 44 Efter 3 månaders uppföljning observerades signifikanta förbättringar i den vänstra ventrikulära slut-systoliska volymen (–11, 5 ± 10, 5%; P <0, 001), vänster ventrikulär slut-diastolisk volym (–5, 5 ± 8, 0%; P = 0, 002), och LVEF (4, 8 ± 3, 6%; P <0, 001). Förbättring av vänster ventrikulär systolisk funktion demonstrerades också genom vävnadsdoppleravbildning, vilket visade signifikant ökade medelvärden för systolisk hastighet i alla 12 ventrikulära segment ( P <0, 001). Genom att sammanfatta resultaten från djurstudier tycktes CCM utöva sina effekter utan påvisbara effekter på regional eller global diastolisk funktion och utan att orsaka betydande förändringar i den höga tidiga diastoliska hastigheten. På liknande sätt demonstrerades inga förändringar i systolisk eller diastolisk mekanisk synkroni, vilket framgår av tiden till topp systoliska respektive tidiga diastoliska hastigheter. 44

Ändringar i ombyggnad av vänster ventrikulär introducerad av CCM och CRT hos patienter med varierande QRS-varaktighet har också undersökts. Förbättringar i den vänstra ventrikulära slut-systoliska volymen var liknande hos patienter med QRS-varaktighet 150 ms som fick CRT. 45

Slumpmässiga kliniska studier

Slumpmässiga studier som undersökte användningen av CCM-terapi modellerades på de grundläggande studierna av CRT. Baserat på tidiga bevis på en dosresponseffekt har dessutom dessa studier använt successivt längre varaktigheter av CCM-signalapplikation.

FIX-HF-5 genomförbarhetssubstudie

FIX-HF-5 var en multicenters, randomiserad, dubbelblind genomförbarhetsstudie för att bedöma säkerheten och effekten av CCM under en uppföljningsperiod på 6 månader. 46 52 patienter med NYHA-funktionell klass III – IV hjärtsvikt, LVEF ≤35% på optimal medicinsk terapi och med användning av ICD-terapi registrerades. Patienter som genomgick eller anses vara kandidater för CRT-terapi utesluts, liksom de med en baslinjetopp VO 2 <11 ml · kg −1 / min, nyligen hjärtinfarkt, högfrekvent prematur ventrikulära sammandragningar eller förmaksflimmer. Efter en stabiliseringsperiod tilldelades patienter slumpmässigt till antingen CCM-behandling, med fem timmars stimuleringsperioder isär varandra under dagen, eller skambehandling där anordningen implanterades men förblev inaktiv. Blindade kliniska bedömningar utfördes efter 3 månader och 6 månader för att bedöma LVEF, topp VO 2 och ventilatorens anaeroba tröskel (moms). En CCM-enhet implanterades i totalt 52 patienter, varav 49 deltog i den randomiserade studien. Baslinjekarakteristik skilde sig åt mellan de två grupperna: LVEF, topp VO 2 och moms var signifikant lägre och vänster ventrikulär diastolisk dimension var signifikant högre i den aktiva behandlingsgruppen, vilket antyder att dessa patienter hade mer baslinjeförsämring i sin hjärtfunktion.

Enheten tolererades i allmänhet väl och negativa effekter var minimala. Nonserösa biverkningar inkluderade blyförskjutningar, perikardiell utflöde, en olämplig ICD-skjutning och två fall av fickinfektion. Holter-övervakning visade inga signifikanta förändringar i hjärtfrekvens, ektopi eller arytmi. A trend towards a reduction in hospitalization-free survival was observed at 6 months (62% in the control group versus 84% in the active treatment group). Clinically relevant improvements in both NYHA functional class and MLWHF quality of life scores were seen in both study groups, suggesting the presence of a substantial placebo effect. No statistically significant differences were observed between the groups in 6 min walk distances, peak VO 2, VAT or LVEF; however, there were trends towards improvement in these variables in the treatment group. The design of this study was based on that of the MIRACLE study of CRT, which demonstrated similar directions and magnitudes of effects on 6 min walk distances and hospitalization-free survival. 47 To what extent the failure of FIX-HF-5 to demonstrate statistically significant changes in these variables was a result of the small sample sizes and baseline inequalities between the groups is unknown. 44

FIX-HF-4

Two large-scale, prospective, randomized clinical trials have investigated the effects of CCM on exercise tolerance and quality of life in patients with advanced systolic heart failure. The first of these studies, FIX-HF-4, employed a double-blind crossover design modelled on the MUSTIC trial of CRT. 48, 49 The design effectively overcame the prominent placebo effect observed in the FIX-HF-5 feasibility study. 46 After randomization, all 164 patients in the trial were implanted with the device and received 12 weeks of either active CCM or sham therapy, before receiving 12 weeks of the alternative therapy. After this 24-week blinded period, all patients were offered open-label CCM therapy. The CCM signal was applied for 7 h daily during active treatment.

Four patients died during the 24-week blinded portion of the study, and another nine patients withdrew owing to pocket infection or heart transplantation. One patient was excluded after randomization because they became eligible for CRT. The joint primary efficacy end points of the study were the change in peak VO 2 and quality of life scores (assessed using the MLWHF questionnaire). Interestingly, at 12 weeks, identical improvements in peak VO 2 were seen in both the control and treatment groups (0.4 ml·kg −1 /min). Overall, all primary clinical end points showed matched improvements in the treatment and control groups at 12 weeks, again demonstrating the dramatic placebo effect described in FIX-HF-5. However, during the second 12-week blinded phase, VO 2 continued to increase in patients who had crossed over to the active treatment arm, while it decreased in patients who had crossed over to the control arm. Overall, mean peak VO 2 improved significantly while on active therapy by 0.52 ± 1.39 ml·kg −1 /min ( P = 0.032) versus sham therapy. However, this change in peak VO 2 was modest relative to that observed at 3 months in major CRT trials, including MUSTIC (Figure 6). MLWHF scores improved in both active CCM and sham CCM groups, but more improvement was noted in those undergoing active treatment. Secondary measures of treatment efficacy, including 6 min walk distance and NYHA functional class, also improved. A potential limitation of FIX-HF-4 was the short duration of the study—only 3 months—which might have been insufficient to demonstrate maximal efficacy. In addition, the study size was too small to reliably rule out the presence of a carryover effect from the first to the second of the 12-week periods but, if present, such an effect would have only diluted the apparent treatment outcome.

Patient populations and study designs were similar, except that the CRT trials included patients with prolonged QRS duration, whereas the CCM trials included only patients with normal QRS durations. Abbreviations: Δ peak VO 2, change in oxygen consumption; CCM, cardiac contractility modulation; COMPANION, Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Heart Failure; CON-TAK CD, Contak cardioverter-defibrillator trial; CRT, cardiac resynchronization therapy; FIX-HF, Evaluation of the Safety and Effectiveness of the Optimizer ® System in Subjects With Heart Failure; MIRACLE, Multicentre InSync Randomized Clinical Evaluation; MIRACLE ICD, Multicentre InSync Implantable Cardioverter-Defibrillator Randomized Clinical Evaluation; MUSTIC, Multisite Stimulation in Cardiomyopathy. 54 Used with kind permission from Springer Science and Business Media © Burkhoff, D. Does contractility modulation have a role in the treatment of heart failure? Curr. Heart Fail. Rep. 8, 260–265 (2011).

Bild i full storlek

FIX-HF-5 Pivotal trial

The largest CCM study to date is the multicentre FIX-HF-5 trial, which was conducted in the USA to assess the long-term safety and efficacy of the clinical CCM system. The Optimizer ® III device used in FIX-HF-5 incorporated a transcutaneous rechargeable battery, which overcame one of the major limitations of prior iterations. 50 FIX-HF-5 included 428 patients with an LVEF ≤35% and NYHA functional class III or IV heart failure, despite receiving optimal medical therapy. All patients were in sinus rhythm and, like those in FIX-HF-4, were not candidates for CRT.

Peak VO 2 is often considered the gold standard prognostic marker in patients with heart failure. However, this parameter is both effort-dependent and highly influenced by the peripheral metabolism. The use of peak VO 2 as a surrogate end point in clinical trials has, therefore, largely been confined to double-blinded studies in the CRT literature. 47, 49, 51 In contrast to prior CCM clinical trials, which did incorporate a double-blind crossover design, the need for weekly recharging of the Optimizer ® III device in FIX-HF-5 was considered a barrier to effective blinding and the long-term implantation of a nonfunctional device was deemed impractical and unethical. Thus, in the absence of blinding, the FIX-HF-5 investigators (at the behest of the FDA) selected the change in VAT, measured on cardiopulmonary exercise testing, as an objective, effort-independent primary efficacy end point. VAT assessments were made by two independent observers who were blinded to the patients' study group assignments. Patients with a ≥20% improvement in VAT at 24 weeks of follow-up were classified as responders. VAT had decreased by 0.14 ml·kg −1 /min in both groups at 24 weeks, with no significant difference in the rates of responders (17.6% in the CCM group versus 11.7% in the optimal medical therapy group; P = 0.093). However, despite its advantages, VAT has clear limitations resulting from interobserver and intraobserver variability in its measurement. 49 Although mean differences between readers were small, and repeat readings initially seemed to be highly correlated in both interobserver and intraobserver comparisons, agreement was poor when these comparisons were further assessed by Bland–Altman analysis. 52 Limits of agreement in VAT measurements of up to 200 ml (representing limits of agreement ranging from 17% to 27%) and coefficients of variation in the 5–10% range were observed. These errors were reduced in the final VAT determination with the addition of a third reader. 52

In contrast to VAT, ventilatory efficiency (VE/VCO 2 ) has consistently demonstrated equivalency to peak VO 2 in predicting morbidity and mortality associated with heart failure, and—unlike peak VO 2 —is an effort-independent variable. 53 However, no precedent exists for the use of VE/VCO 2 as a surrogate efficacy end point in these types of trials. Similarly, despite the perceived advantages of VAT, no precedent exists for its use as a surrogate efficacy end point in the heart failure literature. 54 The use of responder analysis in CCM trials is also controversial, owing to the lack of a precedent for this approach in the CRT literature, and the questionable utility of arbitrarily defined thresholds that are not linked to hard clinical outcomes. The primary safety end point of FIX-HF-5, assessed by noninferiority analysis, was a composite of all-cause mortality and all-cause hospitalization at 50 weeks. Using intent-to-treat analysis, a 48.4% event rate was demonstrated in the optimal medical therapy group versus a 52.1% event rate in the CCM group, which satisfied the noninferiority criterion ( P = 0.03). Moreover, although the study failed to meet its primary VAT-based efficacy end point, CCM therapy was associated with significant improvements in both peak VO 2 (0.65 ml·kg −1 /min, P = 0.024) and MLWHF questionnaire scores (a decrease of 9.7 points, P <0.0001) versus optimal medical therapy. In summary, FIX-HF-5 showed that CCM therapy was safe but did not conclusively demonstrate its statistical efficacy at 1 year of follow-up. 50

A meta-analysis of data from the three randomized clinical trials discussed above, which included data from a total of 641 patients, was published in 2012. 55 Pooled analysis again failed to demonstrate a significant improvement in either all-cause mortality (RR 1.19, 95% CI 0.50–2.86) or all-cause hospitalization (RR 0.64, 95% CI 0.38–1.08). 55

Long-term survival data

Notably, adoption of CRT began after publication of the MIRACLE trial, which demonstrated only that CRT resulted in improvements in quality of life and functional capacity. 47 It was the CARE-HF trial results (published 3 years after MIRACLE) that first conclusively demonstrated the reductions in hospitalizations and all-cause mortality that have cemented the role of CRT in the heart failure armamentarium. 56 Importantly, the CARE-HF Kaplan–Meier survival curves do not demonstrate the emergence of a mortality benefit until approximately 1 year after the initiation of CRT. 56

Long-term outcome data from 54 patients with CCM devices implanted between 2003 and 2010 at a single centre has also been published. 57 Following a mean duration of CCM therapy of 20 months (95% CI 17–25 months) Kaplan–Meier analysis showed that the median survival was 992 days (33.1 months) and the mean death rate was 18.4% per year in this cohort. Despite the lack of a control group, all-cause mortality was precisely predicted by the Seattle Heart Failure Model (SHFM). 57 However, the study was limited by its small sample size, heterogeneous group of participants (which included patients with narrow QRS complexes and CRT nonresponders), and a predominance of patients with NYHA functional class III–IV heart failure (by contrast, the original SHFM derivation cohort largely comprised patients with NYHA functional class II–III heart failure). 58 Although these findings do not support a mortality benefit of CCM over standard medical therapy, they provide some evidence of long-term safety of a device already known to improve quality of life. Clearly, large, long-term, prospective studies are necessary to firmly establish the effect of CCM therapy on hospitalizations for, and mortality from, heart failure.

Future applications of CCM

Prospective CCM clinical trials have demonstrated a consistent improvement in peak exercise tolerance, and crossover double-blinded trials show improvements in NYHA functional class and MLWHF questionnaire scores. Investigators have rightly suggested that the magnitude of the improvement in peak VO 2 is similar to that achieved with CRT in patients with prolonged QRS durations who are otherwise medically similar (Figure 6). However, we now know that in a selected subgroup of CRT 'super-responders'—principally patients with left bundle branch block and a QRS duration >150 ms—substantially larger improvements in peak VO 2 can be achieved. In one study, a 2.46 ml·kg −1 /min improvement in peak VO 2 was achieved with left ventricular pacing in patients with NYHA functional class II heart failure and a QRS duration >150 ms. 59 The pool of potential candidates for CCM—currently, all patients with systolic heart failure and a QRS duration <150 ms is perhaps too broad, and the lack of a more-narrowly defined target population might actually hinder progress in the field. Regulatory bodies might be unwilling to approve a device therapy for such a large population; therefore, efforts to identify the optimal CCM candidate could help to accelerate acceptance of this technology.

Prespecified subgroup analysis from FIX-HF-5 demonstrated that patients with moderate heart failure (LVEF ≥25% and NYHA functional class III) had significant improvements in both VAT and peak VO 2 . 60 In this subset, the improvement in peak VO 2 was deemed unlikely to reflect changes in effort, as this parameter did not correlate with the (nonsignificant) changes in the respiratory exchange ratio. This hypothesis-generating post-hoc analysis inspired the development of a new randomized, parallel, open-label trial, FIX-HF-5B, which is currently underway. 61 Why CCM seems to be more effective in patients with moderate rather than severe heart failure is unclear. Investigators have speculated that the benefits of CCM are, like those of other therapies for heart failure, concentrated in patients with moderate heart failure and relatively high LVEFs, because the regional effects provided by multisite right ventricle CCM signals are less likely to induce global benefits in patients with severe heart failure who, by inference, have more-dilated ventricles. 60

In patients with advanced heart failure, expression of gap junction proteins and their activity are both reduced, which slows signal conduction and contributes to arrhythmia generation. 62 This gap junction uncoupling might also limit the propagation of reverse remodelling from the CCM-treated local site to remote ventricular tissue. Preclinical studies suggest the maximal effect of CCM therapy might be garnered before the fall in SERCA2a functionality and gap junction expression, and chamber dilatation impairs the capability of regional changes to exert global effects. 62 Whether these limitations could be overcome by using multiple sites or left ventricular epicardial sites of CCM signal application is not known, but these sites are associated with obvious technical barriers to the application of high currents. An alternative way of looking at this subset of patients can be borrowed from the lessons we have learned from CRT. As clinicians, we strive to treat or reverse a disease process, but we now know that some early interventions can alter the trajectory of a disease and/or slow the speed of its progression.

The above observations also suggest that CCM might be beneficial (in extreme situations) in patients in the very early stages of heart failure, perhaps even in those with asymptomatic left ventricular dysfunction. This theory is bolstered by the fact that the acute haemodynamic benefits of CCM are apparent even in normal hearts, and the mechanical and gene-expression derangements that are antecedent to overt heart failure are also present in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction. Although it is associated with less than half the mortality of overt heart failure, asymptomatic left ventricular dysfunction remains a highly morbid condition, as evinced by the Framingham data and results of the SOLVD prevention trial. Untreated asymptomatic left ventricular dysfunction progressed to overt heart failure at an annual rate of 10%, with an annual risk of death or hospitalization for heart failure of 8%. 63 Alternatively, given that the acute haemodynamic benefits of CCM therapy occur almost instantaneously, and are achieved with a neutral effect on myocardial energetics, temporary CCM signal application could provide an alternative to conventional inotropic drug therapy in patients who present with acute decompensated heart failure and mild cardiogenic shock.

Additionally, CCM has been successfully used to treat a patient with heart failure who did not respond to CRT. 64 The efficacy of CCM in this subgroup of patients will require additional investigation, as individuals who are eligible for CRT have been excluded from CCM trials to date. CCM has also been used as an adjunctive therapy in patients who failed to respond to CRT. 65 In this study, 16 patients who had not responded to CRT (defined as persistent NYHA functional class III or IV symptoms, despite adequate biventricular pacing with sinus rhythm) underwent contralateral implantation of a CCM device. 65 After 3 months of CCM therapy, these patients had statistically significant reductions in mean NYHA class (from 3.4 ± 0.5 at baseline to 2.7 ± 0.4; P <0.01), left ventricular end-diastolic dimension (from 7.5 ± 0.8 cm at baseline to 7.26 ± 0.9 cm; P <0.03), and a statistically significant increase in LVEF (from 28.1 ± 7% at baseline to 31.3 ± 11%; P <0.03). Thus far, studies of CCM therapy have shown acceptable interactions with existing implantable cardiovascular devices. The ongoing FIX-HF-12 study will further examine the effects of CCM in this population of patients.

Finally, two unresolved pragmatic considerations remain regarding the long-term benefits of CCM therapy. First, the current practice of repositioning leads until an increase in d P /d t max of ≥5% is achieved is not evidence-based. No data suggest that this level of acute haemodynamic response has an effect on the long-term benefits of CCM therapy. A parallel can be drawn here with CRT, in which the patient's baseline d P /d t max, value, but not the acute benefit of CRT, is predictive of long term outcomes. 66 The second issue is that no proper dose-ranging studies have yet been conducted to guide optimal device therapy.

Conclusions

As optimal medical therapy evolves, identifying novel therapies that are associated with an incremental benefit on hard end points, such as mortality, has become increasingly challenging. The success of CRT has relied on its positive effects on long-term morbidity and mortality from heart failure. However, as demonstrated in the CRT literature, patients who derive symptomatic and acute haemodynamic benefit from device therapy might or might not derive a prognostic benefit. 66, 67

The Optimizer ® system has been approved and is commercially available throughout much of Europe. Clinical trials of this device are ongoing in the USA, focusing on the effects of long-term CCM on morbidity and mortality from heart failure, and clarification of the effects of this therapy on exercise capacity and symptoms in patients with mild heart failure. Currently, with over 900 patients studied, the safety and efficacy of this approach seems to be acceptable. However, the ideal goals for any new therapy for heart failure are to favourably alter mortality as well as quality of life. More data on the long-term effects of CCM are clearly needed but, as was the case with CRT, the demonstration of a benefit of long-term CCM therapy in terms of a reduction in morbidity and mortality from heart failure might prove challenging in the absence of widespread application of this technology.

Whether CCM therapy is ready for integration into the routine management of heart failure can be distilled into a single question: can clinicians diverge from their longstanding preoccupation with reducing mortality from heart failure above all other end points, and embrace therapies that primarily improve how patients feel? If CCM ultimately fails to demonstrate concrete improvements in survival or hospitalizations for heart failure, it might still be a worthwhile therapy. However, the benefits, risks, and, unavoidably, the cost of CCM must be carefully weighed against those of other therapies that improve quality of life. 68, 69

Review criteria

We searched MEDLINE and PubMed for full-text original research articles and reviews in English focusing on cardiac contractility modulation and nonexcitatory myocardial stimulation published during 1969–2013. Search terms used included “cardiac contractility modulation”, “CCM”, “inotropic effects” and “absolute refractory period”, alone or in combination. The reference lists of all articles retrieved were examined to identify additional relevant citations. Experts in the field were queried for additional recommended references.

Förändra historien