Astma: andas nytt liv i forskning | natur

Astma: andas nytt liv i forskning | natur

Anonim

ämnen

  • Astma
  • interleukiner
  • NK-celler
  • Therapeutics

Astma ansågs en gång vara en enhetlig sjukdom som utlöses av en typ av immuncell. Forskare avslöjar nu komplexiteten i tillståndet och hoppas påskynda nya läkemedel för former som inte svarar på steroider.

Enligt läroböcker presiderar typ 2-hjälpar-T-celler (Th2-celler) astma. T-celler är en delmängd av de vita blodkropparna kända som lymfocyter, och den konventionella uppfattningen är att ett astmaattack inträffar när Th2-celler utsöndrar en viss uppsättning immunsignaleringsproteiner som kallas cytokiner som inflammerar lungorna, irriterar bröstet och orsakar astmas egenskaper väsande andning. En annan cytokin, interleukin-17 (IL-17), som inte tillhör Th2s signaturuppsättning, har emellertid fångats som lurar i lungvävnad, sputum och blod från astmatiska patienter (se 'Ny partner i brott?'). " Vi trodde att vi förstod astma, men nu vet vi att det är mycket mer komplicerat, ”reflekterar immunolog Manfred Kopf vid schweiziska federala tekniska institutet i Zürich.

Bild: OHN THYS / REPORTERS / SCIENCE FOTO BIBLIOTEK

Ny forskning omramar vår bild av astma. Många molekylära, immunsystemvägar impliceras nu i olika manifestationer av en sjukdom som en gång anses vara enhetlig. Genom att kartlägga dessa nätverk planerar forskare att identifiera nya behandlingsmål för varje form av astma. Upptäckten av IL-17 i lungorna hos en del astmatiker har uppmärksammat IL-17-producerande celler som tidigare ansågs vara relaterade till astma. Dessutom, om forskare upptäcker vad som sporrar den anomala och skadliga växten i IL-17 i första hand, kan de få en inblick i varför förekomsten av astma och andra IL-17-driven sjukdomar - såsom inflammatorisk tarmsjukdom och multipel skleros - har ökat i den industrialiserade världen.

Avrundar de misstänkta

Att implicera IL-17 i astma och föreslå nya sjukdomarsubtyper har löst flera pussel. Till exempel hos många astmatiska patienter ackumuleras andra typer av vita blodkroppar som kallas eosinofiler i lungorna, men individer med den mest allvarliga formen av astma har neutrofiler, en annan typ av immuncell. Normalt omger dessa neutrofiler platsen för en akut infektion eller skada, lockad där av IL-17, för att skydda kroppen. Det verkar som att vid astma drar IL-17 neutrofiler in i lungan - men de är inte där för att skydda. I stället förvärrar de astmaattacker.

Bild: REDAKTIONSRÅDGIVARE: CLARE LLOYD.

Jämfört med personer med mild astma har personer med svår astma inte bara mer IL-17, de tenderar att ha fler av de celler som är kända för att utsöndra IL-17, nämligen Th17-celler. Forskning har också visat att möss med fler Th17-celler får liten andningslättnad från steroider, en vanlig behandling mot astma men en som svår astmatikare sällan svarar på. ”Patienter som kommer in på sjukhuset som behöver hjälp är vanligtvis de med svår astma som är resistenta mot steroider, ” förklarar Bart Lambrecht vid Ghent University i Belgien. "Under lång tid visste vi att dessa patienter hade neutrofiler i sputum, men länken till Th17-celler skapades inte förrän nyligen."

Genom att utsöndra IL-17 och andra cytokiner, förträngs Th17-celler lungans luftvägar. Vad som triggar Th17-celler att kärna ut dessa lungskadliga molekyler är emellertid mindre väl förstått. Virus, allergener, cigarettrök och luftburna föroreningar har alla varit fingerade som potentiella syndare, men hur de initierar Th17-celler i astma förblir svårfångade. Till exempel, cigarettrök utlöser spridningen av Th17-celler, och rökning är en riskfaktor för astma, men stegen mellan dessa två observationer är otydliga.

"Kanske har du först en predisposition för att driva ett Th2-svar och IL-17 kommer ombord senare, " säger Marsha Wills-Karp, en immunolog vid Cincinnati Children's Hospital Research Foundation i Ohio. "Det kan ha något att göra med de exponeringar du har tidigt i livet, till exempel infektioner, cigarettrök eller luftföroreningar."

2010 upptäckte Wills-Karp och hennes kollegor ett sätt för allergener att provocera Th17-celler och därmed förvärra astma. Deras upptäckt gällde komplementsystemets del av immunsystemet som förbinder medfödda och adaptiva T-celler, och Th17 i synnerhet. Efter att ett extrakt bestående av den allergiinducerande delen av husdammkvalster aktiverade C3-systemet fick en molekylkaskad antalet Th17-celler att stiga. Och IL-17A, ett cytokin producerat av Th17-celler, aktiverade C3-systemet och försvarade svaret.

Wills-Karp säger att onormalt dåliga, och ibland dödliga, infektioner av det vanliga respiratoriska syncytialviruset (RSV) också kan orsaka astma genom C3-komplementsystemet. "Nästan 100% av barnen har smittats av RSV när de är två år gamla, och förutom en förkylning är de bara bra, " förklarar hon, "men en undergrupp blir inlagd på sjukhus och om de överlever går de nästan alltid för att ha svår astma. ”Wills-Karp hade tidigare lett en studie som hittade tecken på komplementaktivering hos barn som dog under ett RSV-vaccinförsök på 1960-talet - dessa barn hade haft andningsproblem. Denna studie genomfördes innan vi visste om Th17-celler, säger hon, men hon spekulerar nu att när RSV aktiverade komplementsystemet, sattes en Th17-kaskad i rörelse vilket ledde till svår astma. "Om vi ​​gick tillbaka och tittade på de barnens lungor, skulle vi förmodligen hitta Th17-celler", säger hon.

En annan möjlig faktor i Th17: s roll i astma är vitamin D. Detta vitamin verkar sakta produktion av cytokiner av Th17-celler, så en vitamin D-brist kan leda till överproduktion av cytokiner av Th17-celler, vilket kan vara ett problem om triggningsmedlen var godartade. I en studie av astmatiska barn i Costa Rica var de med lägre nivåer av D-vitamin som cirkulerade i blodet mer troligt att de skulle läggas in på sjukhus för svår astma än de med högre nivåer av D-vitamin.

En tjockare tomt

Historien slutar inte där: Th17-celler kanske inte är de enda producenterna av IL-17 hos personer med astma. I en musmodell av astma rapporterade Dale Umetsu, barnläkare vid Harvard Medical School and Children's Hospital i Boston, Massachusetts, att naturliga mördare T (celler) producerar IL-17 och orsakar astma-liknande symptom.

Umetsus möss hade svårt att andas efter inandning av ozon i koncentrationer motsvarande ozonförorenad luft. Även om mössen producerade mer IL-17 var Th2- och Th17-celler inte skylden. "Du kan ta möss som inte har hjälpar-T-celler, utsätta dem för ozon och de har fortfarande svårt att andas eftersom de har gott om NKT-celler, " förklarar Umetsu. "Detta var i strid med den rådande visdomen, " säger han, "men det finns en växande känsla av att Th2-celler inte är det enda sättet att få astma."

En annan ovanlig misstänkt är en T-hjälparcell som går mot kornet. I en studie som rapporterades 2010 konstaterades Th2-celler från astmatiska patienter att producera IL-17. Trots överraskande var detta inte den första rapporten av T-hjälpceller som utsöndrade okarakteristiska proteiner. Immunlogister är osäkra på hur denna plasticitet uppstår i en liten procentandel av T-celler. Det är också osäkert om en T-cell som producerar ett nytt cytokin eller en kombination av cytokiner ska tilldelas en ny T-cell-underuppsättning. "Folk erkänner sakta att det finns fler T-cell-underuppsättningar än vi hade föreställt oss", säger immunologen Carsten Schmidt-Weber, vid Tekniska universitetet och Helmholtz Center München, Tyskland. "Men om vi vill utforma nya behandlingar mot astma, är det som är deras funktion, inte deras namn."

Anpassa astmabehandling

Att räkna ut vilka celler som producerar IL-17 som svar på vissa stimuli bör hjälpa till att utforma nya läkemedel för att behandla astma hos patienter som inte svarar på nuvarande steroidbehandlingar. För att testa något nytt läkemedel måste patienterna tydligt kategoriseras för att definiera den underliggande patologin. Annars kan ett läkemedel skräddarsytt för en form av astma vara ineffektivt vid behandling av en annan form av sjukdomen.

"Det finns mycket att lära innan vi börjar använda mycket specifika terapier, " säger Schmidt-Weber. Fenotypning av astmatiska patienter är ett mål för det tyska centrum för lungforskning, ett virtuellt centrum som kopplar samman astmaforskning från fem städer i Tyskland. Samtidigt har i USA USA: s multicenter Severe Astma Research Program (SARP) hittills bedömt cirka 1 600 patienter och redogjort för tre huvudtyper av svår astma. SARP-utredare analyserar sputum och blodprover från patienter i var och en av dessa grupper för att bestämma immunsvaret i samband med symtom.

Blod och sputum kan emellertid inte spegla vad som inträffar i lungorna. Och det finns gränser för vilka tester du kan göra hos personer i forskningens namn. Clare Lloyd vid Imperial College London skär små vävnadsprover från luftvägarna för samtyckande astmatiska patienter för att analysera proteinuttrycket hos immunceller. Även till och med denna invasiva metod tillåter bara en stillbild av lungorna. "Vi hoppas att provet representerar vad som händer i lungorna, men egentligen är det bara en liten skiva, " säger hon. "I en idealvärld kunde vi se vilka cytokiner som utsöndras i realtid i en patients lungor - men vi är långt ifrån att ha tekniken för att göra det på ett sätt som är säkert och etiskt."

Sådana problem hjälper till att ta hänsyn till astmaforskarnas stora förlust av möss. Beroende av en enda murin modell av astma vilseledde ursprungligen forskare att tro att Th2 var den primära immuncellen på fel, vissa immunologer hävdar att nya modeller behövs för att hjälpa forskare att förstå andra immunvägar. "Människor har sagt att den gamla musmodellen av astma inte förklarade hur en viral infektion eller exponering av ozon orsakade astma, " säger Umetsu. "Nyckeln är att utveckla nya modeller för att utforska olika typer av astma."

Nya fynd på IL-17 och NKT-celler har tagit upp fler frågor än svar, men Imperials Lloyd finner utmaningen förfriskande. "Människor börjar arbeta för att få en större förståelse för alla typer av astma, " säger Lloyd. "Om vi ​​kan identifiera de cytokiner som är involverade i båda fallen kan vi utveckla bättre, mer personliga behandlingar."

kommentarer

Genom att skicka en kommentar samtycker du till att följa våra villkor och gemenskapsriktlinjer. Om du finner något missbruk eller som inte överensstämmer med våra villkor eller riktlinjer ska du markera det som olämpligt.