Arytmier hos patienter som får enzymersättningsterapi för infantil pompesjukdom | genetik inom medicin

Arytmier hos patienter som får enzymersättningsterapi för infantil pompesjukdom | genetik inom medicin

Anonim

Abstrakt

Syfte: Enzymersättningsterapi hos spädbarn med Pompesjukdom förlänger överlevnaden, minskar kardiomegali och förbättrar muskelfunktionen. Eftersom ektopi tidigare har beskrivits hos dessa patienter försökte vi bestämma prevalensen och typerna av arytmier.

Metoder: Trettonåtta barn med infantil Pompesjukdom fick enzymersättningsterapi i två öppna, multicenter, internationella, kliniska studier. Data granskades på retrospektiv basis. Det korrigerade QT-intervallet, ejektionsfraktionen och den indexerade vänstra ventrikulära massan mättes på schemalagd basis från elektrokardiogram och ekokardiogram. Arytmier identifierades och kännetecknades från elektrokardiogram, ambulerande elektrokardiogram och övervakning av vårdpunkten. Mätningar av elektrokardiogram och ekokardiogram jämfördes hos barn med och utan arytmier.

Resultat: Sju barn (18%) upplevde arytmier. QT-intervallet, utstötningsfraktionen, indexerad vänster ventrikulär massa och reduktionshastigheten för den indexerade vänstra ventrikulära massan var inte statistiskt annorlunda i de sju mot de andra 31 barnen. Två barn med livshotande arytmier hade den högsta kombinerade maximala basindexindexerade vänstra ventrikulära massan och QT-intervall. Deras arytmier inträffade under allvarlig metabolisk stress från icke-hjärtsjukdom.

Slutsatser: Det var en hög förekomst av arytmier i vår kohort. Förhållandet arytmier med enzymersättningsterapi, hjärtfibros eller helt enkelt längre överlevnad är okänt. Därför är ytterligare karaktärisering av specifika arytmi riskfaktorer och fortsatt vaksamhet beträffande screening för arytmier hos barn som får enzymersättningsterapi garanterat.

Huvudsaklig

Pompesjukdom eller glykogenlagringssjukdom typ II är en autosomal recessiv störning på grund av lysosomal brist på syra alfa-glukosidas (GAA). Brist på detta enzym resulterar i överdriven ansamling av glykogen i lysosomerna i många vävnader inklusive hjärt-, skelett- och glattmuskelceller. Infantil Pompesjukdom har den mest allvarliga presentationen med minimal eller ingen kvarvarande enzymaktivitet. 1, 2 infantil Pompesjukdom är enhetligt dödlig, vanligtvis vid 1 års ålder, om den inte behandlas. 3, 4

Vid denna sjukdom påverkas den specialiserade hjärtledningsvävnaden också av glykogenansamling, vilket resulterar i det karakteristiska elektrokardiografiska fyndet för ett förkortat PR-intervall. 5 Ibland kan det förkortade PR-intervallet bero på förekomsten av en verklig atrioventrikulär (AV) tillbehörsväg, vilket visar Wolff-Parkinson-White-mönstret; dessa barn kan ha en ökad risk för supraventrikulär takyarytmi. 6–8 Dessutom kan de allestädes närvarande elektrokardiografiska resultaten av extrem vänster ventrikulär hypertrofi och ökad QT-spridning hos dessa barn representera riskfaktorer för plötslig arytmisk död till följd av ventrikulär takyarytmi. 9

Kliniska studier av enzymersättningsterapi (ERT) med rekombinant humant syra alfa-glukosidas (rhGAA) har visat förlängd total överlevnad hos spädbarn och barn med Pompesjukdom. En reversering av kardiomyopati har noterats hos majoriteten av patienterna, och en undergrupp av patienter har uppnått motoriska milstolpar som förmågan att sitta, gå och springa. 10–15 Alglucosidase alfa (Myozyme), rhGAA tillverkat och distribuerat av Genzyme Corporation för ERT, har godkänts för användning som en behandling för Pompesjukdom i USA av Food and Drug Administration (FDA) och i Europa av European Medicines Byrå. 16, 17

Barn som får ERT för infantil Pompesjukdom uppvisar elektrokardiografiska förändringar, inklusive en ökning av PR-intervallet och en minskning av både QT-spridningen och vänster ventrikulär spänning. 9 Trots dessa förbättringar har ökad ventrikulär ektopi observerats hos vissa behandlade spädbarn, 18 och hjärtsjukdomar snart efter induktion av generell anestesi har observerats hos andra. 19, 20

Med denna bakgrund försökte vi bestämma prevalensen och typerna av arytmier och deras föreningar till elektrokardiografiska och ekokardiografiska fynd hos barn med en infantil Pompesjukdom som genomgick behandling med ERT.

METODER

Totalt 39 barn med infantil Pompesjukdom deltog i två öppna, multicenter, internationella, kliniska prövningar (numrerade NCT00059280 och NCT00053573) som undersöker säkerheten och effekten av ERT från 2001 till 2005. Alla barn hade en bekräftad diagnos av infantil Pompe sjukdom med hudfibroblast GAA-aktivitet <1% av normal, hypertrofisk kardiomyopati (vänster kammarindex ≥65 g / m 2 efter ekokardiogram) och symptom börjar under det första leveåret. Alglukosidas alfa innehållande rhGAA producerat i ovarieceller från kinesisk hamster tillhandahölls av Genzyme Corporation (Cambridge, MA). Samtliga deltagande centra erhöll godkännande av institutionell granskning vid respektive institution och informerat samtycke erhölls från varje patients förälder / vårdnadshavare.

Data granskades på retrospektiv basis. Elektrokardiogram (EKG) och ekokardiogram erhölls på varje barn vid baslinjen och vid 4, 8, 12, 24, 36, 52, 64 och 78 veckors ERT och tolkades vid ett centralt laboratorium. Mätt data inkluderade korrigerat QT-intervall (QTc), utstötningsfraktion (EF) och indexerad vänster ventrikulär massa (LVMi). Arytmier dokumenterades från EKG: er, ambulerande EKG: er och övervakning av vårdpunkter genom granskning av FDA-formulär 3500A (Medwatch) -rapporter, en säkerhetsinformation och rapporteringssystem för biverkningar av den amerikanska FDA. Arytmier definierades som möjligen kliniskt viktiga (icke-bibehållen supraventrikulär takykardi (SVT), förmaks- eller ventrikulära förtidsslag), definitivt kliniskt viktigt (upprätthållen SVT) och livshotande (ventrikulär takykardi [VT] eller fibrillation [VF]). För denna studie definierades icke-tålig SVT som att uppstå 10% snabbare än den nuvarande sinushastigheten och inte på grund av en supraventrikulär fokus eller krets. Andra arytmier definierades enligt standarddefinitioner. Elektrokardiografiska och ekokardiografiska mätningar från barn med en arytmihändelse jämfördes med barn som inte hade upplevt en arytmi. Ambulatoriska EKG utfördes inte rutinmässigt i denna kohort utan utfördes när de kliniskt indikerades.

Rapporterade P- värden är två-svansade och icke-parametriska metoder användes, till exempel Wilcoxon rank sumtest. Analyser genomfördes med användning av STATA 10.0 (College Station, TX). P <0, 05 ansågs statistiskt signifikant.

RESULTAT

Totalt 38 barn fick ERT. Deras demografi inklusive kön, etnicitet, ålder vid inträde i studien och ERT: s varaktighet presenteras i tabell 1. En patient registrerades men dog av en hjärtarytmi i samband med induktion av anestesi innan behandlingen inleddes. Totalt sju barn (18%) som fick behandling med ERT upplevde arytmier. Typ av arytmi, ålder vid initiering av ERT, ålder vid uppkomst av arytmi, varaktighet av ERT vid tidpunkt för arytmi och resultat av hjärttest från dessa sju barn presenteras i tabell 2.

Full storlek bord

Full storlek bord

Patient 1 upplevde flera episoder av kort, oupplöst SVT, förmaks bigeminy och trigeminy som visades på ambulant EKG-övervakning. Dessa avsnitt minskade signifikant med administreringen av propanolol. Tillfälliga ventrikulära premature beats noterades initialt hos patient 2 preoperativt och därefter under operation för en muskelbiopsi och gastrostomirörs placering vid vecka 12 i studien. Frekvensen för de ventrikulära förtidslagen ökade postoperativt, vilket ledde till behandling med en intravenös lidokaininfusion. Detta övergick så småningom till enteral mexiletin. Frekvensen för ventrikulära för tidiga slag förblev minskade vid enteral terapi med ambulant EKG. Patient 3 fick digoxin för episoder av intermittent förmaks bigeminy. Vid initiering av en bronkoskopi under generell anestesi utvecklade patient 4 SVT följt av VT och bradykardi. Spädbarnet återupplivades framgångsrikt med epinefrin, atropin och ungefär 1 minut av bröstkompressioner. Hos denna patient hade anestesi påbörjats med ketamin, följt av sevofluran och succinylkolin före bronkoskopi. Spädbarnet återhämtade sig utan följare. Patient 5 upplevde flera avsnitt av den AV-fram- och återgående takykardiformen av SVT. Det första avsnittet inträffade vid behandling av vecka 52 med en hjärtfrekvens på 280 slag per minut och tillhörande symtom på irritabilitet och minskad aptit. SVT-återfall krävde i slutändan högdosepropanolol för klinisk kontroll. Uppföljande ambulant EKG hos denna patient påvisade ingen återkommande SVT på hög dos propanolol. Patient 6 hade ofta episoder av lunginflammation som krävde flera långvariga intubationer. Vid ungefär 55 vecka av ERT, kort efter extubation under en av dessa pneumonier, upplevde patienten ökad sputumproduktion och desaturation. Patienten återintuberades men utvecklade sinusbradykardi och sedan VF i närvaro av allvarlig metabolisk acidos och hyperkalemi. Återupplivning var misslyckad. Patient 7 hade nyligen avslutat antibiotikabehandling mot Klebsiella septicemia när hon återinfördes för slapphet, hypertermi, uttorkning och lätt nedsatt njurinsufficiens. Två dagar senare, och utan klinisk förbättring, upplevde hon den plötsliga början av VF, följt av progressiv bradykardi och död. Återupplivning försökte inte. Blod- och urinkulturer förblev negativa. Det bör noteras att i denna patient hade ventrikulär hypokinesi och svår hypertrofisk kardiomyopati förblivit oförändrade från början av ERT fram till dödsfall.

Eftersom föreningar av hjärt-takyrytmier eller plötslig död med vissa EKG- och ekokardiografiska mätningar har fastställts vid andra sjukdomar (inklusive maximal QTc, 21–23 maximal LVMi, 24, 25 och minsta vänstra ventrikulära EF 26–28 ) utvärderade vi dessa parametrar i vår kohort, jämför de med och utan arytmier (tabell 1). Skillnaderna mellan de två grupperna var inte statistiskt signifikanta. En trend mot ett lägre minimalt EF observerades i arytmigruppen. De två barnen (patienter 6 och 7) med dödlig arytmier tycktes ha högre baslinje kombinerad maximal LVMi och maximal QTc, två kända riskfaktorer för plötslig död, jämfört med de andra barnen (Fig. 1). Emellertid hade LVMi som mättes månader före dödsfall i Patient 6 minskat till 119 g / m 2, och QTc som mättes 1 månad före död i Patient 7 var normal vid 388 millisekunder.

Kombinerad maximal QTc och maximal LVMi för varje patient efter arytmikategori. • ingen arytmi; ⋄, eventuellt kliniskt viktigt; ▵, definitivt kliniskt viktigt; □, livshotande.

Bild i full storlek

DISKUSSION

Infantil Pompesjukdom, om den inte behandlas, är snabbt dödlig. Påverkade spädbarn som var närvarande under de första månaderna av livet med hypotoni, generaliserad svaghet och hypertrofisk kardiomyopati med progression till döden sekundärt till andningsmuskeln.

ERT med rekombinant human GAA vid infantil Pompesjukdom har resulterat i en dramatisk förändring i den kliniska kursen hos drabbade barn med långvarig överlevnad, återställande och stabilitet av motorisk funktion och förbättring av kardiomyopati. 10–15 Dessutom finns det betydande förbättringar i EKG, inklusive en minskning av vänster ventrikulär spänning, ett ökat PR-intervall och en förkortning av QT-spridning. 9 Det har antagits att reduktionen av glykogen i ledningssystemet och myokardiet resulterar i dessa förändringar. Trots betydande förbättringar av kardiomyopati och ledningssystemet hos spädbarn som fick ERT fanns det oväntat hög förekomst av arytmier (18%) i vår kohort.

För att förstå etiologin för arytmogenes hos personer med Pompe-sjukdom kan andra typer av glykogen eller lysosomal lagringsstörningar med kardiomyopati övervägas. Svår hjärthypertrofi och ledningssystemsjukdom är vanliga egenskaper hos Danons sjukdom orsakad av mutationer av den lysosomassocierade membranproteingenen. Mutationer i genen för AMP-aktiverat proteinkinas y2 resulterar varierande i Wolff-Parkinson-White-mönster, progressiv ledningssjukdom och ventrikulär hypertrofi. Båda dessa sjukdomar resulterar i ansamling av lysosomal eller cytosolisk glykogen som leder till vänster ventrikulär hypertrofi. 29–31 Studier som involverade den transgena musmodellen av AMP-aktiverat proteinkinas γ2 har gett en anatomisk förklaring till orsaken till Wolff-Parkinson-White syndrom vid glykogenlagringskardiomyopati. 30, 32, 33 Hjärthistopatologi i denna modell visade störning av annulus fibrosis, strukturen som normalt isolerar ventriklarna från olämplig ledning från atrierna, med glykogen-upptäckta myocyter. 30 Elektrofysiologisk testning har visat alternativa AV-ledningsvägar som överensstämmer med Wolff-Parkinson-White.

Hjärthypertrofi och arytmier finns också vid Fabrys sjukdom, en lysosomal lagringsstörning som resulterar i den intracellulära ansamlingen av sfingolipid. I denna störning har histologiska fynd av hjärtfibros korrelerats med fynd av sen gadoliniumförbättring genom hjärtmagnetisk resonansavbildning. 34 Patienter med upptäckter av sen förstärkning har också betydligt högre vänstra ventrikulära massor än de som inte gör det. Emellertid minskar ERT hos dessa patienter inte signifikant ventrikulär massa och sen förbättring av uppföljningsbilden ökar faktiskt. 35

Postmortemanalyser av spädbarn med Pompesjukdom före tillkomsten av ERT avslöjade överdrivna mängder bindväv vid tillvägagångssätten till AV-noden, själva AV-noden och den penetrerande AV-bunten. Dessa fynd förväntas förstärka patologiska bradyarytmier. Överraskande noterades inte bradykardier hos våra barn som primära händelser. Dessutom har fokal nekros, blödning och fibros observerats i de perifera Purkinje-cellerna i dessa postmortemstudier. 5 Det är möjligt att överdriven bindväv utvecklas under glykogenackumulering tidigt i sjukdomsprocessen, som kvarstår trots att glykogenlagrar har slutits med ERT. Denna ärrbildning kan leda till myocardial perfusion abnormaliteter eller representera ett direkt substrat för ventrikulära arytmier, liknande patofysiologin som ses i hypertrofisk kardiomyopati. 36 Myocardial fibrosis, som är karakteristisk för hypertrofisk kardiomyopati, har också varit inblandad i att orsaka rumslig spridning av hjärtimpulsen som stöder reentrantarytmier, även om den exakta mekanismen är okänd. 36–38 Ytterligare studier av hjärthistopatologi vid Pompesjukdom efter långvarig ERT behövs.

Riskfaktorer för plötslig död hos barn med någon av olika strukturella hjärtsjukdomar inkluderar vänster ventrikulär hypertrofi, 24, 25 förlängd QTc-intervall, 21–23 reducerad EF, 26–28 ökad QT-spridning, 39, 40 och minskade mått på hjärtfrekvensen variabilitet. 41, 42 Bland de tillgängliga mätningarna i vår kohort av studerade barn observerades inga värden som statistiskt sett var mer exceptionella hos de barn som hade arytmier än hos de som inte gjorde det. Ökad ventrikulär ektopi har tidigare rapporterats hos barn som får ERT för infantil Pompesjukdom under tider med snabba minskningar i vänster ventrikulär massa; följaktligen beaktades också den maximala minskningen av vänster ventrikulär massa. 18 Intressant nog var en lägre frekvens av massreduktion förknippad med en blygsam trend mot arytmogenes (tabell 1). Den observerade trenden med lägre EF i arytmigruppen (tabell 2) kräver underbyggnad av en större patientpopulation.

Dödliga händelser inträffade under tider av metabolisk stress hos två barn (patienter 6 och 7), vilket betonade vikten av hjärt- och lunguppmärksamhet under invasiva procedurer och samtidiga sjukdomar. Anestesiinduktion med dess tillhörande vasodilatation, minskning av efterbelastningen och därför potential för reducerad koronar perfusion kan bidra till utvecklingen av arytmier. Detta har fått rekommendationen att undvika anestesimedel med vasodilaterande effekter som propofol eller höga koncentrationer av sevofluran, men istället använda ett medel som ketamin för att bättre stödja koronarperfusionstrycket. 19, 20

Vår studie begränsades av den lilla provstorleken och dess retrospektiva design; 7 av 38 (18%) barn som behandlades med ERT utvecklade emellertid arytmier. Förhållandet arytmier med ERT, hjärtfibros eller helt enkelt längre överlevnad kunde inte fastställas utifrån denna erfarenhet. Vi tror därför att fortsatt rutinundersökning av arytmier hos patienter som får ERT är berättigad. Detta kan vara särskilt relevant för de spädbarn med mer allvarliga baslinjefenotyper, vilket man uppenbarar med markant förhöjd LVMi och förlängd QTc-intervall. Det är möjligt att subkliniska arytmier är vanligare i denna patientgrupp än vad som upplevdes av denna erfarenhet. Periodisk ambulant rytmövervakning kan övervägas för dessa patienter för att hjälpa till att besvara denna fråga.